抗痉挛药二苯乙内酰脲的合成

华南农业大学理学院09材化（3）班 黎聃勤 200930750310

1．实验目的

1.1 了解安息香缩合反应的原理和实验操作，学会辅酶合成及pH值控制。

1.2 了解安息香氧化反应，掌握薄层层析法监测反应进程的实验方法。

1.3 了解二苯乙二酮和尿素制备5,5-二苯基乙内酰脲的方法和机理。

2．实验原理

本实验由苯甲醛经三步反应制备得到5,5-二苯基乙内酰脲，分别是：

1)        安息香的辅酶催化合成

2)        安息香氧化生成二苯乙二酮

3)        二苯乙二酮与尿素反应制备5,5-二苯基乙内酰脲

2.1 本实验采用VB₁作为催化剂。当溶液体系呈微碱性时，VB₁分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位上的氢退去，噻唑环生成碳负离子：

然后碳负离子与苯甲醛作用生成中间体，中间体异构化后与苯甲醛发生亲核加成反应，经分解后得到安息香。

2.2 用硝酸氧化安息香可以制得二苯乙二酮：

过程中用薄层分析可以检测反应进行的程度，从而调整反应进行的时间。

2.3 二苯乙二酮在碱性的条件下发生重排，得到二苯基乙醇酸。氢氧根亲核进攻二苯乙二酮的一个羰基，生成的羟基负离子加成另一个羰基。苯基带着一对电子向羰基转移重排，反应的动力是生成羰基负离子的稳定性。

生成的二苯基乙醇酸与尿素缩合生成5,5-二苯基乙内酰脲

3. 实验步骤

3.1 辅酶催化合成安息香

称取3.6g研磨过的维生素B1置于150ml圆底烧瓶中，加入12ml蒸馏水和30ml95%乙醇，振摇溶解，塞上瓶塞，于冰盐浴中冷却。在一个锥形瓶中加入20ml10%氢氧化钠溶液，置于冰盐浴中冷却。将冷却后的氢氧化钠溶液逐滴滴加到VB₁的乙醇溶液中，用精密pH试纸监测溶液pH值，当溶液pH值达到9.7的时候停止滴加。分三批加入20ml苯甲醛，摇匀后检测溶液pH值。在圆底烧瓶上装上球形回流冷凝管，装置如图1所示

在65℃水浴中加热90min，冰浴冷却，此时有白色晶体析出。抽滤，冰水洗涤。用30ml95%乙醇对产品进行重结晶。得到白色针状结晶。测得的安息香红外光谱如下：

3.2 二苯乙二酮的制备

以硅胶GF254作为吸附剂，0.5%羧甲基纤维素钠作为黏合剂，在玻片上均匀铺成薄层板，室温晾干后，在110℃烘箱中活化1h。

将3.0g粗品安息香、15ml冰醋酸及7.5ml浓硝酸置于50ml三颈烧瓶中混合。烧瓶上装上冷凝管、温度计及气体吸收装置，装置如图2所示

对反应物做薄层层析监测。先用毛细管吸取少量反应物，在薄层板上点样2次，待醋酸和硝酸挥发后，将薄层板放入二氯甲烷中展开。展开剂移到离板上沿1cm处即取出晾干。放在紫外灯下显色。以90℃的水浴加热反应物，每隔15min做一次薄层层析监测，一共做六次。反应1.5h。

将反应物加入120g冰水混合物。黄色晶体完全析出后，抽滤用冰水洗涤。用70ml95%乙醇重结晶。得白色晶体。

3.3  5,5-二苯乙内酰脲的制备

称取1.0g二苯乙二酮、0.5g尿素、15ml95%乙醇，缓慢滴加3ml30%氢氧化钠溶液，加到50ml圆底烧瓶，在80℃水浴中加热回流1.5h。装置如图1所示。水浴冷却，将反应物倒入盛有25ml水的烧杯中，抽滤。向滤液中滴加10%盐酸至溶液使石蕊试纸呈红色为止。抽滤，用20ml水洗涤固体。抽干后用10ml95%乙醇重结晶，重结晶的时候加入一勺活性炭脱色。烘干称量。

4．实验结果

表1 各步反应的收率

表2 薄层层析监测结果

安息香的红外光谱图：

二苯乙二酮的红外光谱图：

5,5-二苯基乙内酰脲的红外光谱图：

5. 分析讨论

5.1三种产物的红外光谱图分析：

1）安息香

谱图上第一个吸收峰出现在波数740cm^-1和760cm^-1附近，这是苯环一取代苯上的氢的特征吸收峰，表明苯环是一取代。第二个比较尖锐的吸收峰出现在1700cm^-1附近，明显是芳环上羰基的吸收峰。而苯环的吸收峰出现在2820cm^-1附近，比正常值偏低。这是因为安息香分子中两个苯环上分别连有—CHOH和—C=O，两个基团与苯环共轭是苯环吸收波数偏低。羟基的吸收峰除了同样因为上述原因偏小外，还由于邻位上的氧原子与氢原子形成氢键，降低波数，出现在了3400cm^-1处。

2）二苯乙二酮

从谱图上来看，羰基和苯环的吸收峰分别出现在1680cm^-1处和3100cm^-1处。在3500cm^-1附近有一个比较平缓的吸收峰，这可能是未反应的安息香上羟基的吸收峰。在波数小于1500cm^-1的指纹区有较多吸收峰出现，可能是样品中其他的杂质引起的。

3）5,5-二苯基乙内酰脲

谱图上显示在波数为3200cm^-1附近有一个跨度很大的吸收峰，从3700cm^-1到3000cm^-1。这是由于5,5-二苯基乙内酰脲分子中羟基、苯环、氨基的吸收峰都在这个区间内，多个吸收峰简并为一个比较大的峰。而在1750cm^-1处出现了羰基的吸收峰。

5.1 影响安息香产率的因素及提高产率的方法

1）苯甲醛及维生素B1的氧化。苯甲醛因其具有醛基而具有还原性，久置的苯甲醛易被空气中的氧气氧化为苯甲酸。在安息香合成的过程中，苯甲酸会消耗氢氧根离子使溶液的pH值降低，不利于VB₁分子生成碳负离子，使催化效率大大降低。为此，反应前应先将苯甲醛用5%NaHCO₃溶液处理，干燥后蒸馏，得纯化的苯甲醛。另外，维生素B1分子容易被氧气氧化，为避免VB₁的损失，投料时反应物应在冰盐浴中冷却。同时，反应应在比较温和的温度（65℃~70℃）进行。

2)溶液的pH值。VB₁催化的关键因素的溶液的pH值。VB₁分子的噻唑环需在碱性条件下才可以显示酸性，生成碳负离子。故溶液pH值要大于7，但噻唑环在碱性过强的情况先容易开环，使VB₁失效。故氢氧化钠溶液的浓度不宜过大（质量分数不超过10%），且需边搅拌边滴加，pH值控制在9.6~9.8为宜。由于体系的酸碱性为弱碱性，使用氢氧化钠溶液调节pH值很容易使溶液碱性过强，故可考虑用Na₂CO₃溶液代替。为防止维生素B1氧化，操作应尽快完成。

5.2影响二苯乙二酮产率的因素及实验方法的改进

1）浓硝酸硝化反应。安息香分子中一个苯基上连着一个羟甲基，硝酸溶液在羟甲基的邻对位硝化，影响产率。

2）安息香没有完全反应。实验中后面两个薄层层析板的色谱图出现了异常现象。层析板的顶端出现大片的斑点，斑点面积较大。这主要是因为薄层层析监测出现问题。溶液中杂质较多，导致薄层板上出现产物斑点拖尾和漂移现象，使得反应进度难以判断。从而导致反应没有完全进行即停止。通过选择扩散速度较快的展开剂，有利于不同物质在薄层板上的分离，有利于监测。另外，可以选择一些产物与杂质的溶解度差别较大的溶剂作展开剂。

另外，可用醋酸铜与硝酸铵氧化法和三氯化铁氧化法氧化安息香。前者在不影响产率的前提下可以节省试剂。后者反应时间缩短（45min-60min）且产率很高(90%-94%)。两种方法都没有有毒的氮氧化物生成，安全环保。

5.3影响5,5-二苯基乙内酰脲产率的因素及提高产率的方法

1）氢氧化钠对反应物的影响。氢氧化钠溶液滴加太快，会导致副反应的发生，使反应物严重变色，有二苯乙炔二脲沉淀生成。由于氢氧化钠的碱性较强，可考虑用醋酸钠等碱性较弱的溶剂取代氢氧化钠。

2）重结晶的溶剂用量。5,5-二苯基乙内酰脲在乙醇的溶解度比较大。若重结晶的时候加入的乙醇的量比较多，则冷却结晶时较多产物溶解在乙醇中未能析出，导致产率偏低。故重结晶时根据粗品的量的多少先加入5~10ml的95%乙醇，加热搅拌，未完全溶解时再慢慢加入乙醇，至完全溶解。

6．参考文献

[1] 张淑婷，董先明，杨卓鸿.有机化学实验.20##年8月.129-136

[2] 张国升，程俊，孙玉亮，钟永.安徽中医学院学报,Journal of Anhui Traditional Chinese Medical College.20##年 06期.46-47

[3] 李珺.综合化学实验.西北大学出版.20##年第8版.4-7

 

第二篇：抗癫痫药物5_5-二苯基乙内酰脲的制备 (1)

抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的制备

华南农业大学理学院11材料化学（1）班 刘伟聪 学号：201130750118

1.  实验目的

1.1了解安息香缩合反应的原理和实验操作，学会低温及pH值控制获得高产率的安息香；

1.2 了解安息香氧化反应，掌握安息香氧化反应的实验方法及薄层层析法监测反应的进程的实验方法；

1.3 了解二苯乙二酮和尿素制备5,5-二苯基乙内酰脲的方法和反应机理；

1.4 熟练掌握回流，抽滤和重结晶等实验操作。

2. 实验原理

本实验以苯甲醛为起始原料，合成一种抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲，实验分为三步：

（A）安息香的辅酶催化合成

（B）安息香的氧化——薄层层析法监测反应的进程

（C）抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的合成

（A）安息香的辅酶催化合成:

本实验采用有生物活性的辅酶维生素B1(Thiamine)来代替剧毒的氰化物完成安息香缩合反应。反应时，维生素B1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位上的氢，在碱的作用下可生成碳负离子（a）。

然后碳负离子（a）与苯甲醛作用生成中间体（b），（b）可以分离得到，经过异构化脱去质子得到中间体烯胺（c），（c）与另一分子苯甲醛作用得到安息香。

(B) 安息香的氧化——薄层层析法监测反应的进程:

有许多方法可以将安息香氧化成二苯基乙二酮，其中用硝酸氧化法较为简便。

简单的薄层层析法虽然不能准确地说明反应混合物中各组分的含量，但是它却可以方便而又清楚地告诉我们氧化反应的进程。

在反应过程中，通过不断取样进行分析来监测反应的进程有着实际应用意义。如果反应进行时，不加以监测，为了反应安全，往往采取延长反应时间的办法，这不仅浪费了时间和能源，而且已经得到的产物往往还会进一步反应变化，使收率和产品纯度都较低。

(C) 抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的合成:

二苯基乙二酮是一个不能烯醇化的α-二酮，当用碱处理时发生了碳架的重排，得到二苯基乙醇酸。由于二苯基乙醇酸是这种类型重排中最早一个实例的产物，故此种类型的重排也称为二苯基乙醇酸重排。此反应是由羟基负离子向二苯基乙二酮分子中的一个羰基加成，形成活性中间体而开始的。此时另一羰基则是亲电中心，苯基带着一对电子进行转移重排，而反应的动力是生成的羰基负离子的稳定性。生成的二苯基乙醇酸与尿素缩合，生成5,5-二苯基乙内酰脲。

3． 操作步骤（及装置）

3.1  辅酶催化合成安息香

3.1.1试剂仪器

维生素B1，乙醇（95%），氢氧化钠，苯甲醛（新蒸），精密pH试纸。

3.1.2实验操作

称取维生素B1（盐酸硫胺素）3.6g，将其置于150ml圆底烧瓶中，加入12ml蒸馏水和30 ml （95%）乙醇,振摇使其完全溶解，塞上瓶口，将其放入冰盐浴中充分冷却；在另外一个锥形瓶中加入10%的 NaOH 溶液，也放在冰盐浴中充分冷却。将此氢氧化钠溶液滴加到盛有VB1的乙醇溶液中（保持低温以防VB1分解，使pH值在9.6~9.8，约需要12ml），此时，溶液呈黄色，分批加入20ml新蒸的苯甲醛，摇匀后将盛有反应物的圆底烧瓶装上回流冷凝管，在60-70℃的水浴中保温90min，冰浴冷却，析出白色晶体，抽滤，冰水洗涤，抽干后用95%乙醇重结晶（注意重结晶的方法），得到无色针状晶体。m.p.134~136℃。

3.2  二苯乙二酮的制备

3.2.1试剂仪器

硅胶G，羧甲基纤维素钠，粗品安息香（自制），冰醋酸，浓硝酸，氢氧化钠，二氯甲烷，碘，乙醇（95%），毛细管（点样），7.5×2.0cm的薄层板（每组6块），碘缸，展开缸。

3.2.2 实验操作

本实验采用硅胶（GF254）作吸附剂，其中掺入0.5%羧甲基纤维素钠作为黏合剂，在7.5×2.0cm的洁净玻璃片上均匀地制成薄层硬板。于室温晾干后，在烘箱升温至110℃活化1h后，后置于干燥器中备用。

在50ml三颈瓶上装有冷凝管、温度计及气体吸收装置。将3.0g粗品安息香和15ml冰醋酸及7.5ml浓硝酸（70%，比重1.42）混合均匀。将此反应混合物在水浴上加热至液体温度为85-95℃，此后每隔15-20miin用毛细管取出少量的反应液，在薄层板上点样2-3次，每次约数微升，放置一会儿，是醋酸和硝酸挥发，然后用二氯甲烷展开，在紫外灯下显色。如此不断地观察安息香是否已全部转化成二苯基乙二酮。

当安息香已全部（或接近全部）转化成二苯基乙二酮后，将反应液冷却并加入120g冰水混合物。此时有黄色的二苯基乙二酮结晶析出。抽滤，并用少量冰水洗涤结晶固体，抽干后用75%乙醇水溶液重结晶，得到浅黄色晶体。m.p95℃。

3.3  5,5-二苯乙内酰脲的制备

3.3.1试剂仪器

二苯乙二酮（1g，0.0048mol），尿素（0.5g，0.0086mol），95%乙醇（15ml），30%氢氧化钠溶液（3ml），10%盐酸，丙酮；圆底烧瓶，冷凝管，加热装置，抽滤装置。

3.3.2实验操作

在50ml圆底烧瓶中加入1g二苯基乙二酮、0.5g尿素、15ml95%乙醇和3ml30%氢氧化钠水溶液，水浴加热回流1.5小时。水浴冷却，将反应混合物倒入盛有25ml水的烧杯中，抽滤，除去固体杂质。向滤液中滴加10%盐酸，直至石蕊试纸呈酸性（pH=5-6）为止。抽滤，收集固体为二苯基乙内酰脲粗产品，用20ml水洗一次。用95%乙醇重结晶，加活性炭脱色，晾干，称量，计算产率。

4． 实验结果

4.1 各步反应的收率数据记录

表1 各步反应的收率

4.2 TLC薄层跟踪反应的结果图片

图1 反应进程中的薄层层析图

表2 薄层色谱展开后数据记录及Rf值

5.  分析讨论

5.1 辅酶催化合成安息香

（1）为什么要向维生素B1的溶液中加入氢氧化钠？使用化学反应式说明之。

答：因为VB1分子最主要的部分是噻唑环，其C2上的质子由于受氮和硫原子的影响，有明显的酸性，在碱作用下，质子容易解离下去，产生碳负离子反应中心，形成苯偶姻。

（2）影响安息香产率的主要因素有哪些？

答:本次次实验我们采用的时辅酶催化法合成安息香，所以辅酶维生素B1的活性直接影响反应的产量，pH值偏低则维生素B1不能很好发挥活性，pH值偏高则苯甲醛分子间可能发生歧化反应，降低产率。故影响安息香产率的主要因素有PH值的调节和温度的保持。

5.2 二苯乙二酮的制备

（1）产物二苯基乙二酮为黄色结晶固体，原料安息香为白色固体。试从原料与产物的结构特点出发说明这种颜色的变化。

答：从结构的对比中可以看成，二苯乙二酮的共轭范围比安息香的大，电子发生π—π*跃迁所需要的能量降低。导致其跃迁所需吸收光的波长从紫外波长段移入可见光波长段，故二苯基乙二酮显示吸收光的互补色——黄色。

（2）为什么反应物的Rf值比产物Rf值小？有机物在薄层上的上行速度与哪些因素有关？薄层层析时引起斑点漂移和拖尾的原因是什么？如何消除？

答：因为实验所中，硅胶GF254为极性固定相，二氯甲烷为非极性流动相，故为正相色谱薄层。反应物安息香为极性物质，产物二苯基乙二酮为非极性物质，故在色谱薄层中产物的移动距离比反应物的大，由计算公式 Rf＝组分移动的距离／溶剂前沿移动的距离 计算得反应物的Rf值比产物Rf值小。有机物在薄层上的上行速度跟有机物的极性和薄层固定相和流动相的性质有关。薄层层析时的漂移是由于硅胶板的厚度不平坦造成，拖尾是由于点样量过多或薄层含水量过高造成，制作硅胶板时尽量使其摊平，烘干和点样的试剂用量适当可消除漂移和拖尾现象。

（3）影响二苯基乙二酮产率的主要因素有哪些？

答：影响因素有：加热温度会对其造成影响，故反应温度应该控制在85~95°C之间；酸的浓度即pH的过高过低也会使产率降低；同时，反应后要先冰浴冷却，否则析出的晶体过细，抽滤时会造成较多损失；此外，重结晶时加入乙醇溶剂过多也会导致产品的较大损失。

6． 参考文献

[1] 韩润平主编.化学实验员简明手册  化学分析篇.中国纺织出版社,2007.06：301-302.　

[2] 孔庆江.薄层色谱分析在层析分离过程中的应用.化学工程师,2004.04:20-21

[3] 肖立伟，刘芳，郑志松.微波辐射下一锅法合成5,5-二苯基乙内酰脲[J].廊坊师范学院学报（自然科学版），2009,9(5）：58-59.