苯佐卡因的制备(综合实验报告)

苯佐卡因的制备

实验报告

姓名:

专业:08级应用化学

学号:

指导教师:

完成日期:20##年11月

文献检索报告

1.课题分析

苯佐卡因(Benzocaine)是一种局麻药,用于皮肤和粘膜的表面麻醉,它是缓解晒伤、瘙痒和轻度烧伤时应用最广泛的药物之一。本品局麻作用比普鲁卡因弱,不可作浸润麻醉(不溶于水),局部吸收缓慢持久。水解为对氨基苯甲酸,在正常使用浓度2%-10%时无刺激性和毒性,毒性仅相当于可卡因的5%或10%(可卡因成瘾、价贵),局部使用最大安全量为5 g或者20%溶液25mL。

药效学在于抑制来自感觉神经末梢的神经冲动的传导,使味觉变钝,结构与普鲁卡因相似,因此它吸收缓慢,麻醉作用持久。

药代动力学在于本品很少通过正常皮肤吸收,而较快通过粘膜吸收。通过血浆胆碱酯酶代谢和较少被肝胆碱酯酶代谢。

美国药典(第24版)、英国药典(1998年版)、中国药典(2000 年版)等均有收载,国内有制成散剂、5%软膏、栓剂,国外制剂品种较多,用于口腔杀菌损疡、咽喉止疼止痒,并且含片、喷雾剂、以及耳用制剂品种较多,见表1。美国药典(24版)还收载有单复方凝胶、软膏、霜剂、表面溶液剂等,我国这方面品种还没有。仅见盐酸丁卡因片(1997年新药品种汇编)适用于消化道内镜检查前麻醉咽喉粘膜。 苯佐卡因疗效确切,安全有效,注重开发此品种使原料药得到利用,《中国药品》把它列为我国第一批非处方药(OTC)。其制剂的开发需要进一步加强,有望成为有特色的能较快投入市场的系列拳头产品,市场前景广阔。

2检索策略

2.1  选择检索工具

2.2  选择检索词

3. 检索步骤、检索结果

步骤:对硝基苯甲酸乙酯 还原为 对氨基苯甲酸乙酯

检索结果

1)数据库:CNKI网络数据库

检索年限:20##-2010

检索词:二甲基苯胺

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论文题:3,5-二甲基苯胺的研制

作者:纪凤翰     李付刚     阎士杰

载文期刊:《精细石油化工》20##年第11月第6期

摘要:研究了以2,4二甲基苯胺为原料经乙酰化硝化脱乙酰基和重氮化脱氨基得到3,5二甲基硝基苯再经催化加氢还原制得3,5二甲基苯胺产品总收率大于53%含量大于98.5%。

2)数据库:CNKI网络数据库

检索年限:20##-2010

检索词:对硝基甲苯

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论文题: Fe0 还原土壤中对硝基甲苯的实验研究

作者:吴双桃,邱      罡,谢凝子,陈少瑾

载文期刊:《农业环境科学学报》 2009,28(2):239-243

摘要:采用零价铁(ZVI,Fe0)还原技术,修复被对硝基甲苯(PNT)污染的土壤,研究不同反应条件对还原效果的影响及随时间推移产物的变化,并对反应机理进行了初步探讨。结果表明,常温常压下,Fe0 可有效地将土壤中对硝基甲苯还原为苯胺化合物,反应过程中先生成对甲基亚硝基苯,最终生成对甲基苯胺。土壤含水量达到饱和时能显著提高 PNT 的还原率,土壤初始酸碱度控制在中性偏酸性有利于还原反应的进行,体系温度上升到 25~35 ℃还原效果较好,当 Fe0 加入量小于 25 mg·g-1 时增加 Fe0 用量能有效 增大还原率。当 2 g 土壤中 PNT 的初始浓度约为 2.5×10-6 mol·g-1,Fe0 加入量是 25 mg·g-1,土壤水含量 75%,土壤初始 pH 值 6.8 时,于 25 ℃下反应 5 h后 PNT 的还原率可达 95%以上。

3)数据库:中国期刊网

检索年限:20##-2010

检索词:芳香硝基物

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论文题:芳香硝基化合物还原方法的研究进展

作者:高  歌 ,金子林 ,蒋景阳 

载文期刊:《现代化工》20##年6月第31卷增刊(1)

摘要:综述了各种芳香硝基化合物还原制备相应苯胺方法的研究进展,尤其总结了在 CO2 -H2 O 体系中绿色、环境友好的 还原硝基物制备相应芳胺的新方法,并对各种方法的应用前景进行了评价。

4)数据库:中国期刊网

检索年限:20##-2010

检索词:零价铁对硝基甲苯

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论文题:零价铁对土壤中硝基苯类化合物的还原作用

作者:吴双桃, 陈少瑾, 胡劲召, 谢凝子, 陈宜菲

载文期刊:《中国环境科学》2005,25(2)188~191

摘要:用气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)对零价铁在常温常压下还原 3 种土壤中对硝基苯和间二硝基苯进行了研究.结果表明,硝基苯类化合物转化为苯胺等化合物,对硝基苯和间二硝基苯 2 种化合物在黏土中的还原率分别达到 91%和 90%.不同土壤物理化学性质与硝基苯类 化合物的还原率有密切关系,表现为黏土轻壤土砂土的规律;中性偏酸的土壤有利于硝基苯类化合物的还原和降解,降解率随有机质含量升高而增高.

5)数据库:中国期刊网

检索年限:20##-2010

检索词:邻(对)硝基甲苯

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论文题:邻 (对 )硝基甲苯加氢还原催化剂的制备

作者:张荣成3  魏  杰

载文期刊:《精细与专用化学品》20##年第 13卷第 8期

摘要:采用自制的高活性铜催化剂,通过气相催化加氢还原制备邻(对)甲苯胺。通过正交实验确定了催化剂的最佳配比:铜的质量含量为 14% ,铁和锌的含量为 0  7% ,金属 M 的含量为 0  1%。同时 ,讨论了温度对反应的影响 ,在邻 (对 )硝基甲苯的加氢还原温度为 250~270℃( 260~270℃)时 ,转化率可达 98% ( 90% )以上。

6)数据库:CNKI网络数据库

检索年限:20##-2010

检索词:对硝基甲苯

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论文题:离子液体EMBF4中对硝基甲苯电还原的研究

作者:肖友军, 周   磊,   王灵峰,   李芳芳

载文期刊:《江西师范大学学报》20##年3月第34卷第2期

摘要:采用循环伏安法研究了离子液体EMBF4(1-乙基.3.甲基眯唑四氟硼酸)中对硝基甲苯在微铂电极上的电还原特性.实验结果表明:在EMBB中,对硝基甲苯能够进行电还原反应,随着对硝基甲苯浓度增加,循环伏安曲线峰l和峰2的峰电位负移,峰电流增加;随着电解液中水浓度的增加,循环伏安曲线峰1峰电位正向移动,峰2峰电位负向移动,峰l和峰2的峰电流都增大;对硝基甲苯在离子液体EMBF,的电还原过程中扩散是其主要的控制步骤。

7)数据库:万方数字化期刊全文数据库

检索年限:20##-2010

检索词:对硝基甲苯己酰化反应

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论文题:4一氟.2一氯苯胺的合成研究

作者:宋广亮,朱红军,王锦堂

载文期刊:《精细化工中间体》20##年4月第32卷第2期

摘要:介绍了以4,氟苯胺为原料,通过乙酰化、氯代、法,对主要的影响因素作了考察并得出结论:乙酰化反应为l:0.9(mol/m01)时较好;在水解阶段盐酸浓度控制在4mol于99%,总收率达到70%。

4.检索总结

对氨基苯甲酸乙酯(别名:苯佐卡因),白色晶体状粉末,无嗅无味。分子量165.19。熔点91-92℃。易溶于醇、醚、氯仿。能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。难溶于水。

其作用:1.紫外线吸收剂。主要用于防晒类和晒黑类化妆品,对光和空气的化学性稳定,对皮肤安全,还具有在皮肤上成膜的能力。能有效地吸收U.V.B区域280-320μm 中波光线区域)的紫外线。添加量通常为4%左右。2. 非水溶性的局部麻醉药。有止痛、止痒作用,主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症,其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速,约30秒钟左右即可产生止痛作用,且对粘膜无渗透性,毒性低,不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多,苯佐卡因的市场前景是广阔的。

以对硝基苯甲酸为原料制备苯佐卡因,http://www.44dx此方法是h.svlkowshi于1895年提出的,反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下,用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸,然后在酸性条件下用乙醇酯化,得到苯佐卡因产品。

实验报告设计方案

一、  实验名称

苯佐卡因的合成

二、  实验目的

1. 通过苯佐卡因的合成,了解药物合成的基本过程。

2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

三、  主要实验仪器,仪器及产物理化数据

1、仪器:加热装置、搅拌装置、抽滤装置、油浴加热装置、水浴加热装置、250 mL三颈瓶、100 mL圆底瓶、液漏斗、烧杯、氯化钙干燥球型冷凝器、乳钵、

2、试剂:高锰酸钾、蒸馏水、对硝基甲苯、15% 稀硫酸溶液、0.80mol/L的稀硫酸溶液、40% 氢氧化钠溶液、无水乙醇、5%碳酸钠溶液、冰醋酸、铁粉、对硝基苯甲酸乙酯、95% 乙醇、碳酸钠饱和溶液、活性炭

      

理化性质:

对硝基苯甲酸:

对硝基苯甲酸结构式

由对硝基甲苯氧化而得。

物理性质:外观与性状:黄色结晶粉末,无臭,能升华。

  熔点(℃):242.4

  相对密度(水=1):1.55(32℃)

  分子式:C7H5NO4

  分子量:167.13

  溶解性:微溶于水,溶于乙醇。[1]

化学性质:遇明火、高热可燃。受热分解放出有毒的氮氧化物烟气。[1]

对硝基苯甲酸乙脂:

  对硝基苯甲酸乙酯;4-硝基苯甲酸乙酯;Ethyl p-nitrobenzoate;4-Nitrobenzoic acid ethyl ester 资料: 分子式:9H9NO4分子量:195.17CAS号:99-77-4性质:无色或浅黄色针状结晶。熔点57℃,沸点186.3℃。易溶于乙醇和乙醚,不溶于水。制备方法:由对硝基苯甲酸与乙醇酯化而得。用途:用作有机合成中间体。在医药工业,用于生产局部麻醉药苯佐卡因、丁卡因盐酸盐以及镇咳药退嗽等。

对氨基苯甲酸乙酯:

中文名: 对氨基苯甲酸乙酯;苯佐卡因 英文名: Ethyl p-aminobenzoate;Benzocaine 分子式: C9H11NO2 分子量: 165.1914 CAS号: 94-09-7 RTECS号: DG2450000 外观与性状: 无色、无臭、无味的晶体。 主要用途: 用作皮肤和粘膜的局部麻醉剂,也用于遮蔽日光的防护剂。 熔点: 88~90 沸点: 172/2.26kPa 溶解性: 难溶于水,易溶于醇、醚、氯仿。

四.  实验原理及工艺路线

还原:

五.实验过程及数据处理

对氨基苯甲酸乙酯的制备(还原)

   在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中,加入35 mL水,2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g,开动搅拌,加热至95~98℃ 反应5 min,稍冷,加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL,在激烈搅拌下,回流反应90 min。稍冷,在搅拌下,分次加入温热的碳酸钠饱和溶液(由碳酸钠3 g和水30 mL配成),搅拌片刻,立即抽滤(布氏漏斗需预热),滤液冷却后析出结晶,抽滤,产品用稀乙醇洗涤,干燥得粗品。

六、 实验结果分析及问题讨论

1. 铁酸还原反应的机理是什么?

实验操作跟踪报告

对硝基苯甲酸乙酯制对氨基苯甲酸乙酯

一.实验目的

1.  通过对硝基苯甲酸乙酯的还原,了解有机合成的基本过程;

2.  掌握还原反应的原理及基本操作;

3.  由对硝基苯甲酸乙酯制备对氨基苯甲酸乙酯。

2.实验仪器及药品

三颈烧瓶(250ml),单口烧瓶(100ml),电热套,油浴加热套装置,电动搅拌装置,烧杯若干,球型冷凝管,温度计,抽滤装置一套,真空泵;

对硝基苯甲酸乙酯,还原铁粉,冰醋酸,碳酸钠溶液,无水乙醇

第一次实验:

1,    实验过程

在操作台上搭制油浴加热装置,电动搅拌装置,回流加热装置

17:00  在电子天平上称取1.5g还原铁粉,加入三颈烧瓶中;用吸量管量取1.4ml冰乙酸加入三颈烧瓶中;再用量筒量取15ml水加入三颈烧瓶中。盖上活塞。打开油浴加热装置,电动搅拌装置的电源,打开回流水。开始搅拌加热,直至回流煮沸至95到98℃后,10分钟使铁屑活化。

17:30  油浴T达84℃。向烧瓶中加入5ml水。

17:50  油浴T达95℃。

18:00  油浴T达97℃。停止加热。冷却十分钟。

期间称取对硝基苯甲酸乙酯0.47g。量取10ml无水乙醇。

18:15  油浴T为75℃,加入以上称量的对硝基苯甲酸乙酯和无水乙醇,搅拌。溶液变为红棕色。开始加热。

18:22  油浴T升至80℃,出现回流(缓慢)。

18:35  溶液呈咖啡色。

19:35  油浴T为96.5℃,回流状态(速度均匀正常)。

期间称取3g碳酸钠至烧杯中,加入30ml水搅拌溶解制得10%碳酸钠溶液,温热溶液。

将布氏漏斗放入恒温箱中预热。

20:05  向三颈烧瓶中分三次缓慢加入10%碳酸钠溶液,瓶中出现气泡,至无气泡产生。搅拌片刻。

20:08  迅速搭制好抽滤装置,进行抽滤,用少量乙醇冲洗。滤液呈橙黄色。冷却滤液。配制50%乙醇溶液。

20:20  对滤液抽滤,用50%乙醇洗涤抽滤瓶,得到少量橙黄色滤饼。

20:30  对产品重结晶,得到微量白色产品。

产品量太少,无法测熔点。

2.实验总结:

由于反应物对硝基苯甲酸乙酯量太少,可能导致产物量也很少。

加入的水过多,在反应中导致产物水解使产量变少。

抽滤瓶没有洗干净,导致滤饼颜色不纯。

4.  实验方案改进

不宜加入过多水

增加反应物的量

将抽滤瓶洗干净

第二次实验:

1.       实验过程:

在操作台上搭制油浴加热装置,电动搅拌装置,回流加热装置

08:27 在电子天平上称取5.0g还原铁粉,加入三颈烧瓶中;用吸量管量取1.5ml冰乙酸加入三颈烧瓶中;再用量筒量取10ml水加入三颈烧瓶中。盖上活塞。打开油浴加热装置,电动搅拌装置的电源,打开回流水。开始搅拌加热,直至回流煮沸至95到98℃后,10分钟使铁屑活化。

08:38  油浴T达73℃。

09:00  油浴T达95℃。溶液颜色稍微变深。

09:10  油浴T达98℃。停止加热。冷却十分钟。

期间称取对硝基苯甲酸乙酯0.70g。量取10ml无水乙醇。

09:20  油浴T为88℃,加入以上称量的对硝基苯甲酸乙酯和无水乙醇,搅拌。溶液变为红棕色。再次加热。

09:23  溶液变为砖红色,出现回流,油浴T为85℃。

09:28  溶液呈棕黑色,油浴T为88℃。

11:00  称取3g碳酸钠至烧杯中,加入30ml水搅拌溶解制得10%碳酸钠溶液,温热溶液。

将布氏漏斗放入恒温箱中预热。

11:15  向三颈烧瓶中分三次缓慢加入10%碳酸钠溶液,瓶中出现气泡,至无气泡产生。搅拌片刻。

11:20  迅速搭制好抽滤装置,进行抽滤,抽滤瓶中产生白色絮状沉淀。冷却滤液。配制50%乙醇溶液。

11:30  对滤液抽滤,得到纯白色滤饼。

11:50  对产品重结晶,得到白色晶体产品。

对产品干燥  称量得0.5110g.

2.实验总结:

从文献中查的:对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因),熔点:88~90℃ ;性状,白色晶体。

实验测得熔程:89.5~90℃,所得产品的熔点及性状均与其相符,可知所得产品的确为目的产物-对氨基苯甲酸乙酯

实验综合报告

一. 实验目的

5.  通过对硝基苯甲酸乙酯的还原,了解有机合成的基本过程;

6.  掌握还原反应的原理及基本操作;

7.  由对硝基苯甲酸乙酯制备对氨基苯甲酸乙酯。

二.实验原理

三.实验仪器及药品

三颈烧瓶(100ml和500ml),磁力加热套装置,搅拌子,烧杯若干,球型冷凝管,温度计,抽滤装置一套,真空泵;

对硝基甲苯,高锰酸钾,十六烷基三甲基溴化氨,浓盐酸,精密pH试纸(1-5),无水乙醇。

四.实验过程及数据处理

对氨基苯甲酸乙酯的制备(还原)

   在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中,加入35 mL水,2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g,开动搅拌,加热至95~98℃ 反应5 min,稍冷,加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL,在激烈搅拌下,回流反应90 min。稍冷,在搅拌下,分次加入温热的碳酸钠饱和溶液(由碳酸钠3 g和水30 mL配成),搅拌片刻,立即抽滤(布氏漏斗需预热),滤液冷却后析出结晶,抽滤,产品用稀乙醇洗涤,干燥得粗品。

反应物:0.70g

产物  : 0.5110g

质量产率:73.00%

摩尔产率:86.24%


 

第二篇:苯佐卡因的合成[1]

苯佐卡因的合成

二、实验原理

苯佐卡因(Benzocaine)是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称,可作为局部麻醉药物。以对硝基甲苯为原料,可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。

1、对硝基甲苯 还原对甲苯胺 对甲基乙酰苯胺

氧化对乙酰氨基苯甲酸 对氨基苯甲酸乙酯

2、对硝基甲苯 氧化对硝基苯甲酸 对氨基苯甲酸

酯化对氨基苯甲酸乙酯

3、2、对硝基甲苯 氧化对硝基苯甲酸

对硝基苯甲酸乙酯 还原对氨基苯甲酸乙酯

三、实验方案与安全注意

方法(一) 主反应:

3

3CH3+ (CH3CO)2CH3 + CH3COOH

NO2NH223

CH3

+ 2KMnO4 + H2COOH+ 2MnO2 +2KOH + H2O

33

2+ CH3CH2OH + CH3COOH

32CH3

COOK 副反应: COOK

3+ H2O+H2SO43+ KHSO433

步骤:

(1)对甲基苯胺的制备 在250ml三口烧瓶上装配电动搅拌器、回流冷凝管和温度计。向三口瓶中加入10g细铁屑和90ml水。在微微加热和搅拌下,加入浓盐酸(比重1.19)0.9ml。然后将9.2g对硝基甲苯分批加入瓶中,并使反应在90℃进行1.5h[1]。还原反应完成后,加

入0.9g碳酸钠使呈碱性。然后用水蒸汽蒸馏法[2]蒸出对甲苯胺,后者在充分冷却后结晶析出[3]。

产量:约5g。纯对甲苯胺为白色片状结晶,熔点44~45℃。

(2)对甲基乙酰苯胺的制备 在100ml圆底烧瓶中加入5g对甲苯胺和2.7ml冰醋酸,微热使其溶解。然后慢慢加入片刻后装上回流冷凝管,将反应物在水浴上加热回流0.5小时。将此温热的反应液倒入100ml冷水中,不时搅拌并微热以分解残余的醋酐。冷却,抽滤,滤饼用10ml冷水洗涤后抽干。产品如不纯,可用乙醇-水重结晶[4]。

产量:约6g。纯对甲基乙酰苯胺为单斜晶体,熔点148.5℃。

(3)对乙酰氨基苯甲酸的制备 在大烧杯中将12g高锰酸钾和9g硫酸镁[5]溶解于350ml水中。在500ml圆底烧瓶中放入4.5g对甲基乙酰苯胺,并加入约三分之一[6]上述已配制的高锰酸钾水溶液,投入沸石后装上回流冷凝管,在不断振荡下用石棉网回流煮沸1~2h[7],期间分批加完其余的高锰酸钾水溶液。氧化作用完成后[8],加10~15ml10%氢氧化钠使反应液呈碱性,然后趁热抽滤[9]。将无色透明的滤液用稀硫酸酸化至弱酸性,对乙酰氨基苯甲酸呈白色粉状固体析出[10]。抽滤,滤饼用少量水[11]洗涤后压干,再用红外灯烘干。 产量:约4.5g。纯对乙酰氨基苯甲酸为针状结晶,熔点256.5℃。

(4)对氨基苯甲酸乙酯的制备[12] 在干燥洁净的100ml圆底烧瓶中,溶解干燥的4.5g对乙酰氨基苯甲酸于13ml 95%乙醇中,再加入2ml浓硫酸(比重1.84),投入沸石后装上回流冷凝管,将反应物用水浴加热回流1~1.5h。冷却,加水60ml,再在搅拌下分批加碳酸固体至呈中性,滤集析出的沉淀。晾干后测其熔点。必要时再用50%乙醇重结晶[13]。 产量:1~2g。纯对氨基苯甲酸乙酯为白色针状晶体,熔点92℃。

注解:(1)若还原时间延长(例如放置过夜),产率可明显提高。

(2)水蒸汽蒸馏时,对甲苯胺易在冷凝管中凝结而堵塞通道。遇此情况可暂停通入冷凝水。

(3)如果产品颜色较深或呈油状物,可用蒸馏法精制,收集195–200℃馏分即为产品。

(4)对甲基乙酰苯胺难溶于水(0。09g/100ml),可溶于醇(8.05g/100ml),易溶于热醇。

(5)高锰酸钾系一氧化剂,在碱性或酸性介质中的变化分别为:

2KOH+2MnO2+3[O]

2KMnO4+3H2SO4 K2SO4+2MnSO4+3H2O+5[O]

由于乙酰氨基在碱性介质中会有被水解成氨基的可能,而芳香族伯胺又可进一步被氧化。故在氧化反应中加入适量的硫酸镁,可使大部份生成的氢氧化钾转变为中性的硫酸钾和氢氧化镁沉淀,上述副作用便可避免。

(6)由于反应较激烈及沉淀的生成反应时易发生暴沸现象,帮分批加入氧化剂。

(7)也可在回流约45分钟后放置过夜使反应完全。

(8)氧化作用完全时,反应液呈棕色,但若有稍过量的高锰酸钾存在,反应液也可能呈紫色色。

(9)反应生成的二氧化锰易成水合物(2MnO2.H2O)析出,使抽滤较困难。加碱使对乙酰氨基苯甲酸转变成水溶性的盐类,可使抽滤较方便。

(10)滤液中的对乙酰氨基苯甲酸盐遇硫酸后,转变成难溶于水的对乙酰氨基苯甲酸,故有沉淀析出。

(11)水洗的目的是去除夹杂在产品中的硫酸盐。

(12)在本合成方法的4步反应中,本步(水解与酯化作用)产率最低,故操作中须注意。

(13)第5份粗产品约用7份稀醇重结晶。

方法(二)

(1) 对硝基苯甲酸的制备:

反应:

CH3+ Na2Cr2O7 + 4H2SO4

2+Cr2(SO4)3 + Na2SO4 +5H2O

步骤:本实验采用机械搅拌装置[1]

向该装置的250ml三口烧瓶中加入6g研碎的对硝基甲苯、18g重铬酸钠和22ml水,开启搅拌器。在滴液漏斗[2]中放30ml浓硫酸,然后慢慢滴加入浇瓶。随着浓硫酸的加入,氧化反应随之开始,反应温度迅速上升,料液颜色逐渐变深。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度,严防反应混合物高于沸腾温度(滴加时间约20~30分钟[3])。硫酸加完后,稍冷后再将烧瓶放在石棉网用小火加热[4],使反应混合物微微沸腾半小时[5]。停止加热。冷却后,慢慢加入76ml冷水[6],然后关闭搅拌器。将混合物抽滤,压碎粗产物,用20ml水分两次洗涤,粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100ml烧杯中暂存。第一次实验到此为止。

为了除去粗产物夹杂的铬盐,向烧杯中加入76ml 5%氢氧化钠溶液,温热(不超过60℃)使粗产物溶解[7]。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60ml 15%硫酸的另一大烧杯中,浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤,固体用少量水洗至中性,抽干后放置晾干、而后称重。必要时再用50%乙醇重结晶[8],可得到浅黄色小针状晶体。

产量:约4g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体,熔点242℃。

注解:(1)本氧化反应十分激烈。采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。

(2)滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。

(3)若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现,则应迅速减慢或暂停滴加,必要时用冷水浴冷却烧瓶。

(4)反应温度过高,一部分对硝基苯甲酸会挥发,冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水,让其熔融滴入。

(5)观察沸腾情况时,可将搅拌器暂停片刻,当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。若因故无法搅拌,也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。

(6)也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净,反之加入水时可以充分利用搅拌器。

(7)反应式为:Cr2(SO4)3+6NaOH 2Cr(OH)3+3Na2SO4 而Cr(OH)3是两性物质,在温度较高时又会溶于碱中:

2Cr(OH)3+NaOH NaCrO2+2H2O,故加热溶解时温度须在60度以下。

(8)本产品也可用升华法精制。

(2)对硝基苯甲酸先还原后酯化。

还原

反应:

4CHCOOH

步骤:在100ml圆底烧瓶中放置4g对硝基苯甲酸,9g锡粉和20ml浓盐酸,装上回流冷凝

苯佐卡因的合成1

NO2NH2.HClNH2NH2

管,小火加热至还原反应发生,移去热源,不断振荡烧瓶,必要时可再微热片刻以保持正常反应。

约20~30分钟后,大部分锡粉均已参与反应,反应液呈透明状,稍冷,将反应液倾入烧杯中,加入浓氨水,直至溶液对pH纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀[1],沉淀用少许水洗涤,合并滤液和洗液(若总体积超过55ml,在水浴上加热浓缩至45~55ml,浓缩过程中若有固体析出,应滤去)。向滤液中小心地滴加冰乙酸,至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性[2]乃有白色晶体析出为止。在冷水浴中冷却,滤集产品[3],在空气中晾干后称重。 产量:约2g。纯对氨基苯甲酸为白色絮状晶体,于186℃熔融并分解。

注解:

(1)锡在还原作用中最终变成二氯化亚锡,它也溶于水。但加入浓氨水至碱性后,二氯化亚锡变成氢氧化亚锡沉淀可被滤去,而对氨基苯甲酸的盐酸盐成铵盐仍溶于水。

(2)产品对氨基苯甲酸为两性物质,故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量,否则严重影响产品与质量。

(3)为使产品少受损失,可采用分步抽滤的方法。即在有产品析出后,先滤集之,再将滤液加酸,如此反复抽滤,至无沉淀析出为止。

酯化:

2H52H5NH2

步骤:在干燥的250ml圆底烧瓶中放置2g对氨基苯甲酸,20ml无水乙醇,2.5ml浓硫酸[1],混匀后投入沸石,水浴加热回流1~1.5h。将反应液趁热倒入装有85ml冷水的250ml烧杯中,得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时

[2],慢慢加入10%碳酸钠溶液,使溶液对PH试纸呈中性,滤集沉淀,少量水洗涤,抽干,空气中晾干。必要时可用50%乙醇重结晶。

产量:1~2g。

注解:(1)加浓硫酸时要慢,且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀,以防加热后引起碳化。

(2)加碳酸钠粉末时要少量多次,每次加入后必须等反应完全后再可补加,切忌过量。 方法(三)

(1)对硝基苯甲酸的制备:同方法2。 (2)对硝基苯甲酸先酯化后还原

NH2.H2SO4 NH2

NO22H5NO2

酯化:步骤:在250ml圆底烧瓶中依次加入4g对硝基苯甲酸,20ml95%乙醇和1.5ml浓硫酸,加热回流1.5h。用小火蒸出一部分乙醇(约9ml),趁热将残液倒入50ml冷水中并随加

搅拌[1],滤集析出的白色沉淀,用少量水洗,再将沉淀转移至研钵内[2],加5%碳酸钠5ml,研磨以除去未酯化的对硝基苯甲酸,抽滤,用少量水洗涤滤饼,抽干,得白色颗粒晶体。必要时可用乙醇重结晶。

产量:2~3g。纯对硝基苯甲酸乙酯为无色结晶,熔点57℃。

注解:(1)必须随时搅拌,这样析出的固体粒子比较细,便于以后处理。

(2)如粒子很细,可不在研钵内研磨,只要在烧杯中用5%碳酸钠溶液洗涤就可以了。

2H5

2H5

NO2 NH2

还原:在100ml三颈烧瓶中,放5.6g铁屑,18ml水,1ml冰醋酸,搅拌回流煮沸10分钟使铁屑活化,放冷,加入2g 对硝基苯甲酸乙酯和18ml 95% 乙醇,搅拌下慢慢回流1.5~2小时,将13ml温热的10%碳酸钠溶液慢慢加入热的反应物中,并随加随搅拌,迅速抽滤,滤液加水至结晶产品完全析出,冷却,滤集产品,必要时可用50%乙醇重结晶。

注解:(1)用95%乙醇作溶剂,既可溶解对硝基本甲酸乙酯,使还原反应容易进行,又可使反应物控制在80度以下搅拌回流,以免产物在沸水中分解。

(2)在加热回流过程中,先有红棕色氢氧化铁生成,最后反应物呈深棕色偏黑,这是因为有Fe3O4存在所致。

(3)滤集四氧化三铁残渣中可能夹杂着少量产品,大量制备时可用热水或稀醇洗一次,以减少损失。

(4)水不宜加得太多。

六、思考题

1. 氧化反应完毕,将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么?

2. 酯化反应为什么需要无水操作?

3. 铁酸还原反应的机理是什么?

4试比较“先还原后酯化”与“先酯化后还原“的特点。 【摘要】

本试验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备方法。采用对甲基苯胺为原料。将对甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化,以此来保护氨基,使其在第二步时不致于被氧化,然后将苯环上的甲基用高锰酸钾氧化成羧基,因为反应产物是盐,所以加入盐酸使其水解,从而得到对氨基苯甲酸,最后加入乙醇,在浓硫酸的催化下酯化制得对氨基苯甲酸乙酯。期间,对每一步的产品进行称重和熔点测试,并对最后的产物——对氨基苯甲酸乙酯进行红外光谱测试。

纯的对氨基苯甲酸乙酯,其熔程为91℃~92℃,颜色状态是白色的晶体状粉末。实验最终得到对氨基苯甲酸乙酯0.26g,熔程为 83.3℃~84.4℃,为奶白色晶体粉末。

【引言】

对氨基苯甲酸乙酯(别名:苯佐卡因),白色晶体状粉末,无嗅无味。分子量165.

19。熔点91-92℃。易溶于醇、醚、氯仿。能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。难溶于水。

其作用:1.紫外线吸收剂。主要用于防晒类和晒黑类化妆品,对光和空气的化学性稳定,对皮肤安全,还具有在皮肤上成膜的能力。能有效地吸收U.V.B区域280-320μm 中波光线区域)的紫外线。添加量通常为4%左右。2. 非水溶性的局部麻醉药。有止痛、止痒作用,主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症,其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速,约30秒钟左右即可产生

止痛作用,且对粘膜无渗透性,毒性低,不会影响心血管系统和神经系统。19xx年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多,苯佐卡因的市场前景是广阔的。

以对硝基苯甲酸为原料制备苯佐卡因,此方法是h.svlkowshi于1895年提出的,反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下,用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸,然后在酸性条件下用乙醇酯化,得到苯佐卡因产品。制备方法如下:

在第一步反应中,在氨水的条件下,硫酸亚铁在碱性环境下容易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸,由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀,而混于铁泥中不易分离,此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低,故其第二步的酯化反应的效率也不高,产物的收率较低。

本实验以对甲苯胺为原料,通过乙酰化、氧化、酸性水解和酯化四个步骤,制取苯佐卡因。本制备方法所用的条件较温和,但反应步骤较多,收率低,在工业生产中,生产环节多而不易于控制,一般用于实验室制备少量产品。

【实验目的】

1. 通过苯佐卡因的合成,了解药物合成的基本过程。

2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

3.学习以对甲苯胺为原料,经乙酰化、氧化、酸性水解和酯化,制取对氨基苯甲酸乙酯的原理和方法。

【实验原理】

苯佐卡因的合成涉及四个反应:

(1) 将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺,其目的是在第二步高锰酸钾

氧化反应中保护氨基,避免氨基被氧化,形成的酰胺在所用氧化条件下是

稳定的。

(2) 对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过程中,紫

色的高锰酸盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。鉴于溶液中有氢氧根离子生

成故要加入少量的硫酸镁作为缓冲剂,使溶液碱性不致变得太强而使酰胺

基发生水解。反应产物是羧酸盐,经酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。

(3) 使酰胺水解,除去起保护作用的乙酰基,此反应在稀酸溶液中很容易进行。

(4) 用对氨基苯甲酸和乙醇,在浓硫酸的催化下,制备对氨基苯甲酸乙酯。 反应式如下:

苯佐卡因的合成1

【实验试剂】

对甲苯胺、高锰酸钾、无水乙醇、95%乙醇溶液、乙醚、锌粉、无水硫酸镁、七水硫酸镁、浓盐酸、18%盐酸溶液、浓硫酸、冰醋酸、10%氨水溶液、10%碳酸钠溶液

苯佐卡因的合成1

苯佐卡因的合成1

苯佐卡因的合成1

图1 图2 图3

【实验步骤】

(一) 对甲基乙酰苯胺

在100mL圆底烧瓶中,加入10.7g(0.1mol)对甲苯胺、14.4mL(0.25mol)冰醋酸、0.1g锌粉(<=0.1g),搭建装置(图1)作为反应装置,加热,使反应温度保持在100~110℃,当反应温度自动降低时,表示反应结束。取下圆底烧瓶,将其中的药品倒入放有冰水的500mL烧杯中,冷却结晶,然后抽滤,取滤渣即对甲基乙酰苯胺。取2g对甲基乙酰苯胺(其它的放入烘箱中烘干)放入50mL圆底烧瓶中,再加入10mL2:1的乙醇—水溶液和适量活性炭,搭建回流装置(图2)进行重结晶,加热15分钟后趁热抽滤除去活性炭,再冷却结晶,抽滤得成品,用滤纸干燥后,取部分测熔点,并记录数据。将烘干后的对甲基乙酰苯胺与重结晶后的对甲基乙酰苯胺一起称重,记录数据。

(二) 对乙酰氨基苯甲酸

在100mL烧杯A中加入7.5g(0.05mol)对甲基乙酰苯胺、20g七水硫酸镁,混合均匀。在500mL烧杯B中加入19g高锰酸钾(不可过量)和420mL冷水,充分溶解。从B中移出20mL溶液于100mL烧杯C中,再将A中的混合物倒入B中,加热至85℃,同时不停搅拌,直至溶液用滤纸检验时无紫环出现,再边搅拌边逐滴加入C中溶液,至用滤纸检验紫环消褪很慢时停止滴加。趁热抽滤,在滤液中加入盐酸至生成大量沉淀,抽滤,收好产品。

(三) 对氨基苯甲酸

称量上一步产物,并测熔点,记录数据。在100mL圆底烧瓶中加入5.39g对乙酰氨基苯甲酸和40.0mL18%盐酸溶液,小火回流(图2)30分钟。然后,冷却,加入50mL水,用10%氨水溶液调节pH至有大量沉淀生成(此时pH≈5),抽滤,干燥产品,称重,测熔点,记录数据。

(四)对氨基苯甲酸乙酯

在100mL圆底烧瓶中加入1.09g对氨基苯甲酸、15.0mL95%乙醇溶液,旋摇圆底烧瓶,使尽早溶解,之后在冰水冷却下,加入1.00mL浓硫酸,生成沉淀,加热回流(图2)30分钟。然后将反应混合物转入250mL烧杯中,加入10%碳酸钠至无气体产生,继续加入10%碳酸钠至pH≈9(有硫酸钠沉淀产生,沉淀中夹杂产物药品),抽滤,将溶液转入分液漏斗,沉淀用乙醚洗涤两次(每次用5mL乙醚),并将洗涤液并入分液漏斗,用乙醚萃取两次(每次用20mL乙醚),合并乙醚层(乙醚层是分液漏斗的上层),用无水硫酸镁干燥后,倒入50mL圆底烧瓶中,搭建装置(图3),水浴蒸馏回收反应混合物中的乙醚和乙醇(温度在70~80℃)。再在烧瓶中加入7mL50%乙醇溶液(用无水乙醇和水按1:1的比例配置)和适量活性炭,加热回流(图2)5分钟进行重结晶。然后,趁热抽滤除去活性炭,将滤液置于在冰水中冷却结晶,再抽滤,干燥产品后称重,测熔点,测红外光谱,记录数据,画红外光谱图。

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