文献 1

苯佐卡因的合成

一、目的要求

1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。

2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

二、实验原理

苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：

苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。

合成路线如下：

三、实验仪器与试剂

  1、仪器：250 mL三颈瓶、100 mL圆底瓶、液漏斗、布氏漏斗、烧杯、水浴、球型冷凝器、乳钵、

  2、试剂：重铬酸钠、蒸馏水、对硝基甲苯、浓硫酸、5% 硫酸、5% 氢氧化钠溶液、活性碳、15% 硫酸、对硝基苯甲酸、无水乙醇、5%碳酸钠溶液、冰醋酸、铁粉、对硝基苯甲酸乙酯、95% 乙醇、碳酸钠饱和溶液、50% 乙醇、

四、实验方法

（一）对硝基苯甲酸的制备（氧化）

    在装有搅拌棒和球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）23.6 g，水50 mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸60-90 min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入80 mL冷水中，抽滤。残渣用45 mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加热10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5% 氢氧化钠溶液70 mL中，在50℃左右抽滤，滤液加入活性碳0.5 g脱色（5~10 min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。

（二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）

    在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100~120℃）；稍冷，将反应液倾入到100 mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10 mL（由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成），研磨5 min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。

（三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）

    A法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g，开动搅拌，加热至95~98℃ 反应5 min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL，在激烈搅拌下，回流反应90 min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3 g和水30 mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。

（四）精制

将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。

（五）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

注释：

1. 氧化反应一步在用5% 氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。

2. 酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶。

3. 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法。

4. 还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉10 g置于烧杯中，加入2% 盐酸25 mL，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至pH 5~6，烘干，备用。

文献2

苯佐卡因的制备方法

数理医药学杂志 20##年第5期第13卷 医用化学

作者：卢忠 单位：卢忠（广东省肇庆市医药总公司　肇庆526020）

关键词：苯佐卡因；局部麻醉药；制备方法

摘　要：　介绍了局部麻醉药苯佐卡因的制备方法。

中图分类号： TQ 460.6 文献标识码： A文章编号：1004-4337(2000)05-0445-02

　　苯佐卡因(Benzocainum)是一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多，苯佐卡因的市场前景是广阔的。为此，本文就苯佐卡因的制备方法作一介绍。

　　1　以对甲基苯胺为原料的制备方法

　　甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化，然后将苯环上的甲基氧化成酸，加盐酸水解得到对氨基苯甲酸，最后加入乙醇酯化得产品。其制备路线如下：

　　本制备方法所用的条件较温和，但反应步骤较多，收率低，在工业生产中，生产环节多而不易于控制。

　　2　以硝基苯甲酸为原料，先还原后酯化的制备方法

　　本方法是H.Svlkowshi于1895年提出的，反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因产品。制备方法如下：

　　在第一步反应中，在氨水的条件下，硫酸亚铁在碱性环境下容易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低。

　　3　以对硝基苯甲酸为原料，先酯化后还原的制备方法

　　将对硝基苯甲酸乙酯用硫化钠、电解或通过催化氢化，采用金属锡与盐酸乙醇溶液等方法进行还原，均可得到苯佐卡因。

　　通常工业上用铁与汞在少量酸的存在下还原，但由于目前汞的来源较困难，一般都采用以铁粉还原的工艺进行制备，其合成路线为：

　　该法分酯化、还原和精制三步进行，总收率为45%，现详细介绍如下^［1］：

　　① 酯化

　　按配料比为硝基苯甲酸∶乙醇∶硫酸=1∶1.8∶0.15。在不断搅拌、冷却下，将硫酸慢慢加入乙醇中，升温，加入对硝基苯甲酸，加热回流5.5小时至反应液澄清透明为止。蒸馏回收1/2量的乙醇，然后加冰和水，冷却至3～5℃，析出结晶。过滤、滤渣加入5倍的蒸馏水搅拌均匀，用碳酸钠中和至pH7.5～8.0，搅拌4小时复测pH应为7.5～8.0，过滤得到对硝基苯甲酸乙酯，收率为75%。

　　② 还原

　　按配料比为对硝基苯甲酸乙酯∶铁粉∶4.1%氯化铵∶氯仿∶5%盐酸=1∶0.857∶3.333∶6.666∶20。将氯化铵升温至95℃，加入铁粉，保持95℃～98℃活化30分钟，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯，反应1小时。反应完毕，冷却至50℃，用碳酸钠调节至pH7.0～8.0，加入3/4量氯仿搅拌均匀，压滤，滤饼用1/4量氯仿洗涤。洗液、滤液合并，静置分层，氯仿层用5%盐酸萃取4次，合并于水层中，水层加入固体碳酸钠中和至pH7.0～7.5，析出结晶，过滤、水洗，得到苯佐卡因粗品，得率为80%。

　　③ 精制

　　按酯料比粗品∶乙醇∶活性碳=1∶2∶0.1。将粗品、乙醇加热至40℃，使其完全溶解，于60℃时加入活性炭脱色2小时，压滤，滤液冷却，加入3倍量的蒸馏水，冷却至室温，析出结晶，过滤、水洗，干燥得苯佐卡因，收率为75%。

　　1984年，前苏联的Shitov G.G.对p-硝基苯甲酸乙酯的还原又提出了改进，其方法大致如下：50g的p-硝基苯甲酸乙酯可用4.0g的铁粉，在200ml的汞溶液中还原(汞溶液中含5g的NH₄Cl和0.97g的FeCl₃)，反应温度为110～120℃，回流1小时，冷却、静置，过滤，滤液用碳酸钠中和至pH7.0～7.5，析出结晶，过滤、水洗，得到苯佐卡因粗品，再用乙醇精制，得到36.8g产品，收率为87%。

　　4　以对硝基苯甲酰氯为原料的制备方法

　　由于上述方法中的酯化时需要大大过量的乙醇，回收乙醇困难，而还原后的分离和精制操作时间长且繁杂。在生产条件下，回收有机成分，就需大大增加设备、劳力和能量的消耗。为此采用对硝基苯甲酰氯与乙醇实现酯化反应就排除了回收的困难。具体操作为：① 将对硝基苯甲酸30g(0.18mol)二甲基甲酰胺2滴和氯化亚砜30ml(0.42mol)混合，回流反应1.5小时，蒸出剩余的氯化亚砜，得到对硝基苯甲酰氯，于75℃时分两次加入无水乙醇12ml。除去氯化氢，蒸出过量乙醇，即可得到对硝基苯甲酸乙酯。② 将铁粉30g、氯化铵3.5g加到90℃的水200ml中，然后慢慢加入对硝基苯甲酰氯，将混合物煮沸1小时，冷却至70℃加入碳酸钠2g，再冷却至30℃，将水层倒出。用80℃甲苯120ml从残渣中萃取，将萃取液甲苯过滤，滤液加入稀盐酸，并自甲苯层中萃取苯佐卡因，冷却至0℃，加入40%氢氧化钠溶液至pH7，析出沉淀，过滤、水洗、干燥，得粗品。再用50%异丙醇120ml与活性碳1g和Na₂S₂O₄0.2g重结晶，得24.6g无色结晶产品，收率为83%。

　　5　以对硝基苯甲酸为原料一步制备的方法

　　对硝基苯甲酸在盐酸的条件下，以金属锡作催化剂与乙醇反应，即可得到苯佐卡因产品。此法工艺简单，反应周期短，催人剂金属的价格适宜，来源容易，所得产品纯度高，收率也高。制备反应式为：

　　一步制备方法的详细工艺为：在园底烧瓶中加入200ml的无水乙醇，通入干燥的氯化氢气体67g，然后加入25g(0.15mol)的对硝基苯甲酸，加热回流1.5小时。最后将58g的粒状金属锡在45分钟内分五次投入反应液中，再继续回流30分钟。静置，倾出反应液，分离金属锡，蒸馏反应液，收集溶剂。残液以NaHCO₃溶液中和，用乙醚萃取6次，每次150ml，合并提取液，再以水洗涤，加入CaCl₂干燥醚层，蒸去乙醚即得苯佐卡因，称重为23.01g，收率为93%。

　　近年来有关苯佐卡因的制备方法的报道不是很多，除前述的第一种方法较早期试验过之外，后述四种方法仍值得人们进一步探讨。

　　参　考　文　献

　　1，中国医药工业公司.药品生产工艺汇编.1986，387.

收稿日期：20##-02-19

文献 3

实验二十四   苯佐卡因的合成

                                         

一、实验目的

1.       学习多步有机合成实验路线的选择和最终产率的计算。

2.       掌握回流、过滤等操作。

二、实验原理

苯佐卡因（Benzocaine）是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称，可作为局部麻醉药物。以对硝基甲苯为原料，可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。

            

第一条合成路线步骤多，得率较低。第二、第三步路线则步骤少、产率高，尤以第二条路线效果最佳，具有实验步骤少、操作方便、产率高的优点。并可利用前面一般合成中的产品（对硝基苯甲酸）作为原料，既可节约药品，又能提高学生的兴趣。采用第二条路线，以对硝基甲酸为原料，通过先还原后酯化制得苯佐卡因。反应分为二步，第一步是还原反应以对硝基苯甲酸为原料，锡粉为还原剂，在酸性介质中，苯环上的硝基还原成氨基，产物为对氨基苯甲酸。这是一个既含有羧基又有氨基的两性化合物，故可通过调节反应液的酸碱性将产物分离出来。

             

还原反应是在酸性介质中进行的，产物对氨基苯甲酸形成盐酸盐而溶于水中：

还原剂锡反应后生成四氯化锡也溶于水中，反应完毕加入浓氨水至碱性，四氯化锡变成氢氧化锡沉淀可被滤去，而对氨基苯甲酸在碱性条件下生成羧酸氨盐仍溶于其中。

   然后再用冰乙酸中和滤液，对氨基苯甲酸固体析出。对氨基苯甲酸为两性介质，酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量，否则严重影响产量与质量，有时甚至生成内盐而得不到产物。第二步是酯化反应。

               

由于酯化反应有水生成，且为可逆反应，故使用无水乙醇和过量的硫酸。酯化产物与过量的硫酸形成盐而溶于溶液中，反应完毕加入碳酸钠中和，即得苯佐卡因。

三、实验装置

还原作用和酯化作用两步反应装置均采用回流冷凝装置。见图3-13。

四、实验试剂与器材

试剂：对硝基苯甲酸、锡粉、浓硫酸、浓氨水20ml、无水乙醇、冰醋酸、碳酸钠（固体）、浓硫酸、10%碳酸钠溶液。

器材：圆底烧瓶（100ml,19×1）、球形冷凝管（200ml,19×2）、烧杯（250ml）、布氏漏斗（60mm）、吸滤瓶（250ml）、培养、循环水利用真空泵。

五、实验步骤

1.       还原反应

称取4g（0.02mol）对硝基苯甲酸、9g（0.08mol）、锡粉加入到100mL圆底烧瓶中，装上回流冷凝管，从冷凝管上口分批加入20mL（0.25mol）浓盐酸酸，边加边振荡反应瓶，反应立即开始（如有必要可用小火加热至反应发生）。必要时可用微热片刻以保持反应正常进行，反应液中锡粉逐渐减少，当反应接近终点时（约20~30min）、反应液呈透明状。稍冷，将反应液倾倒入250mL烧杯中，用少量水洗涤留存的锡块固体。反应液冷至室温，慢慢地滴加浓氨水，边滴加边搅拌，合并滤液和洗液。注意总体积不要超过55Ml，若体积超过55mL，可在水浴上浓缩。向滤液中小心地滴加冰醋酸，有白色晶体析出，再滴加少量冰醋酸，有更多的固体析出。用蓝石蕊试纸检验呈酸性为止。在冷水浴中冷却，过滤得白色固体，晾干后称重，产量约2g。

2酯化反应

  将制得的2g（0.015mol）对氨基苯甲酸，放入100mL圆底烧瓶中，加入20mL（0.34mol）无水乙醇和2.5mL(0.045mol)浓硫酸（乙醇和浓硫酸的用量可根据每人得到的对氨基苯甲酸的多少而作相应调整）。将混合物充分摇匀，投入沸石，水浴上加热回流1h，反应液呈无色透明状。趁热将反应液倒入盛有85mL水的250mL烧杯中。溶液稍冷后，慢慢加入碳酸钠固体粉末，边加边搅拌，使碳酸钠粉末充分溶解，当液面有少许白色沉淀出现时，慢慢加入10%碳酸钠溶液，将溶液pH调至呈中性，过滤得固体产品。用少量水洗涤固体，抽干，晾干后称重。产量1~2g。

六、注意事项

1.       还原反应中加料次序不要颠倒，加热时用小火。

2.       还原反应中，浓硫酸的量切不可过量，否则浓氨水用量将增加，最后导致溶液体积过大，造成产品损失。

3.       如果溶液体积过大，则需要浓缩。浓缩时，氨基可能发生氧化而导入有色杂质。

4.       对氨基苯甲酸是两性物质，碱化或酸化时都要小心控制酸、碱用量。特别是在滴加冰醋酸时，须小心慢慢滴加。避免过量或形成内盐。

5.       酯化反应中，仪器需干燥。

6.       浓硫酸的用量较多，一是催化剂，二是脱水剂。加浓硫酸时要慢慢滴加并不断振荡，以免加热引起碳化。

7.       酯化反应结束时，反应液要趁热倒出，冷却后可能有苯佐卡因硫酸盐析出。

8.       碳酸钠的用量要适宜，太少产品不析出，太多则可能使酯水解。

七、实验结果与讨论

将得到的苯佐卡因进行核磁共振分析。

八、思考题

1.       如何判断还原反应已经结束？为什么？

2.       酯化反应中为何先用固体碳酸纳中和，再用10%碳酸钠溶液中和反应液？

                 

反应合成分析

合成路线1：先还原，后酯化虽不涉及酯的水解，但两性离子氨基酸的析出较为关键，酸碱性调节不好，可能使氨基酸不能析出或产率不高。

合成路线2： 先酯化，后还原是在加热的酸性水溶液中进行，有可能造成酯水解成酸。

合成路线3：从资料得知，酸经过酰化再醇解的酯，产率较高，但同样在还原时，有可能造成酯水解成酸。

合成路线4：虽然是一步，但没有较为详细的资料报道

合成路线5：合成路线太长

合成路线的选择

比较结果，本实验按第一种方法进行。

硝基的还原：

方法1：水，冰醋酸，铁粉，95% 乙醇，回流反应90 min。

方法2：氨水，硫酸亚铁。由于其羧基与铁离子形成不溶性沉淀，不易分离。

方法3：铁粉∶4.1%氯化铵∶氯仿∶5%盐酸=1∶0.857∶3.333∶6.666∶20。95℃～98℃，反应1小时。

方法4：锡粉，浓硫酸，室温。

用方法4，因为前三种方法是为了防止酯水解，不能用浓硫酸做催化剂，而本方案不涉及酯水解。

酯化：

方法1：无水乙醇，浓硫酸，加热回流80 min

方法2：先酰化，后加入乙醇酯化

用方法1不能酰化的方法，因为胺基会优先发生酰化反应。