_术语解释

    _{1．生物烷化剂 也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。生物烷化剂是抗肿瘤药物中使用最早，也是非常重要的一类药物。}

    _{2．抗代谢药物 是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。}

    _{3．生物电子等排体(bioisosteres)  具有相似的物理及化学性质的基团或分子会产生大致相似、相关或相反的生物活性。。分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体。}

 _{4.潜效化(1atentiation)  就是将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当改造；变为体外括性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用，从而提高选择性。增强疗效、降低毒性。是前药的同义词。}

  _{按化学结构可将目前临床使用的生物烷化剂分为：①氮芥类；②乙撑亚胺类；③磺酸酯及多元醇类；④亚硝基脲类；⑤金属铂类配合物。这些药物都具有在体内能形成缺电子的活泼中间体的化学结构。}   

    _{氮芥类药物的结构由两部分组成：通式中的双-β-氯乙胺部分(氮芥基)称为烷基化部分，是抗肿瘤活性的功能基；R为载体部分，主要影响药物在体内的吸收分布等药代动力学性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性，因此通过选择不同的载体可以达到提高药物的选择性和疗效、降低毒性的目的，对氮芥类药物的设计具有重要的意义。}

    _{当载体R为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥，如盐酸氮芥、氧氮芥等；当载体R为芳香基时，称为芳香氮芥，如苯丁酸氮芥等；当载体R为氨基酸时，称为氨基酸氮芥，如美法伦、氮甲等；当载体R为杂环时，称为杂环氮芥，如环磷酰胺、异环磷酰胺等。}

    _{芳香氮芥中氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变；不像脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚胺离子，而是先失去氯原子生成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。其烷化历程为单分子亲核取代反应(SN1)。}

_{与脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。}

_{载体部分  烷基化部分    1．氮芥类烷化剂的代表药物有盐酸氮芥和环磷酰胺。}     

    _{盐酸氮芥(chlormethine hydrochloride)是最早用于临床的抗肿瘤药物，只对淋巴瘤有效，且毒性大(特别是对造血器官)，对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效，不能口  服，选择性差。为了减低毒副作用，人们以氮芥为先导化合物进行结构修饰，主要通过减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性，达到降低其毒性的作用，但这样的修饰也降低了氮芥的抗瘤活性。}   

    _{环磷酰胺含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去结}

  _{晶水后即液化。其水溶液(2％)在pH 4.0～6.0时，磷酰氨基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用。本品的抗瘤谱较广，毒性比其他氮芥类药物小，已经成为临床上普遍使用的抗肿瘤药物，广泛用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等的治疗。}

    _{环磷酰胺是运用潜效化概念设计的药物。在环磷酰胺的分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的亲核性，因此在体外几乎元抗肿瘤活性。进入体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的 酮基环磷酰胺和羧基化合物，而在肿瘤组织中的代谢产物有丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其他氮芥类药物小。}   

    _{2．亚硝基脲类烷化剂卡莫司汀(carmustine)具有广谱的抗肿瘤活性，其结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血一脑脊液屏障进入脑脊液中，因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗。与其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效。其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。}

   _{在亚硝基脲的结构中，由于N-亚硝基的存在，使得连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变得不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核性试剂与DNA的组分产生烷基化，达到治疗的作用。}

    _{3．金属铂类配合物顺铂(cisplatin)为顺式异构体，其反式异构体无效。临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等。目前已成为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。}

   _{在室温条件下对光和空气稳定、可长期贮存。本品加热至l70。C即转化为反式异构体，继续加热至27℃，熔融同时分解成金属铂。本品的水溶液不稳定，临床药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉。}

_{第二节抗代谢药物}

_{抗代谢药物在肿瘤的化学治疗上占有较大的比重，约为40％。这类药物的结构与正常代谢物很相似，且太多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以F或CH3、代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。}

  _{用的抗代谢药物有三类：①嘧啶拮抗物；②嘌呤拮抗物；③叶酸拮抗物。}

     _{氟尿嘧啶用氟原予取代尿嘧啶中的5位氢原子后，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C—F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，因而是胸腺嘧啶合成酶的抑制剂。}

    _{在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FUDRP)，与胸腺嘧啶合成酶结合，再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)，使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制DNA的合成，最后导致肿瘤细胞死亡}

_{2.呤拮抗物的代表药物有巯嘌呤和磺巯嘌呤钠。}

    _{巯嘌呤 本品是次黄嘌呤的衍生物，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)转变为腺苷酸；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。} 

  _{_磺巯嘌呤钠(溶癌呤，sulfomercapririe sodium)是巯嘌呤的衍生物，其结构中引入了磺酸钠基，增加了药物的水溶性，对肿瘤组织有一定的选择性，毒性较低。}

    _{3．叶酸拮抗物甲氨蝶呤(methotrexate)本品为叶酸的拈抗剂，和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强l000倍，几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，进而抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。}

    _{本品在强酸性溶液中不稳定，酰胺键会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。}

_{第三节抗肿瘤抗生素}

_{Anficancer Antibiotics}

    _{抗肿瘤抗生素分为两类：①多肽类抗生素；②蒽醌类抗生素。}

    _{多柔比星(doxorubicin)和柔红霉素edaunorubicJn)属蒽醌类抗生素。多柔比星又}

_{称阿霉素，主要通过作用于DNA而达到抗肿瘤目的。柔红霉素为多柔比星的结构类似物。}

    _{盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)是人们通过研究某些天然和合成的抗肿瘤药物的构效关系而新设计的一个具有蒽醌母核的全合成药物，用有氨基(或烃氨基)的侧链代替多柔比星结构中的氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性。}

    _{盐酸米托蒽醌的抗肿瘤作用是多柔比星的5倍，心脏毒性较小。用于治疗晚期乳}

_{腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成八急性非淋巴细胞白血病复发。}

_{第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物}

    _术语解释

    _{1．抗生素(antibiotics)  是微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病，某些抗生素还具有抗肿瘤、免疫抑制和刺激植物生长作用。}

    _{2．半合成抗生素(semi-synthetic antibiotics)  在天然抗生素的基础上发展起来，针对天然抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等方面存在的问题，通过对天然抗生素进行结构改造，旨在增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度、提高治疗效力及改变用药途径。半合成抗生素已取得较大的发展，如半合成青霉素和半合成头孢菌素。因合成的原料来自天然产物，故名。}

    _{3．黏肽转肽酶(peptidoglycan transpeptidase)  是细菌细胞壁合成过程中的一种酶。在细菌细胞壁的合成中，首先由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成线型高聚物，然后在黏肽转肽酶的催化下，经转肽(交联)反应形成网状的细胞壁。β-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制黏肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。}

    _{4．抗菌活性(antibacterial activity)  是指药物抑制或杀灭微生物的能力，可用体外抗菌试验来测定。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度(minimal inhibitory,concentration，MIC)，能够杀灭培养基内细菌或使菌数减少99.9％的最低浓度称之为最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration，MBC)。}

    _{5．抗菌谱(antibacterial spectrum)  每种抗菌药物都有一定的抑制或杀菌范围，称为抗菌谱，包括杀灭或抑菌的种类及浓度。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于某一属细菌，其抗菌谱窄。另一些药物的抗菌范围广泛，称为广谱抗菌药。}

    _{6．β-内酰胺酶抑制剂(13-1actamase inhibitor)  是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制，研究发现的一类药物。β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解开环失活，这是细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的β-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。}

    _{7．细菌的耐药性(resistance of bacteria)  又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。细菌对抗生素(包括抗菌药物)的耐药机制主要有四种：①使抗生素分解或失去活性；②使抗菌药物作用的靶点发生改变；③细菌细胞膜渗透性的改变或其他特性的改变使抗菌药物无法进入细胞内；④细菌产生药泵将已进入细胞的抗菌药物泵出细胞。}

_主要内容

_{第一节β-内酰胺抗生素}

    _{β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时开环，与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。而同时由于四元环的分子张力比较大，化学性质不稳定，易开环导致失活。}

    _{根据β-内酰胺环是否并有其他杂环以及并环的化学结构，β-内酰胺抗生素又可被分为青霉素类(penicillins)、头孢菌素类(cephalosporins)以及非典型的β-内酰胺抗生素类。非典型的β-内酰胺抗生素主要有碳青霉烯(carbapenem)、青霉烯(penem)、氧青霉烷(oxypenam)和单环的β-内酰胺(monobactam)。}

_{除单环类之外的β-内酰胺抗生素具有共同的结构特征：①都具有一个四元的β-内酰胺环，通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二个杂环相稠合，在β-内酰胺环羰基的邻位有一个酰氨基，在与氮相邻的碳原子上(2或3位)连有一个羧基；②稠合环都不共平面，青霉素和头孢菌素分别沿着C-5和N-1或C-6和N-1轴折叠：③分子中环上有2或3个不对称碳原子。}

    _{青霉素及所有β-内酰胺抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。}

    _{在细菌细胞壁的合成中，线型高聚物在黏肽转肽酶的催化下，经转肽(交联)反应形成网状的细胞壁。β-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制黏肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。}

    _{β-内酰胺类抗生素的结构和黏肽的末端结构类似，具有相似的构象，因而能取代黏肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合，构成不可逆的抑制作用。}

    _{1．青霉素(benzylpenicillin)是第一个用于临床的抗生素，从青霉菌的培养液中分离而得，临床上常用其钠盐。本品临床上主要用于革兰阳性菌如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。但是本品在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。}

    _{青霉素的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成，两个环的张力都比较大，另外β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其他情况则导致青霉素失效。}

    _{在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，后者不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。}

    _{在稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件下，发生重排生成青霉二酸，青霉二酸可经进一步分解生成青霉胺和青霉醛。}

    _{在碱性条件下，或在某些酶(例如β-内酰胺酶)的作用下，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。遇到胺和醇时，胺和醇也同样会向β-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺和青霉酸酯。}

    _{2．在青霉素长期临床应用中，发现其对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，对革兰阳性菌效果比对革兰阴性菌的效果好：在使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶(如β-内酰胺酶)使细菌产生耐药性；有严重的过敏性反应。为了克服青霉素的缺点，人们对青霉素进行结构修饰，以6-APA为原料，在其6位上引入不同的侧链，合成出数以万计的半合成青霉素衍生物，找到了一些临床效果较好的可口服的广谱和耐酶青霉素。}

    _{耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，这是通过对含苯氧乙酰基的天然青霉素V耐酸可以口服的研究而得的。}

    _{耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性。}

_{广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，这类抗生素的发现来源于对天然青霉素N的研究。}

    _{利用青霉素G为原料，经青霉素酰化酶水解，可得到6．氨基青霉烷酸(6-APA)．是半合成青霉素的原料。}

    _{6-APA与相应侧链酸的缩合即得半合成青霉素，缩合方法通常是将侧链酸做成酰氯、酸酐或以DCC作为缩合剂直接与6-APA缩合。}

    _{3．天然头孢菌素有头孢菌素C，一般不直接作为药用。}

_{因此，对天然头孢菌素进行结构改造，得到半合成头孢菌素，如头孢噻吩、头孢拉定、头孢氨苄、头孢噻肟、头孢他啶等。半合成头孢菌素的原料7-ACA是由头孢菌素C水解而制得，另一原料7-ADCA是由青霉素扩环而得到。}

    _{头孢菌素的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环并合而成，这种稠合体系的环张力比青霉素母核的环张力小，另外头孢菌素结构中C-2和C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素比青霉素稳定。但是由于C-3位的乙酰氧基是一个较好的离去基团，且和C-2与C-3间的双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，易接受亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻，最后C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，这是引起头孢菌素活性降低的最主要原因。头孢菌素进入体内后C-3位的乙酰氧基易被体内的酶水解而失活。}

    _{4．按上市的先后和抗菌性能的不同，临床上将头孢菌素类药物划分为一、二、三、四代。}

_{5．半合成头孢菌素的代表药物}

    _{头孢氨苄(cefalexin)是将青霉素结构改造的经验用于半合成头孢菌素的研究中而得到的，将氨苄西林的侧链——苯甘氨酸引入到头孢菌素中，同时将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基。本品对革兰阳性菌效果较好，对革兰阴性菌效果较差，临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗，口服吸收较好。}

    _{头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)属于第三代头孢菌素衍生物，在其7位侧链上，α位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团，甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用，而2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，这两个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。本品结构中的甲氧肟基通常是顺式构型(cis)，顺式异构体的抗菌活性是反式异构体(trans)的40～100倍。在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，其钠盐水溶液在紫外光照射下45min，有50％转化为反式异构体，4h后，可达到95％的损失。因此，本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。}

_{6．β-内酰胺酶抑制剂属于非经典β-内酰胺抗生素，是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物，它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。}

_{代表药物克拉维酸钾(clavulanate potassium)，其环张力比青霉素大得多，因此易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，是有效的β-内酰胺酶抑制剂。本品的抗菌活性微弱，单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。例如：克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀，可用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。}

   _{7．氨曲南(aztreonam)是第一个全合成单环β-内酰胺抗生素。}

_{第二节四环素类抗生素}

_{四环素类抗生素是指由放线菌产生的具有并四苯结构的广谱抗生素，代表药物有金霉素、土霉素、四环素及半合成衍生物。}

    _{四环素类抗生素在干燥条件下都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性溶液}

_{中都不够稳定，易发生水解。}

    _{在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上的氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。另外，在pH 2～6条件下，C-4二甲氨基很易发生可逆的差向异构化，生成差向异构体。这些脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失。}

    _{在碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻。经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构的降解物。}

    _{四环素类药物中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。}

   _{第三节氨基糖苷类抗生素}

    _{氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，代表药物有链霉素、卡那霉素、庆大霉素等。}

   _{第四节大环内酯类抗生素}

    _{大环内酯类抗生素的结构特征为分子中都含有一个内酯结构的14元或l6元大环，通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。该类药物对酸、碱不稳定，在体内也易被酶分解，不论苷键水解、内酯环开环或脱去酰基，都可丧失或降低抗菌活性。其作用机制主要是抑制细菌蛋白质的合成。}

    _{由于红霉素的结构中多个羟基以及9位上羰基的存在，因此在酸性条件下不稳定，易发生分子内脱水环合。}

    _{对红霉素的C-6羟基和C-9羰基进行保护，得到一系列新药，这是近一、二十年来半合成抗生素中最新的进展。}

    _{罗红霉素(roxithromycin)是红霉素C-9肟的衍生物，具有较好的化学稳定性，抗菌作用比红霉素强6倍，在组织中分布广，特别在肺组织中的浓度比较高。}

    _{阿奇霉素(azithromycin)是第一个环内含氮的15元环的大环内酯红霉素衍生物，具有更强的碱性，对许多革兰阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长，有良好的药代动力学性质，可用于多种病原微生物所致的感染，特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。}

    _{第五节氯霉素类抗生素}

    _{氯霉素含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)即D(-)苏阿糖型(threo)有抗菌活性，为临床使用的药物。合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效是氯霉素的一半，现已不用。}

_{化学治疗药}

_术语解释

_{1．喹诺酮类抗菌药作用的靶点}

_{喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA的合成起到抗菌作用，最终导致细胞的死亡。喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶(DNA gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应。喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶Ⅳ。}   

 _{2．伍德菲尔德学说(wood-fields theory)  该学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(p-aminobenzoic acid，PABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用。PABA是叶酸(folic acid)的组成部分，folic Acid为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。}

 _{3．喹诺酮类药物均具两个并合的六元环，按母核结构可分类为：①萘啶酸类(naphthyridinic acids)；②噌啉羧酸类(einnolinie acids)；③吡啶并嘧啶羧酸类(pyridopy． fimidinic acids)；④喹啉羧酸类(quinolinic acids)。常用药物除norfloxacin、ciprofloxacin外，还有左氟沙星(1evofloxacin)、氧氟沙星(ofloxaein)等。}

_{4．Norfloxacin具有6位氟原子，7位哌嗪基团，使得此类药物具有良好的组织渗透性，抗菌谱广，对革兰阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰阴性菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强。}

    _{喹诺酮类药物的结构和药物代谢显示一定规律性。7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8位以氮取代时，生物利用度提高。1位大的取代基存在可使分布容积增加。大多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3位羧基和葡萄糖醛酸的结合物。哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性生减少，而且其代谢物的结构差别较大。}

    _{5．此类药物的另一代表药物为ciprofloxacin，虽然抗菌谱与norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度(MIC90)为0．008～2μg/ml，为此类药物中抗菌活性最强的一个。    以ciprofloxacin为先导化合物，在三个方面对其优化。}

    _{1)增加对革兰阴性菌的高度活性。主要为5．氨基-8-氟基取代的斯帕沙星(spar— floxacin)、5-甲基-8-氟基取代的洛美沙星(lomefloxacin)，它们在对革兰阴性菌活性上比 ciprofloxacin强2～4倍。}

    _{2)改善对革兰阳性菌的活性。代表药物有sparfloxacin、莫西沙星(moxifloxacin)(除去5-氟基及8-甲氧基取代外，7位的哌嗪基被更复杂的双环碱基取代)，它们的活性比ciprofloxacin强4～10倍。}

    _{3)增加抗厌氧菌的活性。如吉米沙星(gemifloxacin)不但在8位以N替代C变成杂环，而且7位碱基也被具有更多碱基的吡咯替代哌嗪环，其抗氧活性增加了2～4倍。    5．喹诺酮类药物通常的毒性为：①与金属离子(Fe3+、Al3+、Mg2+、Ca2+)络合；②光毒性；③药物相互反应(与P450)。另有少数药物还有中枢毒性(与GABA受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。}

_{第二节抗结核药物  Tuberculostatics}

    _{抗结核药物根据化学结构和来源分为合成抗结核药和抗结核抗生素。合成抗结核药主要包括异烟肼(isoniazid)、对氨基水杨酸(para—aminosalicylic acid)、乙胺丁醇(ethambutol)等。}

_{第三节磺胺类药物及抗菌增效剂}

_{1． 磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)}

_{2． 甲氧苄啶(trimethoprim)的5．取代苄基．2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶具有抑制作用，它对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑N-氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时使细菌的耐药性减少。}

_{第四节抗真菌药物 Antifungal Drugs}

    _{临床上使用的抗真菌药物按结构和来源不同可分为抗真菌抗生素、唑类抗真菌药物和其他抗真菌药物。}

_{唑类抗真菌药物以咪康唑、氟康唑、克霉唑、益康唑等为代表，此类药物不仅可用于治疗浅表性真菌感染，而且用于全身性真菌感染。}

    _{唑类抗真菌药物通过抑制真菌细胞色素P-450，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成而起作用。}

    _{Fluconazole是根据咪唑类抗真菌药物构效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得到的药物。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有易进入中枢的特点。}

_{第五节抗病毒药物  Antiviral Agents}

    _{抗病毒药物分为四类：三环胺类(金刚烷胺)、核苷类、多肽类和其他类。}

_{第六节抗寄生虫药 Antiparasitic Drugs}

    _{抗寄生虫药可分为抗肠虫药、抗血吸虫药和抗疟原虫药。}

    _{1．驱肠虫药按化学结构可分为哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类和酚类。但目前临床使用的驱虫药物几乎都为咪唑类药物。}

    _{阿苯达唑(albendazole)为苯并咪唑化合物。Albendazole是以四咪唑衍生物为先导化合物。}

_{2．抗疟药抗疟药物多为天然产物及其合成衍生物，奎宁(quinine)为最早应用于临床上的抗疟药物。口服使用硫酸奎宁(quinine sulfate)，注射用其二盐酸盐。Quinine为从金鸡纳树皮中提取得到，从该植物中还得到了奎尼丁(quinidine)、辛可宁(cincho nine)和辛可尼定(einehonidine)。}

    _{Quinine的分子由两部分组成，喹啉及通过醇与喹核碱相连。分子中有四个手性碳，即C-3、C-4、C-8、C-9，其光学立体异构活性各不相同。在金鸡纳生物碱间立体化学的差别可导致药效不同。Quinidine对氯喹(chloroquine)敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比quinine大2～3倍，在体内也有相同的结果，只是quinidine比quinine有更大的心脏副作用和降血压作用。}

    _{将quinine的仲醇基与氯甲酸乙酯反应，生成quinine的前药称为优奎宁(euquinine)，又称无味奎宁，适于儿童患者服用。}

_{青蒿素(artemisinin)是我国科学家从菊科植物黄花蒿(Artemisia annua Linn)分离出的新型结构的倍半萜内酯，具有十分优良的抗疟作用，包括对ehloroquine有耐药性的恶性疟原虫感染。但具有口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点。}

_{将c—l0羰基还原得到二氢青蒿素(dihydroartemisinin)，抗疟比artemisinin强一倍，它为artemisinin在体内的还原代谢物。Dihydroanemisinin经醚化得蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(ar— teether)，其构型均为β-构型。Dihydroartemisinin进行酯化得artemisinin琥珀酸酯——青蒿琥酯(artesunate)，其结构为α-构型，虽然其钠盐水溶液不稳定，但制成粉针后可以静注。}

    _{Artemisinin的结构与活性关系研究表明：内过氧化物对活性存在是必需的，脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)完全失去抗疟活性。Artemisinin抗疟活性的存在归于内过氧化物．缩酮一乙缩醛一内酯的结构。疏水基因的存在和过氧化的位置对其活性至关重要。}

_{激    素}

_术语解释

    _{1．激素(hormone)  指由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的一种化学信使物质。}

    _{2．甾类激素(steroid hormones)  指激素中含有甾核的一类物质，其生理活性极为广泛。可分为性激素(雌激素、孕激素和雄激素)和皮质激素。}

    _{3．抗激素(antihormone)  指可以和激素受体结合，但不发生激素效应的药物。临床用于治疗内源性激素作用过强的疾病。}

    _{4．甾体雌激素(steroid estrogens)  由雌性动物卵巢所分泌的能促进雌性动物第二性征的发育和性器官成熟的物质。}

    _{5．雄性激素(androgens)  由雄性动物睾丸所分泌的用于维持雄性生殖器官发育和促进第二性征发育的物质。}

    _{6．蛋白同化作用(protein assimilation)  雄激素通过拮抗糖皮质激素对蛋白质的分解，直接刺激蛋白质的合成，增加红细胞产生，促进中枢神经的功能，促进肌肉生长的作用。}

    _{7．肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)  它是肾上腺皮质受到脑腺垂体分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素。可分为糖代谢激素和矿质代谢激素两类。}

    _{8．孕激素(progestogens)  雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素。}

 

 

    _{第三节甾体激素}

    _{甾体激素具有多种生理活性。}

    _{将甾体激素按结构分类是从有机化学角度出发，常用于化学方面的研究。而按药理作用分类对使用更为方便，甾体激素按药理作用可分为：性激素与皮质激素。}

_{(一)雌激素}

    _{雌激素按结构类型可分为：甾体雌激素和非甾体雌激素。}

    _{雌甾烷具有环戊烷多氢菲的母核，其中A环芳香化，在c一13上有甲基取代。天然雌激素有三种：雌二醇(estradi01)，雌酚酮(estrone)，雌三醇(estri01)，活性比为1：0．3：0．1。}

 

_{雌二醇是一种天然的甾体雌激素，由于结构中包含有苯酚结构，具有一定酸性，可溶于碱水。雌二醇的生理活性很强，但17位羟基易被氧化，成为羰基后活性下降。为了提高雌二醇的稳定性及延长其作用时问，常在17位进行修饰：如在雌二醇的l7位引入乙炔基即得炔雌醇，17乙炔基阻碍了人体对该雌激素的氧化代谢，从而提高了其活性(约为雌二醇的l0～20倍)；将l7位羟基酯化，或将3位羟基醚化，则可因药物脂溶性加大，可在体内脂肪小球中储存，缓慢水解后而起作用，因而成为长效药物。l7位羟基被氧化后成为雌酚酮其活性降低，做成硫酸酯单钠盐后也作为雌激素替代治疗用药，是结合雌激素的主要成分。}

   

_{(二)非甾体雌激素及抗雌激素}

    _{在雌激素来源困难的时期，非甾体雌激素成为其代用品。己烯雌酚具有二苯乙烯结构，反式有效，顺式无效。分子中含两个苯酚结构，故具有酸性，也能被FeCl3，显色。它虽无甾体结构，但活性较雌二醇强，这揭示雌激素的结构特异性较差，其结构中两个酚羟基既是活性官能基，也可用于制备各种衍生物，常做成酯及酯的钠盐，以改善药动学特性。}

    _{枸橼酸他莫昔芬具有三苯乙烯结构，它是氯米芬的衍生物，两者均是抗雌激素药物。}

_{(三)雄性激素和蛋白同化激素}

    _{雄性激素具有两种主要活性：雄性活性和蛋白同化活性。药用除了雄激素还发展出了用于促进蛋白质合成的蛋白同化激素。为了减少副反应，人们通过对雄性激素的结构修饰希望尽可能保留蛋白同化活性，减少雄性活性，一般经l9去甲或A环取代或 A环并环后，其雄激素活性有所减弱，但是要将雄激素作用和蛋白同化作用完全分开的目标至今未能达到。}

    _{人体内雄性激素的活性形式是二氢睾酮，贮存形式是睾酮，而将睾酮的17β羟基用丙酸酯化得到丙酸睾酮，三者的活性依次降低，而丙酸睾酮是一种酯，最为稳定，脂溶性生较好，从而达到使用方便和长效的目的。}

_{(四)孕激素}

    _{孕激素(progestronesprogestogens)主要由卵巢黄体分泌，目前，孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用在雌激素的替补治疗中，减少副作用。由于黄体酮口服无效，因此第一个成为口服有效药物的是睾酮衍牛物——炔孕酮(ethisterone)。}

    _{孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化，16位和17位氧化，或3、20位二酮被还原成二醇。因而结构修饰主要是在C-6及c-16位上进行。}

    _{另一类作为孕激素药物的是雄激素结构改造的产物，如炔孕酮和炔诺酮。}

_{(五)肾上腺皮质激素}

    _{肾上腺皮质激素可分为盐皮质激素(mineralocorticoids)及糖皮质激素(glucocorti— coids)。盐皮质激素主要调节机体的水、盐代谢和维持电解质平衡，因只限于治疗慢性肾上腺皮质功能不全，临床用途很少，未开发成药物。糖皮质激素主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系，是一类重要药物。糖皮质激素化学结构修饰的主要目的集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用。经过不懈努力，人们已经找到了活性强、副作用小的药物。}

    _{氢化可的松是急慢性肾上腺皮质功能不全和失盐型先天性肾上腺皮质增生症替代治疗的首选药物。}

    _{醋酸地塞米松在孕甾烷的母核上，几乎在可能被取代的位置上都引入了取代基。它是目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素，而盐皮质激素活性的副作用大为减弱。其中尤以C-9F的引入最重要，这也是现在提高作用强度的不可缺少的手段。而在C-9引入氟的同时再在C-16上引入基团(如甲基)可消除钠潴留作用。在C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活，如醋酸氟轻松，其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，因而只能用于外用，治疗皮肤过敏症。}

_{维  生  素}

_学习要求

    _{1．熟悉维生素A、维生素D和维生素E的化学结构、理化性质、活性形式及用途。}

    _{2．熟悉维生素C的化学结构、理化性质、活性形式及用途。了解维生素H的结构特点及用途。}

_术语解释

    _{维生素(vitamin)：维生素是维持人类机体正常代谢功能所必需的微量营养物质，主要作用于机体的能量转移和代谢调节，人体自己不能合成或合成量很少，必须由食物中供给。}

_主要内容

_{第一节脂溶性维生素}

_{第二节水溶性维生素}