制药有限公司

药品GMP认证现场检查不合格项目整改报告

国家食品药品监督管理局药品认证管理中心：

针对20xx年4月20日至24日国家食品药品监督管理局药品GMP认证检查组对我公司大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂进行现场检查提出的14项一般缺陷项目，我公司在第一时间召开了整改会议，对存在缺陷的原因进行了详细的调查，对可能造成的风险进行了评估，会议中对拟采取的整改方案进行了审核批准，并按方案要求将各项整改项目落实到位，现将缺陷项目的整改情况予以报告（整改方案附后）。

()制药有限公司

20xx年5月10日

药品GMP认证现场检查缺陷的整改方案

1、部分生产人员现场考核记录未按规定进行保存。（第二十六条）

1.1.缺陷的描述：我公司针对生产操作规程（特别是关键岗位的SOP）培训考核，主要以现场考核为主，由被培训员工在现场进行模拟操作，培训教师在现场观察其整个模拟操作过程。被培训人现场操作无差错，则在《培训记录》成绩栏中记为合格，被培训人现场操作有明显差错，则在《培训记录》成绩栏中记为不合格，并填写《培训效果评价表》。现场考核没有以文字的形式记录考核过程，所以在生产人员培训档案中没有现场考核记录。

1.2.产生缺陷的原因分析：在我公司的《人员培训管理制度》中，对于SOP培训现场考核内容，没有明确的规定，没有以文件形式制订现场考核记录。

1.3.相关的风险分析评估：现场考核没有记录，存在现场考核的针对性和考核过程没有可追溯性。该缺陷也存在于其他部门SOP现场考核中，发生的频率较高。该缺陷不对产品质量产生直接影响。该缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。

1.4.（拟）采取的整改与预防措施：

1.4.1.修订《人员培训管理制度》文件，在文件“5.11.培训效果评估”中增加现场考核的具体办法，即将现场考核内容按程序和重要性，分解为若干关键操作步骤，按顺序进行考核和记录，对“5.11.培训效果评估”中条款顺序进行调整。

1.4.2.修订《人员培训管理制度》文件，在文件“5.15.3.公共培训

档案”条款中增加“培训现场考核记录”内容，使人员培训现场考核记录按规定进行保存。

1.4.3.新增《培训现场考核记录》记录文件（文件编码：沙-人-JP-01-022），将现场考核内容进行具体的明确和细化。

1.5.实施的部门和责任人：

办公室：董宝庆。

完成时间：已完成。

1.6.相关证明性文件：

1.6.1.修订后的《人员培训管理制度》（文件编码（沙-人-BZ-GL-07-004）（复印件）。

1.6.2.修订前的《人员培训管理制度》（文件编码（沙-人-BZ-GL-08-004）（复印件）。

1.6.3.新增的《培训考核现场记录》（文件编码：沙-人-JP-01-022）（复印件）。

1.6.4.修订后的《人员培训管理制度》的培训考核记录（复印件）。

2、大容量注射剂车间局部风管改造后的竣工图纸无生产技术部、质量保证部的确认签字；洁净区的送、回、排风口未编号管理。（第四十五条）

2.1.缺陷的描述：检查组在检查大容量注射剂车间图纸时，发现我公司所提供的大容量注射剂车间图纸无生产技术部、质量保证部的确认签字。即无法证实该图纸经过相关部门根据实际改造完成的情况对图纸进行最终确认，以确保竣工图纸与实际完成情况一致。同时，在查阅图纸时发现我公司三个车间的送风口、回风口、排风口均未进

行编号。

2.2.产生缺陷的原因分析：

⑴公司大、小容量注射剂车间改造竣工后，由改造施工单位提供了竣工图纸。公司项目改造的相关负责人仅是组织生产技术部、质量保证部和财务部对工程质量进行验收决算，没有认真审核施工方提供的竣工图纸与实际完成情况的一致性，因此，该图纸无生产技术部、质量保证部的确认签字。

⑵洁净区送、回、排风口未编号管理主要原因是我们没有意识到送、回、排风口应进行编号管理的重要性，属于工作疏忽所致。

2.3.相关的风险分析评估：

2.3.1.竣工图纸无相关确认，可能会造成竣工图纸和竣工工程不一致，不便于后期空调系统维修管理。该风险项目为偶然发生，而且改造完成后进行了系统的验证工作，验证合格后才允许投入使用，因此，该风险项目不会直接影响到产品质量，属于低风险。

2.3.2.洁净区送、回、排风口未编号管理，可能会造成维修过程中无法准确判断各风口的位置，无法追溯各风口相关的维修情况，不便于日常维修管理。对产品质量影响轻微，该风险项目属于低风险，。

2.4.（拟）采取的整改与预防措施：

2.4.1.新增管理文件，增加对各工程项目竣工图纸的审核确认要求。按文件要求组织生产车间、机修车间、生产技术部、质量保证部对公司各空调净化系统的图纸进行检查、确认。

2.4.2.修订厂房设施管理规程（沙-设-BZ-GZ-05-023），在其内容中增加对洁净区送、回、排风口编号管理的要求，便于日常维护管理。

2.4.3.按文件规定的编号管理要求对洁净区送、回、排风口进行编号，并在图纸上标明各送、回、排风口的编号，同时在现场的送、回、排风口贴上标示。

2.5.实施的部门及责任人：

生产技术部：王国宏；机修车间：金玉明；生产车间：全军； 质量保证部：侯辉。

完成时间：已完成。

2.6.相关证明性文件：

2.6.1.新增文件《厂房设计、施工及验收管理规程》文件编号：沙-设-BZ-GL-01-027（复印件）。

2.6.2.修订后的《厂房设施管理规程》文件编号：沙-设-BZ-GL-05-023（复印件）。

2.6.3.修订前的《厂房设施管理规程》文件编号：沙-设-BZ-GL-04-023（复印件）。

2.6.4.大、小容量注射剂车间图纸确认复印件及送、回、排风口编号图。

2.6.5.冻干粉针车间图纸确认复印件及送、回、排风口编号图。

2.6.6.相关照片

3、称量中心(取样间)洁净区更衣与洁具清洗存放设在同室，无有效防止污染与交叉污染的措施。（第四十六条）

3.1.缺陷的描述：我公司设立称量中心，用于精确称量生产用原辅料和取样，其洁净级别与生产洁净级别相同（C+A）。该称量中心无专门的洁具间，洁具与更衣洗手同室。

3.2.产生缺陷的原因分析：称量中心在早期设计时由于面积的局限，且考虑称量中心所用洁具较少（如：仅有抹布等），未设置单独的洁具间。

3.3.相关的风险分析评估：此项缺陷可能存在对产品质量产生影响的风险，通过对称量中心实际使用情况和清洁、消毒过程进行调查，称量中心的清洁用具只在称量前和称量结束后清场、清洁时使用，称量过程中不会出现在称量现场，故称量中心此项缺陷的产生仅是清洁用具清洗存放不合理，未对产品质量造成影响。因此，此缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。

3.4.（拟）采取的整改与预防措施：称量中心所用清洁用具全部由生产车间在C级洁净区洁具间进行统一清洗处理和存放。使用时由C级洁净区洁具间将所需要的清洁用具装入密闭的周转箱(以编号方式指定专用)内，由传递窗按程序进行表面清洁消毒后传入称量中心洁净区使用。称量中心所用到的消毒剂，也由生产车间在C级洁净区统一配制，用密闭容器盛装后，通过称量中心传递窗传入使用。并规定洁具与消毒剂仅在称量操作前(物料未传入称量间时)及称量操作全部结束后传入称量间使用，未使用的已清洁抹布存放在密闭的周转箱内，同时在称量间放置另一密闭周转箱，供存放清场后已使用的抹布，待清洁清场结束后，将已使用过的洁具用密闭周转箱传入生产车间C级洁净区，在洁具间统一清洁、消毒、晾干，备用。供应仓储部已按照上述要求对《称量中心清洁、消毒规程》进行了修订（文件编号：沙-储-BZ-GZ-04-009），并对相关人员进行了培训及现场考核。

3.5.实施的部门及责任人：

供应仓储部：付国丽；生产车间：肖瑞林

完成时间：已完成。

3.6.相关证明性文件

3.6.1.修订后的《称量中心清洁、消毒规程》文件编号：沙-储-BZ-GZ-04-009（复印件）。

3.6.2.修订前的《称量中心清洁、消毒规程》文件编号：沙-储-BZ-GZ-03-009（复印件）。

3.6.3.将修订后的《称量中心清洁、消毒规程》对相关人员培训的培训及考核记录（复印件）。

4、部分洁净区与非洁净区之间及不同级别洁净区之间的压差不符合要求，如冻干粉针剂车间洗瓶间与拆包进瓶室压差低于10帕斯卡；大容量注射剂车间物料传递窗缺少压差计。（第四十八条）

4.1.缺陷的描述：

⑴检查组在对冻干粉针车间现场检查时，发现我公司冻干粉针车间洗瓶间与拆包进瓶室压差低于10帕斯卡。经我公司维修人员检查后发现该现场显示压差计损坏。在更换压差计（经检定合格）后，压差恢复正常，现场显示压差为50~60帕斯卡，现场安装压差计计量范围为0~250帕斯卡，检查组提出压差计计量范围过大。我公司安排维修人员进行更换，更换后压差计的记录范围为0~125帕斯卡。

⑵检查组下午在检查冻干粉针洗瓶间时，又发现该洗瓶间与拆包进瓶室的压差低于10帕斯卡。经我公司维修人员检查后发现现场压差计软管堵塞。在取出软管堵塞物后，压差恢复正常。

⑶检查组检查大容量注射剂车间时发现物料传递窗的两端未安

装压差计。

4.2.产生缺陷的原因分析：

⑴在发现冻干粉针车间洗瓶间与拆包间现场显示压差计压差低于10帕斯卡后，我们对在线实时监控压差数据记录检查后，在线压差记录未发现有低于10帕斯卡的情况出现。确认为现场压差计损坏。

⑵在更换安装压差计时，未认真仔细检查，导致压差计软管通道堵塞，压差计无法正常显示，再次出现压差低于10帕斯卡的情况。

⑶对大容量注射剂物料传递窗缺少压差计主要原因是考虑不周而产生。

4.3.相关的风险分析评估：

4.3.1.冻干粉针车间洗瓶间（D级区）与拆包间（一般区）压差低于10帕斯卡，属于洁净区与非洁净区压差不符合要求。但我们检查在线监测记录时，在线监测记录正常，未发现有低于10帕斯卡的情况出现，结果证明该洗瓶间与拆包间的实际压差正常，仅是现场显示压差计工作不正常。该风险属于低风险。

4.3.2.洁净区物料传递窗缺少压差计，未对传递窗内外的的压差进行监控，无法及时发现压差有异常变化的情况。由于传递窗设有互锁装置，该风险较小，属于低风险。

4.4.（拟）采取的整改与预防措施：

4.4.1.对公司大、小容量注射剂车间、冻干粉针车间净化空调净化系统的压差全部进行检查，确认各房间的压差均符合GMP的相关压差要求。

4.4.2.加强对厂房设施相关规程的培训，加强对厂房设施运行的

检查确认，确保按文件规定执行。

4.4.3.对公司各车间所有人流、物流通道及轨道穿越不同洁净区域等全部进行检查，对未安装压差计（如称量中心物料传递窗）的地方均已安装压差计（经检定合格）。

4.5.实施的部门及责任人：

生产技术部：王国宏；机修车间：金玉明；生产车间：全军； 完成时间：已完成。

4.6.相关证明性文件：

4.6.1. 4月20日冻干粉针车间洗瓶间对拆包进瓶室压差在线监测记录。

4.6.2. 4月21~24日冻干粉针车间洗瓶间对拆包进瓶室压差在线监测记录。

4.6.3.大容量注射剂车间压差确认记录（复印件）。

4.6.4.小容量注射剂车间压差确认记录（复印件）。

4.6.5.冻干粉针车间压差确认记录（复印件）。

4.6.6.大、小容量注射剂车间、冻干粉针车间人流、物流、进出口及轨道穿越区域压差计检查记录（复印件）。

4.6.7.大容量注射剂车间物料传递窗压差计安装照片。

4.6.8.称量中心物料传递窗压差计安装照片。

4.6.9.厂房设施管理规程、洁净厂房维护保养规程、101#车间空气净化系统维护保养规程、冻干粉针车间空气净化系统维护保养规程培训记录（复印件）。

5、质量管理部门试药试剂储存间、待检样品储存间无温湿度监

控记录，也无控制设施。（第五十八条）

5.1.缺陷的描述：我公司部分产品及质检室部分检验用试剂其贮存条件为阴凉保存，但目前质检室的样品管理室和试剂室两功能间均未安装温度控制设施，也无温度监测记录，样品及相关试剂的贮存条件达不到要求。

5.2.产生缺陷的原因分析：①目前待检样品在样品管理室存放时间较短，基本不超过3个工作日就已进行检验，且与检验环境条件相同；②目前挥发性较强试剂及对温度敏感的试剂使用频次较低，每次使用量较少，均为现用现领；综上，未在上述两功能间内安装温度控制设施和建立监测记录。

5.3.相关的风险分析评估：此项缺陷可能对相关检测结果的准确性产生影响。通过相关产品持续稳定性考察数据来分析，我公司产品在25℃环境下，其稳定性依然良好；目前挥发性较强试剂使用频次较低，一次使用量较少，一旦发生因试剂、试液导致检测结果异常时，通过实验室OOS或OOT调查，能够及时发现问题。此缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。

5.4.采取的整改与预防措施：按物料贮存要求，对上述两功能间安装空调，以控制其贮存环境的温度在20℃以下，并对房间的温度进行验证；建立相应监测记录，由专人负责监测并记录；

5.5.实施的部门及责任人：

质量保证部：侯辉、陈通；

完成时间：已完成。

5.6.相关证明性文件

5.6.1.新增记录《样品管理室温湿度记录》文件编号：沙-质-JP-01-363（复印件）。

5.6.2.新增记录《试剂管理室温湿度记录》文件编号：沙-质-JP-01-364（复印件）。

6、个别设备维护保养不完善，如冻干粉针剂车间灌装加塞机运行不畅，有倒瓶、掉塞现象，导致操作人员过多干预；冻干粉针剂车间空调净化系统AHU3中效段压差低于初始压差。（第七十二条）

6.1.缺陷的描述：

⑴检查专家在现场检查时，发现冻干生产线2#灌装加塞机偶有下塞不顺畅和个别倒瓶现象，操作人员通过隔离手套进行疏通，挑出轨道倒瓶。

⑵检查专家在空调机房现场检查时发现冻干粉针剂车间空调净化系统AHU3在运行时中效段的压差指示在115—120Pa之间摆动，稍稳定时偏向115Pa，而初始值记录填写为120Pa，压差指示值低于初始记录值5Pa。

6.2.产生缺陷的原因分析：

⑴冻干生产线2#灌装加塞机运行不畅的主要原因是操作人员一只手在隔离手套内，一旦设备出现上述下塞不畅、倒瓶现象时，能够不用停机及时予以排除。另一个原因就是设备出现下塞不畅、倒瓶现象未及时停机调试而造成上述现象出现频率偏高。

⑵产生冻干粉针剂车间空调净化系统AHU3中效段压差低于初始压差的原因是在更换AHU3中效过滤器后，开机运行，这时中效段的压差指示在115—120Pa之间有摆动，而空调运行员工没有等中效

段压差指示稳定下来就读取中效压差表上的指示，并且将初阻值记录填写为120Pa，造成初阻值低于运行值。

6.3.相关的风险分析评估：

⑴通过对生产过程调查，操作人员将手放在隔离手套内目的是不用停机能够及时排除运行中的倒瓶等现象。通过风险评估，操作人员将手放在隔离手套箱内会影响气流，通过调取在线悬浮粒子运行数据检查确认，无超标数据，因此操作人员上述操作对产品质量无影响，同时未涉及其它产品。此缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。

⑵通过对AHU3整个系统认真检查未发现系统有泄漏现象。因此，此项缺陷的产生仅是由于记录初始值的操作人员记录不当造成，未对产品质量产生影响。此项缺陷未涉及其它空气净化系统及产品质量。此缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。

6.4.（拟）采取的整改与预防措施：

⑴生产车间操作人员在生产前应将设备调试至最佳状态。生产过程出现下塞不畅、倒瓶现象时操作人员应及时停机调试。加强车间操作人员对设备维护、保养规程的执行，确保生产设备的良好运行。

⑵机修车间已对冻干粉针剂车间空调净化系统，特别是AHU3系统作全面认真仔细的检查，系统无泄漏，且AHU3系统运行到4月30日，中效段压差值显示为130Pa，已高于初始记录值10Pa，说明中效过滤器未泄漏；其次加强对空调操作人员《冻干粉针车间空气净化系统操作规程》的培训，准确记录初、中效压差初阻值。

6.5.实施的部门及责任人：

生产车间：全军；机修车间：金玉明。

完成时间：已完成。

6.6.相关证明性文件：

6.6.1.冻干粉针剂车间生产过程中B级区域与A级区域的在线悬浮粒子监测数据打印记录。

6.6.2.冻干粉针剂车间空调净化系统AHU3中效段压差指示的照片。

7、质检室使用的马弗炉未按规定进行检定；灯检岗位照度计未校准。（第九十四条）

7.1.缺陷的描述：质检室使用的马弗炉、灯检岗位照度计为正在使用的设备，但未经相关计量部门校准。

7.2.产生缺陷的原因分析：因区计量部门未开展照度计和马弗炉这两种设备的检定业务，故公司对其未能检定。

7.3.相关的风险分析评估：

⑴在进行炽灼残渣试验时，温度可能与试验要求温度有差异，造成样品炽灼不完全，延长检验时间。马弗炉主要用于原辅料炽灼残渣试验，并且可以通过校验其温控仪来监测其内腔室温度，故其所产生的风险为低风险。

⑵照度计没有校验可能造成灯检仪照度与标准要求有差异，影响可见异物的检查。产品可见异物检查要求的照度为一个较宽的范围，为降低风险，我们将灯检仪自带照度计和专用的数显照度计进行了数据比对，故其引起的风险为低风险。

7.4.（拟）采取的整改措施：

⑴因公司马弗炉的内腔室体积仅有0.006立方米，内腔室有一温

度探头，外有温度控制仪，将温度控制仪送回族自治区计量院进行检定。

⑵照度计委托由安徽阜阳市计量测试所进行校准。

7.5.实施的部门及责任人：

质量保证部：侯辉、陈通；

完成时间：已完成。

7.6.相关证明性文件：

7.6.1.马弗炉温控仪检定证书（复印件）。

7.6.2.照度计校准证书（复印件）。

8、注射用胸腺五肽(批号130223)生产记录中，洗烘瓶机隧道烘箱灭菌温度曲线中的温度数值与手工记录的灭菌温度记录数值不一致；小容量注射剂车间现场检查时装量检测记录在草稿纸上。（第一百七十一条）

8.1.缺陷的描述：我公司冻干粉针剂车间生产注射用胸腺五肽(批号130223)时，洗瓶岗位操作人员刘敏在洗瓶过程中手工记录的灭菌温度在351-359℃之间，而洗烘瓶机隧道烘箱灭菌温度曲线图纸显示温度是在335-365℃之间，所以造成了烘箱灭菌温度曲线图纸显示数值与手工记录的灭菌温度数值不一致；小容量注射剂车间生产盐酸帕洛诺司琼注射液（批号130221）时，QA现场检查人员王春梅在灌装过程中检测装量时，将检测的灌装装量结果直接记录在空白的草稿纸上。以上记录填写操作未按照《批生产记录管理规程》与《记录填写操作规程》的文件要求进行填写。

8.2.产生缺陷的原因分析：洗瓶岗位操作人员刘敏在该批产品洗

瓶生产过程中，填写记录不认真，未核对设备显示屏显示的温度填写烘箱灭菌温度；QA现场检查人员未严格执行批记录填写的要求，没有及时将检测结果填写在（原始记录）批记录上。

8.3.相关的风险分析评估：

⑴经过核对该批隧道烘箱温度曲线图，本批生产全过程的烘箱温度均在工艺要求的335~365℃之间，因此，此项缺陷对产品质量无直接或间接影响。生产车间通过对该批产品生产前后的3批产品（130219、130220、130224）进行了检查核对，以上3批产品的洗瓶操作均由刘敏负责操作，生产过程中洗烘瓶机隧道烘箱的灭菌温度曲线图纸与手工记录的数据基本一致。因此，此项缺陷为偶发，未涉及到其他批次产品，属于一般缺陷，风险等级为低风险。

⑵小容量注射剂车间生产盐酸帕洛诺司琼注射液（批号130221）过程中，装量检查的记录未及时记录在批记录中，但经确认本批装量检查符合生产工艺规定的5.0-5.3ml/支的要求。故此缺陷未对产品质量产生直接或间接的影响，为一般缺陷，风险等级为低风险。

8.4.（拟）采取的整改与预防措施：

（1）生产车间对洗瓶岗位操作人员进行《批生产记录管理规程》文件编号：沙-生-BZ-GL-06-009，《记录填写操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-01-417的再培训与考核，并对洗瓶岗位操作人员刘敏进行工作态度与责任心的教育。通过举一反三，对类似的问题加强管理措施，防止再次发生。质量保证部修订了《冻干粉针剂洗瓶烘干工序监控规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-04-097和《小容量注射剂洗瓶工序监控规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-02-166，增加对洗烘瓶机隧道

烘箱温度、压差的监控，确认手工记录与设备显示值一致，并将修订后的文件对洁净生产区QA进行培训考核；

⑵质量保证部对洁净生产区QA进行《批生产记录管理规程》文件编号：沙-生-BZ-GL-06-009，《记录填写操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-01-417的再培训与考核，要求生产过程中的数据要及时记录在批记录中。

8.5.实施的部门及责任人：

生产车间：肖瑞林；质量保证部：王艳

完成时间：已完成。

8.6.相关证明性文件

8.6.1.洗瓶岗位操作人员及生产区QA对相关文件的培训考核记录（复印件）。

8.6.2.修订后的《冻干粉针剂洗瓶烘干工序监控规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-04-097（复印件）。

8.6.3.修订前的《冻干粉针剂洗瓶烘干工序监控规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-03-097（复印件）。

8.6.4.修订后的《小容量注射剂洗瓶工序监控规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-02-166（复印件）。

8.6.5.修订前的《小容量注射剂洗瓶工序监控规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-01-166（复印件）。

8.6.6.对生产区QA进行相关文件的培训考核记录（复印件）。

9、个别岗位操作规程内容简单，如《冻干粉针剂车间空气净化系统维护、保养规程》中未规定在停产（空调系统停机）期间，洁净

区应定期维护。（第一百八十三条）

9.1.缺陷的描述：检查发现《冻干粉针车间空气净化系统维护保养规程》中未明确规定在停产（空调系统停机）期间，应定期开启空调系统对洁净区域进行通风。

9.2.产生缺陷的原因分析：在制定《冻干粉针车间空气净化系统维护保养规程》时，未考虑到长期停产（空调系统停机）期间应定期开启空调系统对洁净区域进行通风。

9.3.相关的风险分析评估：通过对“冻干粉针车间空气净化系统”20xx年1—12月运行记录统计分析，20xx年冻干粉针车间空气净化系统共运行246天（未运行119天），基本每月都有开机运行，而且每次空调系统开启后，经对洁净区检测合格后才允许生产。因此，此项缺陷的产生未对产品质量产生影响。此项缺陷也涉及大、小容量注射剂车间空气净化系统。但鉴于每次生产前洁净区均通过检测合格后方可允许生产，因此此缺陷为一般缺陷，风险等级均为低风险。

9.4.（拟）采取的整改与预防措施：依据“冻干粉针车间空气净化系统”“101车间空气净化系统”20xx年的空调系统停机时间统计，最短时间为6天，最长时间为31天，多半在10—20天左右，因此根据统计结果修订《冻干粉针车间空气净化系统维护、保养规程》文件编号：沙-设-BZ-GZ-01-052）；《101车间空气净化系统维护保养规程》文件编号：沙-设-BZ-GZ-04-016）。在上面2个文件内容中增加“每停产（空调系统停机）20天应开启空调系统运行4小时，以保证在停产（空调系统停机）期间洁净区空气的置换”。

9.5.实施的部门及责任人：

机修车间：金玉明

完成时间：已完成。

9.6.相关证明性文件：

9.6.1.修订后的《冻干粉针车间空气净化系统维护、保养规程》文件编号：沙-设-BZ-GZ-02-052（复印件）。

9.6.2.修订前的《冻干粉针车间空气净化系统维护、保养规程》文件编号：沙-设-BZ-GZ-01-052（复印件）。

9.6.3.修订后的《101车间空气净化系统维护保养规程》文件编号：沙-设-BZ-GZ-05-016（复印件）。

9.6.4.修订前的《101车间空气净化系统维护保养规程》文件编号：沙-设-BZ-GZ-04-016（复印件）。

10、质量管理部门所用的移液管（标示已清洁）清洁不彻底、挂水、有药液残留。（第二百二十三条）

10.1.缺陷的描述：在标示为“已清洁”的玻璃器皿中，发现有部分移液管清洁不彻底，疑似有药液残留，且部分移液管未干燥保存。

10.2.产生缺陷的原因分析：员工玻璃器皿清洗操作规程培训考核效果欠佳，员工责任心不强。

10.3.相关的风险分析评估：此项缺陷可能对相关检测结果的准确性产生影响。此缺陷为一般缺陷，风险等级为中风险。

10.4.（拟）采取的整改与预防措施：重新修订文件（《玻璃仪器清洁操作规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-03-024），规定玻璃器皿的标准清洗操作方法、合格标准和贮存要求，并对员工进行培训和考核，增强员工责任心，同时建立检查记录（《玻璃仪器清洁检查记录》文

件编号：沙-质-JP-02-270，加强管理，设立专人对每次清洗后玻璃器皿进行检查。

10.5.实施的部门及责任人：

质量保证部：陈通

完成时间：已完成。

10.6.相关证明性文件

10.6.1.新增文件《玻璃仪器清洁操作规程》文件编号：沙-质-BZ-GZ-03-024（复印件）。

10.6.2.修订后的《检验用玻璃仪器检查记录》文件编号：沙-质-JP-02-270（复印件）。

10.6.3.修订前的《检验用玻璃仪器检查记录》文件编号：沙-质-JP-01-270（复印件）。

11、未根据培养基模拟灌装验证确定的人数，来规定可进入灌装间的最大限制人数（验证确定10人，灌装间门上标示限制人数19人）。（无菌附录第十九条）

11.1.缺陷的描述：我公司冻干粉针剂灌装间门上标示限进人数为19人，但在进行培养基模拟灌装验证时验证的最多进入人数为10人，未按培养基模拟灌装验证的结果来制定进入冻干粉针剂灌装间的人数。

11.2.产生缺陷的原因分析：制定19人的依据是按照《洁净厂房设计规范》（GBJ73-84）计算得出的，虽按规定限制了进入洁净区的人数，但未充分考虑到B级核心灌装无菌区的特殊控制要求，未结合培养基模拟灌装验证的结果来确定进入冻干粉针剂灌装间的人数。

11.3.相关的风险分析评估：此项缺陷可能对产品质量产生影响，但通过对生产人员的排班情况、进入B级区人员登记情况进行调查，进入B级灌装间的人员共有8人，包括7名岗位操作人员和1名QA，特殊情况下另加1名维修人员进入，故进入B级灌装间的人员总数从未超过10人。因此，此项缺陷的产生仅是由于文件制定方面的依据不合理，故未对产品质量产生影响。此缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。

11.4.（拟）采取的整改与预防措施：生产技术部已对相关的2个文件中的冻干粉针剂灌装间的限进人数进行了修订（《洁净室(区)管理规程》文件编号：沙-生-BZ-GL-09-015、《冻干粉针剂灌装岗位操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-09-015）；生产车间已将灌装间门上的标识更换为“限进人数10人”。

11.5.实施的部门及责任人：

生产技术部：芦莉娜；生产车间：肖瑞林

完成时间：已完成。

11.6.相关证明性文件

11.6.1.修订后的《洁净室(区)管理规程》文件编号：沙-生-BZ-GL-09-015（复印件）。

11.6.2.修订前的《洁净室(区)管理规程》文件编号：沙-生-BZ-GL-08-015（复印件）。

11.6.3.修订后的《冻干粉针剂灌装岗位操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-08-298（复印件）。

11.6.4.修订前的《冻干粉针剂灌装岗位操作规程》文件编号：沙

-生-BZ-GZ-07-298（复印件）。

11.6.5.冻干粉针剂灌装间规定限进人数的标识照片。

12、冻干粉针剂车间轧盖在C+A，无抽风装置，轧盖间的空气未直排；大容量注射剂车间轧盖在C+A，该功能间的空气也未直排；以上设置不能防止铝屑对其它区域的影响。（无菌附录第三十五条）

12.1.缺陷的描述：

①检查组在对冻干粉针注射剂车间竣工图纸检查时，发现冻干粉针轧盖间（C+A级）有独立的轧盖间，且在轧盖间和C级洁净走廊有正压缓冲室；但对于轧盖间的空气未进行直排。

②检查组在对大容量注射剂车间竣工图纸检查时，发现大容量注射剂车间轧盖间（C级）有独立的轧盖间，且在轧盖间和C级洁净走廊有正压缓冲室；但对于轧盖间的空气未进行直排。

12.2.产生缺陷的原因分析：

冻干粉针车间轧盖间（C+A级）、大容量注射剂车间轧盖间（C级）未设置直排风装置，是我们对无菌附录第三十五条理解有偏差而导致的，认为在轧盖间回风口装有过滤装置挡住可能产生的铝屑就可接入回风管道，所以未进行直排。

12.3.相关的风险分析评估：

轧盖间空气未直排，使轧盖时产生的铝屑等细小颗粒部分穿过回风过滤网随回风进入空调净化系统，可能会对空调系统的中、高效过滤器和环境造成不良影响。该项目风险严重程度较高，且发生的概率较高，属中风险。

12.4.（拟）采取的整改与预防措施：

12.4.1.对冻干粉针车间轧盖间（C+A级）的回风进行改造，将轧盖间回风改为直排；对轧盖间内排风口安装的滤布定期进行清洁；在排风箱的排风口增加一道过滤装置防止气流倒灌。该项目实施按变更控制程序进行严格控制。

12.4.2.对大容量注射剂车间轧盖间（C级）的回风进行改造，将轧盖间回风改为直排；对轧盖间内排风口安装的滤布定期进行清洁；在排风箱的排风口增加一道过滤装置防止气流倒灌。该该项目实施按变更控制程序进行严格控制。

12.4.3.对《冻干粉针剂轧盖岗位操作规程》进行修订，明确规定应定期对轧盖间排风口的滤布进行定期清洁和更换。

12.4.4.对《大容量注射剂轧盖岗位操作规程》进行修订，明确规定应定期对轧盖间排风口的滤布进行定期清洁和更换。

12.4.5.对相关人员进行相关SOP的培训及考核。

12.5.实施的部门及责任人：

生产技术部：王国宏；机修车间：金玉明；生产车间：全军； 完成时间：已完成。

12.6.相关证明性的文件：

12.6.1.冻干粉针轧盖间回风改排风变更记录（复印件）。

12.6.2.大容量注射剂车间轧盖间回风改排风变更记录（复印件） 12.6.3.冻干粉针车间回风改排风确认方案及报告（复印件）。

12.6.4.大容量注射剂车间回风改排风确认方案及报告（复印件）。 12.6.5.《冻干粉针剂轧盖岗位操作规程》文件编码：沙-生-BZ-GZ-05-336（复印件）。

12.6.6.《大容量注射剂轧盖岗位操作规程》文件编码：沙-生-BZ-GZ-07-077（复印件）。

12.6.7.冻干粉针车间车间排风布置图。

12.6.8.大、小容量注射剂车间排风布置图。

12.6.9.冻干粉针车间轧盖间排风箱及排风管道照片。

12.6.10.大容量注射剂车间轧盖间排风箱及排风管道照片。

12.6.11.相关SOP的培训考核记录（复印件）。

13、大容量注射剂成品灭菌时，活动穿刺探头未穿刺到待灭菌物品内（穿刺品内装注射用水）。（无菌附录第七十条）

13.1.缺陷的描述：我公司大容量注射剂对产品灭菌时，将灭菌柜内用于控制和测量的活动穿刺探头穿刺到装有注射用水的输液瓶内，未按规定穿刺到产品中。

13.2.产生缺陷的原因分析：因我公司对法规的理解不准确，未考虑到注射用水与产品因性质不同可能存在热传导的速率不同等。

13.3.相关的风险分析评估：此项缺陷可能影响灭菌过程中穿刺探头温度与产品实际温度有误差，但考虑到低浓度水溶液和注射用水的热容相差无几，因此，采用注射用水代替真实的水溶液产品从风险管理的角度是可以接受的，因此，此项缺陷对产品质量无直接影响。此缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。

13.4.（拟）采取的整改与预防措施：在生产过程中改用轧盖后的待灭菌产品作为灭菌穿刺探头的穿刺物。修订《大容量注射剂灭菌岗位操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-08-093，并修订相关批生产记录（《氟康唑氯化钠注射液灭菌工序批记录》文件编号：沙-生

-JP-05-272，《复方氨基酸注射液(15AA)灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-07-030，《葛根素氯化钠注射液灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-13-022）增加相关内容的记录。生产车间在大容量注射剂产品灭菌时已按文件要求用轧盖后的待灭菌产品作为穿刺品。

13.5.实施的部门及责任人：

生产车间：肖瑞林。

完成时间：已完成。

13.6.相关证明性文件

13.6.1.修订后的《大容量注射剂灭菌岗位操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-08-093（复印件）。

13.6.2.修订前的《大容量注射剂灭菌岗位操作规程》文件编号：沙-生-BZ-GZ-07-093（复印件）。

13.6.3.修订后的《氟康唑氯化钠注射液灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-05-272（复印件）。

13.6.4.修订前的《氟康唑氯化钠注射液灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-04-272（复印件）。

13.6.5.修订后的《复方氨基酸注射液(15AA)灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-07-030（复印件）。

13.6.6.修订前的《复方氨基酸注射液(15AA)灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-06-030（复印件）。

13.6.7.修订后的《葛根素氯化钠注射液灭菌工序批记录》文件编号：沙-生-JP-13-022（复印件）。

13.6.8.修订前的《葛根素氯化钠注射液灭菌工序批记录》文件编

号：沙-生-JP-12-022（复印件）。

14、注射用胸腺五肽（待包装产品）取样记录未体现最初、最终灌装的产品。（无菌附录第八十条）

14.1.缺陷的描述：现有待包装产品取样记录，未记录所取样品具体来源，无法体现用于无菌检测的样品来自最初、最终灌装阶段。

14.2.产生缺陷的原因分析：实际所取样品包含了灌装前、中、后产品，但现有取样记录因设计不全面，无法记录用于无菌检测的样品来自最初、最终灌装阶段。

14.3.相关的风险分析评估：此项缺陷可能对相关检测结果的准确性产生影响。此缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。

14.4.（拟）采取的整改与预防措施：通过注射用胸腺五肽取样记录出现的问题，举一反三，检查原辅料等相关取样记录，重新设计记录（《待包装产品取样记录》文件编号：沙-质-JP-02-098、《原辅料取样记录》文件编号：沙-质-JP-04-001），增加“分样”操作过程，详细描述用于特定检验项目样品的来源等信息。

14.5.实施的部门及责任人：

质量保证部：陈通。

完成时间：已完成。

14.6.相关证明性文件

14.6.1.修订后的《待包装产品取样记录》文件编号：沙-质-JP-02-098（复印件）。

14.6.2.修订前的《待包装产品取样记录》文件编号：沙-质-JP-01-098（复印件）。

14.6.3.修订后的《原辅料取样记录》文件编号：沙-质-JP-04-001（复印件）。

14.6.4.修订后的《原辅料取样记录》文件编号：沙-质-JP-03-001（复印件）。