药物化学实验报告

北京广播电视大学《药物化学》实验报告

姓名:     高振峰   学号:   1311001456929    组别:  A  成绩:

【实验名称】阿司匹林(乙酰水杨酸)的合成

【实验时间】20##年5月28日

【实验目的】1、通过本实验,掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质

            2、熟悉和掌握酯化反应的原理和实验操作

            3、巩固和熟悉重结晶的原理和实验方法

            4、了解阿司匹林中杂质的来源和鉴别

【实验材料】[仪器] 锥形瓶、温度计、水浴器、铁架台及其附件、玻璃棒、

吸滤瓶(布氏漏斗)、漏斗、滤纸、烧杯、结晶皿,量筒
[
药品] 水杨酸、醋酐、浓硫酸、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、

1%三氯化铁溶液、浓盐酸

【实验操作】

一、  酯化

1、  250ml的锥形瓶中,加入水杨酸2.0g,醋酐5.0ml

2、  然后用滴管加入5滴浓硫酸,缓缓地旋摇锥形瓶,使水杨酸溶解。

3、将锥形瓶放在水浴上慢慢加热至85~90,维持温度10min

4、然后将锥形瓶从热源上取下,使其慢慢冷却至室温。

二、  初步精制

1、将阿司匹林粗品放在150ml烧杯中,加入饱和的碳酸氢钠水溶液25ml

   2、搅拌到没有二氧化碳放出为止(无气泡放出,嘶嘶声停止)

3、  有不溶的固体存在,真空抽滤,除去不溶物并用少量水(5-10ml)洗涤。

4、  另取150ml烧杯一只,放入浓盐酸4-5ml和水10ml,将得到的滤液慢慢地分多次倒入烧杯中,边倒边搅拌。

5、  阿司匹林从溶液中析出。

6、  将烧杯放入冰浴中冷却,抽滤固体。

7、  用冷水洗涤,抽紧压干固体。

8、  转入表面皿上,干燥约1.5gmp.133~135

9、  取几粒结晶加入有5mL水的小烧杯中,加入1-21%三氯化铁溶液,观察有无颜色反应。

三、  精制

1、  将所得的阿司匹林放入25ml锥形瓶中。

2、  加入少量的热的乙酸乙酯(约3-4ml)。

3、  在水浴上缓缓地不断地加热直至固体溶解,如不溶,则热滤。

4、  滤液冷却至室温,或用冰浴冷却,阿司匹林渐渐析出。

5、  抽滤得到阿司匹林精品。

6、  称重、测熔点。mp.135~136

四、  鉴别试验

1、取本品0.1g,加水10ml,煮沸,放冷,加三氯化铁一滴,即呈紫色

2、取本品0.5g,加碳酸钠试液10ml,煮沸2分钟后,放冷,加过量的稀硫酸,即析出白色沉淀,并发生醋酸臭气

【结论与讨论】

1、  前体药物是指将有生物活性的药物分子与前体基团键合,形成在体外无活性的化合物。在体内经酶或非酶作用,重新释放出母体药物的一类药物。

2、  仪器要全部干燥,药品也要实现经干燥处理,醋酐要使用新蒸馏的,收集139~140的馏分。

3、  注意控制好温度(水温90

4、几次结晶都比较困难,要有耐心。在冰水冷却下,用玻棒充分磨擦器皿壁,才能结晶出来。

5、 由于产品微溶于水,所以水洗时,要用少量冷水洗涤,用水不能太多。

6、 有机化学实验中温度高反应速度快,但温度过高,副反应增多。

7、 使用抽滤泵的时候注意,先拔下抽滤管再关泵。

8、 产品尽量抽压紧实。

【思考题】

1.       向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么?是否可以不加?为什么?

加入浓硫酸是起催化剂和脱水剂的作用;其实质是用其强酸性和强质子化能力促成酰基正离子的形成,降低反应活化能,提高反应速度。如果不加会影响反应物的生成。

2.为什么控制反应温度在90左右?本反应可能发生那些副反应?产生哪些副产物?

浓硫酸稀释会放热,温度升高,如果过高的话会有溶液溅出伤人。

副反应就是水杨酸(邻羟基苯甲酸)和醋酸(或者醋酸酐乙酰氯都行)的酯化反应啊 酯化反应一般都比较干净 酯化反应的难点就是是个可以反应 要想办法是平衡向右移动 一般是除去体系中的水分(可以加入少了浓硫酸吸水) 主要的副产物估计就是 水杨酸和水杨酸的聚合物吧(水杨酸会发生聚合反应) 这个很好处理掉的 用饱和碳酸氢钠 洗一下后抽滤 就可以把水杨酸聚合物洗掉 (不溶于其中)然后再调酸 萃取 重结晶吧(可能未反应完全的水杨酸纯化掉)

3.你对本实验有什么建议或意见?

 

第二篇:药物化学实验讲义

华中科技大学同济医学院

药学院药物化学系

20##9

目  录

第一部分  药物化学实验基本知识

一、药物化学实验的基本任务………………………………………..……1

二、药物化学实验的基本过程……………………………..………………1

第二部分  药物合成实验

验证实验

实验一 扑炎痛的合成……………………………………………12

实验二 苯妥英锌的合成……………………………………………14

实验三 巴比妥的合成…….…………………………………………16

实验四 地巴唑的合成……………………………………………18

实验五 硝苯地平的合成…………………………………………21

实验六 氯霉素的的合成……………………………………………23

实验七  亚胺-154的合成的合成……………………………………………31

综合实验 

实验八  阿司匹林的合成……………………………………………33

实验九  对乙酰氨基酚的合成……………………………………………37

实验十  盐酸普鲁卡因的合成………………………………………39

实验十一磺胺醋酰钠的合成…………………………………….44

设计实验

实验十二  氯贝丁酯的合成………………………………………………47

实验十三  苦杏仁酸的合成………………………………………………49

实验十四  苯佐卡因的合成………………………………………………50

实验十五 氟哌酸的合成…………………….………………………52

第一部分  药物化学实验基本知识

一.药物化学实验的基本任务

药物化学实验是药学院药学专业学生的一门重要的专业基础实验课程,是以合成实验研究为主的一门实验学科。药物化学实验是在掌握了化学基础课 (尤其是有机化学)的基本知识、实验技能和技巧的基础上,在药物化学方面的进一步应用。但药物化学实验并不完全是合成实验,需要了解药物的药理作用、药代动力学过程并根据上述知识设计改造药物。因此,药物化学实验是通过学生手脑并用、反复训练,既掌握药物化学实验的基本操作方法和技能,并通过实验获得有关药物的相关知识。在巩固验证所学理论和药物性能的基础上学会药物化学实验的基本研究方法,学会驾驭理论与技能的思维方法,培养学生独立思考和独立工作的能力,养成认真观察、仔细思考、准确无误的记录等良好的科研工作作风。通过药物化学实验的严格训练,使学生掌握药物化学实验的基本操作技巧和基本研究方法,包括合成方案的提出 (从材料的收集、筛选开始,经分析、比较和综合,最后提出方案),组织实践 (根据条件进行预实验,由结果确定,修改原方案),中间物的提纯及鉴定及最终产品鉴定 (包括产率计算、质量评定等)等。

二.药物化学实验的基本过程

药物化学实验的主要任务之一是合成化学药物。化学药物一般是由结构比较简单的化工原料经过一系列的化学合成过程制得或由已具备一定结构的天然产物经过修饰改造而合成得到。前者成为全合成药物,后者称为半合成药物。对于新药或未知物,由于没有特定的合成路线,一般要根据设定药物的结构特点,运用学过的有机化学等方面的知识进行设计和试验。对于已知药物(尤其是已上市的药物)的合成,因为已有文献报道,可以通过文献查阅,寻找合成路线,对合成路线进行优化处理,包括对中间体及最终产物进行提纯和鉴定方法的选择,获得最佳工艺路线等过程。

(一)合成工艺路线的选择和优化

待合成药物选定之后,关键的问题就在于工艺合成路线的选择。主要过程包括下述几个步骤:

1.      相关文献资料的查阅

查阅方法

一般采用系统查阅法和追索查阅法,前者是对所要求的最终产物进行全方位的查询,一般用于选题初期;后者是根据文献找文献的方法,一般用于实验过程中对于具体问题的详细查找。具体查阅的方法很多,可以利用三大检索工具:Beilstein的CrossFire;ISI的Web of Science;CA on CD。最常用的是Scifinder和Beilstein,最强大的可能是scifinder。通常用Scifinder来查化合物具体的合成路线的设计。用Beilstein查化合物的理化性质和具体的图谱数据。还可以查阅一些大型的数据库,如中国期刊网(http://www.cnki.net/),重庆维普(http://www.firstsearch.org/),万方数据库(http://www.wanfangdata.com.cn/),美国化学学会全文数据库(http://pubs.acs.org/),Science Direct电子期刊数据库(http://www.sciencedirect.com),英国皇家化学学会(http://www.rsc.org/),Wiley InterScience(http://www3.interscience.wiley.com/journalfinder.html),Springer(http://link.springer.de/)等。但是,有时候专利里面也有很多有用的文献,不仅仅是那些大型知名数据库。如国家知识产权局(http://www.sipo.gov.cn/sipo/default.htm),美国专利(http://www.uspto.gov/patft/index.html),欧盟专利(http://www.european-patent-office.org/index.en.php),世界专利组织(http://www.wipo.int/portal/index.html.en),其他的专利组织(http://www.sipo.gov.cn/sipo/xglj/gwzscqwz/default.htm)等。另外,还有一些查化合物性质和有机反应的网站,如物性数据(http://www.cheresources.com/data.xls),热力学性质(http://www.questconsult.com/~jrm/thermot.html),查询物质结构性质等的网站(http://chemexper.com/,http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/chemidlite.jsp,http://sp.chemindex.com/cn/psearch.cgi?terms=552-66-9+&sel=dict),化合物基本性质数据库(http://chemfinder.camsoft.com/),化学反应查询系统,可查询400000个化学反应(http://www.webreactions.net),有机反应查询网站(http://www.organic-chemistry.org/),.合成路线查询网站(http://www.syntheticpages.org/browse.php)等。

在查阅过程中,有时候单从文摘中或网络上了解的内容还很不完全,必须进一步查阅原始文献以掌握具体的内容和细节,在必要时还要查阅某些专著、学术报告和论文集等。有时某一问题只能找到一、二篇重要文献,有必要根据他们的参考文献追索查找相关文献。但是追索查阅法往往会遗漏掉重要的内容,需要对目标化合物和重要的中间体都采取系统查阅法或将二者相结合的方法。

查阅内容

因为主要是已知药物的合成,因此必须对国内外已经发表的各种合成路线和制备方法;反应中所需的原辅材料、中间体(包括副产物)和产物的理化性质,包括理化常数、光谱数据,各种有毒物质的毒副作用及防护方法等;各步化学反应的原理、技术条件、影响因素和操作方法。对于有希望用于工业生产的合成路线中的每一步反应所需的特殊设备,如耐高压、高温、高真空以及深度冷冻等设备应详细查阅。

2.      合成路线选择原则

即使是同一种药物,通过文献查阅可能找到多条合成路线,他们各自有相应的特点和优缺点,应深入细致进行综合比较,结合实验条件制定出具体的研究方案,最终确定最优的合成路线。一般应从技术的先进性、经济上的合理性以及可操作性、安全性等几个方面考虑:

(1)合成步骤少、操作简单,效率高、  药物合成的目的,除了得到最终产物以外,还要尽可能的产率高,副反应少,产品纯度高,易处理。为了达到这个目的,首先所选择的合成路线应该尽可能的反应步骤少,操作简便,且要求每一步的效率都高,因为总反应的产率是由各步反应的产率综合得到的,反应步骤越多,可能导致最终反应产率越低。例如某药物有两条合成路线,第一条合成路线由原料A经8步反应最终带到产物W,而第二条合成路线是从原料I和M出发,最后得到W。假设各步反应的收率都相同,但从总收率考虑,第二条合成路线较好。

路线1

路线2

路线1的总收率为 (80%)8×100 = 16.8% (假设每部反应收率为80%)

路线2的总收率为 (80%)4×100 = 40.9% (假设每部反应收率为80%)

  其次要求所选的每步反应力求副反应少,后处理相对简单,有时候为了满足后处理简单这个要求,可能会放弃步骤少,但后处理繁杂的路线。

另外,还应考虑每步反应操作的工序问题,有些反应,但从反应式看步骤很多,但是具体操作工序较少,如利用乙烯基乙醚、三氯氧磷、二甲基甲酰胺及磺胺合成磺胺嘧啶的反应。而有些反应表面看很简单,但操作控制要求严格,操作工序多,如氯霉素合成时乙苯硝化制备对硝基乙苯的反应,因此在选择合成路线时应考虑这些因素的影响。

单元反应的次序安排要恰当,在同一条合成路线中,有时其中某些单元反应的先后次序可以颠倒,而最后得到同样的产物。由于单元反应的次序安排不同,中间体不同,反应条件、要求和反应收率也不同,如果单从收率的角度考虑,应该把收率低的反应放在前面,将收率高的反应安排在后面。最佳的安排要通过实验验证。例如局麻药盐酸普鲁卡因的合成。可以使用下述两种方法制备

若采用B法,即先还原后酯化的顺序时,不仅还原产物分离困难 (用铁-酸法还原时,羧基与铁离子形成不溶性沉淀,难以分离),而且对氨基苯甲酸的活性低于对硝基苯甲酸,反应产率较低。故工业上一般不采用B法,而采用先酯化后还原的方法。

2)原料易得,反应条件简单  在进行工艺路线选择时,除了考虑产率因素外,还要根据实际情况,考虑原料的来源是否容易,价格是否合理;同时还要考虑技术条件和设备的要求,有些反应需要在高温、高压、低温 (甚至超低温)条件下或者在高真空、高腐蚀条件下进行,这些反应需要特殊设备,特殊条件,如果暂时缺乏这些条件,应尽量避开,另行设计或寻找其他路线,但是可能会带来步骤多、总产率低等问题。另一方面,某些文献报道的高温高压反应,可能在通过改变反应条件,采用催化剂 (特别是利用酶催化)的方法,使反应易于进行。如避孕药18-甲基炔诺酮的合成中,由β-萘甲醚氢化还原制备四氢萘甲醚的文献报道需在80kg压力条件下进行,但改变条件将压力降至5kg也达到了同样的反应水平。

3)污染少  在许多合成药物的生产中,经常遇到易燃、易爆和有毒的溶剂、原料和中间体,也经常产生污染环境,危害人民身心健康的废气、废液和废渣 (三废),在工艺路线选择时,不但要考虑技术上是否先进,经济上是否合理,更应该考虑的是安全生产和对“三废”防治。要求对各条工艺路线中各物料的稳定性和毒性,产生的副产物的毒性及其防治 (综合利用),“三废”的组成、数量和处理方法等进行综合比较。尽量不使用或少使用易燃、易爆和有毒的物料 (特别注意不使用国家药品管理局禁止使用于药物制备过程的溶剂)。对于反应过程中每一步的中间体及其副产物都要考虑有无毒性,应采用什么样的防范措施,并能够提出综合利用或处理方法的初步方案。

3.      合成路线优化

经过对各条工艺路线的多种易苏进行比较,选定某一条合成路线,对于此合成路线的各步反应条件还要进一步进行最优化处理,最优化的方法很多,可根据具体情况分别采用下述方法:

单因素体系用 0.618法、分数法等,如果为双因素体系可采用等离线法、单纯形法等;如果影响因素为超过两个的多因素体系可采用正交法来设计处理。具体做法见相应参考书。总的来说对合成路线的优化,应根据具体情况,从客观实际出发,抓住主要矛盾,认真选取影响因素设计实验,不要死搬硬套某种方法,以免达不到优化的目的。

另外一个优化过程只对应于某一步反应,不是所有过程都适用于同一种情况,应该根据实际情况安排好药物合成过程中的各个环节。

(二)最终产物及其中间体的提纯及鉴定

1. 中间物和最终产物的提纯

能够制成各种制剂而用于临床的原料药,其关键的问题在于其质量是否符合药典或其它标准的要求,对于一个由多步合成而得到的化学药物来说,其中间体的质量对最终产物影响很大,往往中间体合成过程中的部分杂质,由于未能纯化而带入成品药而影响质量,因此对药物中间体的提纯和鉴定就显得非常重要。

分离提纯方法

合成药物及中间物的提纯方法很多,如萃取分馏、水蒸气蒸馏、减压蒸馏、重结晶、升华以及色谱分离等方法,应该根据化合物本身和相应的副产物以及所用的溶剂体系的性质进行选择,许多方法在有机化学、分析化学等课程中已经学过,现回顾其中几种重要的方法。

(1)萃取法 

萃取法是利用物质在两种不互溶 (或微溶)溶剂中溶解度的差异,使物质有一种溶剂转移到另一种溶剂中,经过反复多次地交换,达到分离纯化的目的。萃取法是提纯有机化合物的常用操作方法之一,应用萃取法可以从固体或液体混合物中提取所需要的物质,也可以用来除去混合物中的少量杂质,前者称为“萃取”或“提取”,后者一般称为“洗涤”。在利用萃取法提纯时,应特别注意溶剂的选择。

(2)蒸馏法

蒸馏是液体物质最常用的纯化方法之一,根据具体方法的差异,蒸馏法有可细分为常压蒸馏、减压蒸馏、分馏和水蒸气蒸馏等,其中常压蒸馏在有机化学实验中已经常使用。但如果是在常压下蒸馏时未达到沸点就易受热分解、氧化或聚合的物质,沸点比较高的物质,就只有利用减压蒸馏的方法来提纯。因此减压蒸馏是药物合成中经常使用的纯化方法。

分馏法  当一种溶液由两种或两种以上互溶的液体组成时,且其沸点相差不远时 (20℃以内),难以用简单蒸馏的方法分离纯化,而采用分流柱进行蒸馏 (这种方法叫分馏)则可达到分离的目的,简单的说,分馏就是多次蒸馏,利用此方法甚至可以将沸点相距1~2℃的混合物分离开来。利用分馏法分离时应注意以下几个问题:

1) 分流柱柱高 分流柱越高分离效果越好,但也影响馏出速度,应根据具体情况 (沸点相差多少)选择适当的柱高;

2) 分流柱填充物 填充物增加蒸汽与回流液的接触,填充物表面积越大,越有利于提高分馏效果,但过大会导致蒸馏困难;

3) 待分馏液体沸点较高时,分馏柱的绝热性影响分馏效果,应注意保温。

水蒸气蒸馏法  将水蒸气通入不溶于水的有机物中使有机物与水经过共沸而蒸出的操作 (水蒸气蒸馏)常用于:

1)从大量树脂状杂质或不挥发性杂质中分离有机物;

2)除去挥发性的有机杂质;

3)从固体多的反应混合物中分离被吸附的液体产物;

4)某些有机物在其自身的沸点温度时溶液破坏,用水蒸气蒸馏可以在100℃以下的温度蒸出。

利用水蒸气蒸馏法分离时应注意:

1)被提纯或被分离的有机物一般是与水不相混溶或溶解度非常小;

2)在100℃左右必须有一定的蒸汽压 (一般不小于10mmHg);

3)在沸腾下与水长时间共存而不起化学变化。

(3)重结晶与升华 

重结晶  利用被纯化物质与杂质在同一溶剂中的溶解性能的差异,将其分离的操作称为重结晶,重结晶是纯化固体有机物的最常用的方法之一,在重结晶过程中溶剂的选择是关键,理想的溶剂应具备下列条件:

1)不与待纯化物质发生化学反应;

2)待纯化物质和杂质在所选溶剂中的溶解度有明显的差异,尤其是待纯化物质在溶剂中的溶解度应随温度变化有显著性差异;

3)溶剂易与重结晶物质分离;

4)经济、安全、毒性小、易回收。

升华 纯化固体有机物的另外一个方法是利用升华法纯化,升华是固体物质受热后不仅熔融直接转化为蒸气,该蒸气经冷凝直接凝固为固态物质的过程。利用升华不仅可以分离挥发度不同的固态混合物,而且还可以除去难挥发杂质。由升华而得到的有机物一般纯度都较高。但并不是所有的固体化合物都可用升华的方法来纯化,只适用于饱和蒸汽压较大的固态物质,在常压下不以升华的物质,可在减压条件下进行。注意事项:a. 待升华物质要充分干燥,以免影响分离效果。b. 加热是应尽量避免明火直接加热,加热温度应控制在待纯化物质的三相点以下。

(4)色谱法

色谱法也称层析法,是分离、提纯和鉴定有机合成药物的重要方法之一。根据操作条件不同,色谱法可分为柱色谱、纸色谱、薄层色谱(TLC)、气相色谱、高效液相色谱。利用色谱法分离时要注意固定相和流动相的选择,固定相(一般为吸附剂)的选择要根据贷分离的物质的类型确定,酸性氧化铝适用于羧酸、氨基酸等酸性物质,碱性氧化铝用来分离胺;中性氧化铝分离中性化合物。硅胶性能温和,属无定性多孔物质,略显酸辛,适用于极性较大的物质(如醇、羧酸、酯、酮、胺等)的分离。流动相的选择一般是根据待分离物质的性质(极性、溶解度等)进行选择。

总的来说,分离提纯的方法很多,要根据产物的性质以及共存的原料、副反应产物和溶剂的性质选择最适合的方法。

2. 中间物和最终产物的鉴定

原则上对于每一步反应的产物都要进行鉴定,已确定产物的纯度并确定是否进行下一步反应,如果中间物的纯度不高,所含杂质较多,就有可能是下一步反应不能进行,也可能会造成杂质的积累,使最终产物不合格。为此对中间物严格的提纯和鉴定在药物合成中是非常重要的。具体的鉴定方法很多,要根据中间体的具体情况具体分析。

(1)熔点 (melting point,简称mp)在大气压力下化合物固、液两相达平衡时的温度(即在大气压力条件下,化合物受热有固态转化为液态时的温度)。熔点是固体有机化合物的重要物理常数,每一种有机化合物有自己特有的熔点,通过测定熔点不仅可以鉴定不同的有机化合物,也可以判断其纯度。一般固体药物需要测其熔点。

注意:

1)熔点的测定方法可以用悌勒管测定,也可以用熔点测定仪测;

2)如果所测定的化合物熔程较长,则其纯度较差;

3)如果样品和标准品熔点相差不大,可测其混合熔点,如二者的混合熔点显著下降,表明二者不是同一种物质;

4)只有晶体化合物的熔点才有意义,同一物质的不同晶型,熔点也不一样。

(2)沸点 (boiling point,简称bp)纯净液体化合物受热至蒸气压与外界压力相等时的温度,此时液体会沸腾。每一种化合物有自己特有的沸点,通过化合物(特别是液体有机物)沸点的测定,可以鉴别有机化合物,并判断其纯度。

(3)折光率 (refractive index) 折光率是液体有机物质的物理常数之一,通过测定折光率可以鉴定化合物的纯度,并可以鉴定未知物。注意折光率与温度有关。

(4)旋光度 (optical rotation)对映体互为镜像的立体异构体,熔点、沸点、相对密度、折光率以及广谱等物理性质都相同,在与非手性物质作用时化学性质也相同,但其溶液的旋光性不同,当偏振光通过其溶液时,其振动方向发生旋转,旋转的角度为旋光度。光活性物质的旋光度是一个重要的物理常数,可作为定性判断标准或纯度标准。

注意:

1)样品的比旋度较小时,可将溶液的浓度增加,以便观察;

2)温度变化对旋光度有一定的影响,升温使旋光度下降;

3)溶剂的改变对旋光度也有影响。

(5)波谱 化合物的波谱分析包括红外光谱 (Infrared spectroscopy,简称IR),紫外光谱 (UV),核磁共振谱 (Nuclear Magnetic Resonance,简称NMR)和质谱 (MS)等,利用波谱分析的方法是定性鉴定药物或中间体的最有效和最方便的手段,应用越来越广泛。

第二部分  实验内容

实验  扑炎痛的合成

一、实验目的

1. 学习二氯亚砜在制备酰氯化合物中的应用。

2. 复习药物设计的结构修饰原理。

3. 巩固有机溶剂重结晶和有毒尾气的吸收方法。

二、实验原理

解热镇痛药扑炎痛(Benorylatc)是阿司匹林和扑热息痛的酯化物,它既保留二者原有的治疗作用,又有协同作用,用于风湿性关节炎及其它发热而引起的中等疼痛的治疗。本品对胃的刺激较小,毒性低,作用时间长。

合成路线:

三、实验步骤

1. 乙酰水氧酰氯的制备

将4.5 g (0.025 mol)阿司匹林和1~2滴DMF加入到100 mL干燥三颈烧瓶中,搅拌下缓缓滴入3.5 g新蒸二氯亚砜,滴加速度控制在内温≤30℃,滴加完后继续搅拌,并缓缓加热至65℃,保温至无尾气产生,水泵减压蒸出过量二氯亚砜,冷却即得乙酰水杨酰氯(此物可不经进一步处理直接用于下步反应),备用.

2.扑炎痛粗品的制备

将刚制备的乙酰水氧酰氯转移到滴液漏斗中,用3 mL无水丙酮洗涤三颈瓶,合并于滴液漏斗中。于100 mL三颈瓶中,加18 mL水、1.4 g氢氧化钠。搅拌溶解后,在0℃左右缓缓加入3.2 g( 0.021mol)扑热息痛,待溶液澄清后;冰盐浴冷却,均匀滴加上步制得的乙酰水杨酰氯,滴加速度控制在内温 0℃~5℃。滴加完毕后,调节溶液pH≥13.5,保温搅拌半小时。抽滤,所得沉淀用冰水洗至中性,得扑炎痛粗品。

3.重结晶

将粗品加于适量的95%的乙醇中(约为粗品量的6~7倍),水浴加热回流溶解,稍冷,加入适量的活性炭脱色半小时,趁热抽滤,滤液放置自然降温至10℃以下,析出结晶,抽滤,少量乙醇洗涤、干燥,称量,用熔点仪测熔点(文献值m.p.175~176℃),计算收率。

四、思考题

    1. 本实验反应为何需pH>13.5

2. 用SOCl2作酰氯化反应试剂的优点是什么? 放出什么尾气? 设计—种简单的气体吸收装置。

    3. 在反应中为什么要将扑热息痛的酚羟基转化成酚钠?

    4. 试解释DMF催化酰氯化反应的机理。

五、注意事项

    1.二氯亚砜对眼有刺激性,对皮肤有腐蚀性,应在通风橱中取用。酰氯化反应中产生的尾气有毒,要安装尾气吸收装置。

    2.制备酰氯需无水操作.仪器必须干燥,回流时需采用防潮装置。

3.用20%氢氧化钠溶液调节pH≥13.5。

实验苯妥英锌的合成

一、实验目的:

1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。

2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。

二、实验原理:

苯妥英锌为白色粉末,mp.222~227ºC(分解),微溶于水,不溶于乙醇,氯仿,乙醚,可作为抗癫痫药,用于治疗癫痫大发作,也可用于三叉神经痛。

合成路线:

三、实验步骤

1. 联苯甲酰的制备

在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中,依次加入FeCl3·6H2O14 g,冰醋酸15 mL,水6 mL及沸石一粒,在石棉网上直火加热沸腾5分钟。稍冷,加入安息香2.5 g及沸石一粒,加热回流50分钟。稍冷,加水50 mL及沸石一粒,再加热至沸腾后,将反应液倾入250 mL烧杯中,搅拌,放冷,析出黄色固体,抽滤。结晶用少量水洗,干燥,得粗品,测熔点,计算收率。

2. 苯妥英的制备

在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中,依次加入联苯甲酰2 g,尿素0.7 g,20%氢氧化钠6 mL,50%乙醇10 mL及沸石一粒,直火加热,回流反应30分钟,然后加入沸水60 mL,活性碳0.3 g,煮沸脱色10分钟,放冷过滤。滤液用10%盐酸调ph6,析出结晶,抽滤。结晶用少量水洗,干燥,得粗品,计算收率。

3. 苯妥英锌的制备

将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中,加入氨水 (15 mL NH3·H2O+10 mL H2O),尽量使苯妥英溶解,如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4·7H2O加3 mL水溶解,然后加到苯妥英铵水溶液中,析出白色沉淀,抽滤,结晶用少量水洗,干燥,得苯妥英锌,称重,测分解点,计算收率。

四、思考题

1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。

2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠,直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌,而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后,再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌?

实验巴比妥的合成

巴比妥为长时间作用的催眠药。主要用于神经过度兴奋、躁狂或忧虑引起的失眠。

一、实验目的:

1. 通过巴比妥的合成了解药物合成的基本过程。

2. 掌握无水操作技术。

二、实验原理:

巴比妥为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦,熔点189~192ºC。。

合成路线:

三、实验步骤

1. 绝对乙醇的制备

在装有球形冷凝器 (顶端附氯化钙干燥管)的250 mL圆底烧瓶中,加入无水乙醇180 mL,金属钠2 g及沸石几粒,加热回流30分钟,加入邻苯二甲酸二乙酯6 mL,再回流10分钟。将回流装置改为蒸馏装置,蒸去前馏分。用干燥圆底烧瓶做接收器,蒸馏至几乎无液滴流出位置。量其体积,计算回收率,密封贮存。

检验乙醇是否有水分,常用的方法是:取一支干燥试管,加入制得的绝对乙醇1 mL,随即加入少量无水硫酸铜粉末。如乙醇中含有水分,则无水硫酸铜变为蓝色硫酸铜。

2. 二乙基丙二酸二乙酯的制备

在装有球形冷凝器、滴液漏斗及球形冷凝管(顶端附氯化钙干燥管)的250 mL三颈瓶中,加入制备的绝对乙醇75 mL,分次加入金属钠6 g。待反应缓慢时,开始搅拌,用油浴加热 (油浴温度不高于90 ºC ),金属钠消失后,由滴液漏斗加入丙二酸二乙酯18 mL,10~15分钟内加完,然后回流15分钟,当油浴温度降至50ºC以下时,慢慢滴加溴乙烷20 mL,约15分钟加完,然后继续回流2.5小时。将回流装置改为蒸馏装置,蒸去乙醇(但不要蒸干),放冷,残渣用40~45 mL水溶解,转到分液漏斗中,分取酯层,水层用乙醚萃取三次 (每次用乙醚20 mL),合并酯与醚的提取液,再用20 mL的水洗涤一次,醚液倾入125 mL锥形瓶内,加无水硫酸钠5 g,放置。

3. 二乙基丙二酸二乙酯的蒸馏

将上一步制得的二乙基丙二酸二乙酯乙醚液,过滤,滤液蒸去乙醚。瓶内剩余液,用装有空气冷凝管的蒸馏装置于沙浴上蒸馏,收集218~222ºC馏分(用预先称量的50 mL锥形瓶接收),称重,计算收率,密封贮存。

4. 巴比妥的制备

在装有搅拌、球形冷凝管(顶端附氯化钙干燥管),及温度计的250 mL三颈瓶中加入绝对乙醇50 mL,分次加入金属钠2.6 g,待反应缓慢进行时,开始搅拌。金属钠消失后,加入二乙基丙二酸二乙酯10 g,尿素4.4 g,加完后,随即使内浴升温至80~82ºC。停止搅拌,保温反应80分钟 (反应正常时,停止搅拌5~10分钟后,料液中有小气泡逸出,并逐渐呈微沸状态,有时较激烈)。反应毕,将回流装置改为蒸馏装置。在搅拌下慢慢蒸去乙醇,至常压不易蒸出时,再减压蒸馏尽。残渣用80 mL水溶解,倾入盛有18 mL稀盐酸 (盐酸:水=1:1)的250 mL烧杯中,调pH 3-4之间,析出结晶,抽滤,得粗品。

5. 精制

粗品称重,置于150 mL锥形瓶中,用水 (16 mL/g)加热使溶,加入少许活性炭,脱色15分钟,趁热抽滤,滤液冷至室温,析出白色结晶,抽滤,水洗,烘干,测熔点,计算收率。

四、思考题

1. 制备无水试剂时应注意什么问题?为什么在加热回流和蒸馏时冷凝管的顶端和接收器支管上要装置氯化钙干燥管?

2. 对于液体产物,通常如何精制?本实验用水洗涤提取液的目的时什么?

实验四   地巴唑的合成

一、实验目的

1. 熟悉合成杂环药物的方法。

2. 掌握脱水反应原理及操作技术。

二、实验原理

    地巴唑为白色结晶性粉末,无臭。mp.182~186℃,几乎不溶于氯仿和苯,略溶于热水或乙醇。临床为降压药,对血管平滑肌有直接松弛作用,使血压略有下降。可用于轻度的高血压和脑血管痉挛等。

合成路线:

三、实验步骤

1.成盐

将浓盐酸11.2 mL稀释至17.4 mL,取其半量加入50 mL烧杯中,盖上表面皿,于石棉网上加热至近沸。一次加入邻苯二胺用玻璃棒搅拌,使固体溶解,然后加入余下的盐酸和活性碳1 g,搅匀,趁热抽滤。滤液冷却后,析出结晶,抽滤,结晶用少量乙醇洗三次,抽干,干燥,得白色或粉红色针状结晶,即为邻苯二胺单盐酸盐。测熔点,计算收率。

2.环合

在装有搅拌器、温度计和蒸馏装置的60 mL三颈瓶中,加入苯乙酸适量(苯乙酸与邻苯二胺单盐酸盐的克分子比为1.06:1),沙浴加热,使内温达99~100℃。待苯乙酸熔化后,在搅拌下加入邻苯二胺单盐酸盐(将上一步产品全部投料)。升温至150℃开始脱水,然后慢慢升温,于160~240℃反应3 h(大部分时间控制在200℃左右)。反应结束后,使反应液冷却到150℃以下,趁热慢慢向反应液中加入4倍量的沸水(按邻苯二胺单盐酸盐计算),搅拌溶解,加活性碳脱色,趁热抽滤,将滤液立即转移到烧杯中,搅拌,冷却,结晶(防止结成大块)抽滤,结晶用少量水洗三次,得地巴唑盐基粗品。

3.盐基的精制

取约为地巴唑盐基湿粗品5.5倍量的水,加入烧杯中,加热煮沸,投入地巴唑盐基粗品,加热溶解后,用10% 氢氧化钠调节到pH 9,冷却,抽滤,结晶用少量蒸馏水洗至中性,抽干,即得地巴唑盐基精品。

4.成盐

将地巴唑盐基湿品用1.5倍量蒸馏水调成糊状,加热,抽滤,结晶用盐酸调节pH 4~5,使完全溶解。加活性碳脱色,趁热抽滤,使滤液冷却,析出结晶,用蒸馏水洗三次,得地巴唑盐粗品。

5.盐的精制

将地巴唑盐粗品用二倍量蒸馏水加热溶解,加活性碳脱色,趁热抽滤,滤液冷却,析出结晶。抽滤,用蒸馏水洗三次,抽干,干燥,测熔点,计算收率。

四、思考题

1. 在邻苯二胺单盐酸盐制备中,取半量盐酸加热近沸,此时为什么温度不宜过高?

2. 环合反应温度太高有何不利?为什么?

五、注意事项

1. 用盐酸溶解邻苯二胺时,温度不宜过高,约80~90℃即可,否则所生成的邻苯二胺单盐酸盐颜色变深。由于邻苯二胺单盐在水中溶解度较大,故所用仪器应尽量干燥。邻苯二胺单盐酸盐制好后,应先在空气中吹去大部分容媒,然后再于红外灯下干燥。否则,产品长时间在红外灯下照射,易被氧化成浅红色。

2. 在环合反应过程中,气味较大,可将出气口导至水槽,温度上升速度视蒸出水的速度而定。开始由160℃逐渐升至200℃,较长时间维持在200℃左右,最后半小时升至240℃,但不得超过240℃,否则邻苯二胺被破坏,产生黑色树脂状物,产率明显下降。在加入沸水前,反应液须冷却到150℃以下,以防反应瓶破裂。

3. 在精制地巴唑盐基时,结晶用少量蒸馏水洗至中性的目的是洗去未反应的苯乙酸。

实验五  硝苯地平的合成

一、实验目的

1. 了解硝化反应的种类、特点及操作条件。

2. 学习硝化剂的种类和不同应用范围。

3. 学习环合反应的种类、特点及操作条件。

二、实验原理

硝苯地平为黄色无臭无味的结晶粉末,mp.162~164℃,无吸湿性,极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿,溶于乙酸乙酯,微溶于甲醇、乙醇,几乎不溶于水。

二氢吡啶钙离子拮抗剂具有很强的扩血管作用,适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。

合成路线:

三、实验步骤

1.硝化

在装有搅拌棒、温度计和滴液漏斗的250 mL三颈瓶中,将11 g硝酸钾溶于40 mL浓硫酸中。用冰盐浴冷至0℃以下,在强烈搅拌下,慢慢滴加苯甲醛10 g(在60~90 min左右滴完),滴加过程中控制反应温度在0~2℃之间。滴加完毕,控制反应温度在0~5℃之间继续反应90 min。将反应物慢慢倾入约200 mL冰水中,边倒边搅拌,析出黄色固体,抽滤。滤渣移至乳钵中,研细,加入5 % 碳酸钠溶液20 mL(由1 g碳酸钠加20 mL水配成)研磨5 min,抽滤,用冰水洗涤7~8次,压干,得间硝基苯甲醛,自然干燥,测熔点(mp.56~58℃),称重,计算收率。

2.环合

在装有球型冷凝器100 mL圆底中,依次加入间硝基苯甲醛5 g、乙酰乙酸乙酯9 mL、甲醇氨饱和溶液30 mL及沸石一粒,油浴加热回流5 h,然后改为蒸馏装置,蒸出甲醇至有结晶析出为止,抽滤,结晶用95% 乙醇20 mL洗涤,压干,得黄色结晶性粉末,干燥,称重,计算收率。

3.精制

粗品以95% 乙醇(5 mL / g)重结晶,干燥,测熔点,称重,计算收率。

四、思考题

1.硫酸在本实验中起什么作用?

五、注意事项

甲醇氨饱和溶液应新鲜配制。

实验六  氯霉素的合成

一、实验目的

1.熟悉溴化、Delepine反应、乙酰化、羟甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应的原理。

2. 掌握各步反应的基本操作和终点的控制。

3. 熟悉氯霉素及其中间体的立体化学。

4. 了解播种结晶法拆分外消旋体的原理,熟悉操作过程。

5. 掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法。

二、实验原理

氯霉素的化学名为1R,2-(-)-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇,(1R,2R)-(-)-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol。氯霉素分子中有两个手性碳原子,有四个旋光异构体。化学结构式为:

上面四个异构体中仅1R,2R(-)〔或D(-)苏阿糖型〕有抗菌活性,为临床使用的氯霉素。

氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末,味苦。mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中,微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°(乙酸乙酯);〔α〕D25+18.5°~21.5°(无水乙醇)。

合成路线:

三、实验步骤

1.对硝基α-溴代苯乙酮的制备

在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的 250 mL四颈瓶中,加入对硝基苯乙酮10 g,氯苯75 mL,于25~28℃搅拌使溶解。从滴液漏斗中滴加溴9.7 g 。首先滴加溴2~3滴,反应液即呈棕红色,10 min内褪成橙色表示反应开始;继续滴加剩余的溴,约1~1.5 h加完,继续搅拌1.5 h,反应温度保持在25~28℃。反应完毕,水泵减压抽去溴化氢约30 min,得对硝基α-溴代苯乙酮氯苯溶液,备用。

2.对硝基α-溴化苯乙酮六亚甲基四胺盐的制备

在装有搅拌器、温度计的 250 mL三颈瓶中,依次加入上步制备好的对硝基α-溴代苯乙酮和氯苯20 mL,冷却至15℃以下,在搅拌下加入六亚甲基四胺(乌洛托品)粉末8.5 g,温度控制在28℃以下,加毕,加热至35~36℃,保温反应1 h,测定终点。如反应已到终点,继续在35~36℃反应20 min,即得对硝基α-溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐(简称成盐物),然后冷至16~18℃,备用。

3.对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备

在上步制备的成盐物氯苯溶液中加入精制食盐3 g,浓盐酸17.2 mL,冷至6~12℃,搅拌3~5 min,使成盐物呈颗粒状,待氯苯溶液澄清分层,分出氯苯。立即加入乙醇37.7 mL,搅拌,加热,0.5 h后升温到32~35℃,保温反应5 h。冷至5℃以下,过滤,滤饼转移到烧杯中加水19 mL,在32~36℃搅拌30 min,再冷至-2℃,过滤,用预冷到2~3℃的6 mL乙醇洗涤,抽干,得对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐(简称水解物),mp.250℃(分解),备用。

4.对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备

在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的 250 mL四颈瓶中,放入上步制得的水解物及水20 mL,搅拌均匀后冷至0~5℃。在搅拌下加入醋酐9 mL。另取40% 的醋酸钠溶液29 mL,用滴液漏斗在

30 min内滴入反应液中,滴加时反应温度不超过15℃。滴毕,升温到14~15℃,搅拌1 h(反应液始终保持在pH 3.5~4.5),再补加醋酐1mL,搅拌10 min,测定终点。如反应已完全,立即过滤,滤饼用冰水搅成糊状,过滤,用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH 7.2~7.5,抽滤,再用冰水洗至中性,抽干,得淡黄色结晶(简称乙酰化物),mp.161~163℃。

5.对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮的制备

在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的250 mL三颈瓶中,投入乙酰化物及乙醇15 mL,甲醛4.3 mL,搅拌均匀后用少量NaHCO3饱和溶液调pH 7.2~7.5。搅拌下缓慢升温,大约40 min达到32~35℃,再继续升温至36~37℃,直到反应完全。迅速冷却至0℃,过滤,用25 mL冰水分次洗涤,抽滤,干燥得对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮(简称缩合物),mp.166~167℃。

6.异丙醇铝的制备

在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的三颈瓶中依次投入剪碎的铝片2.7 g,无水异丙醇63 mL和无水三氯化铝0.3 g。在油浴上回流加热至铝片全部溶解,冷却到室温,备用。

7DL-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基-13-丙二醇的制备

在上步制备异丙醇铝的三颈瓶中加入无水三氯化铝1.35 g,加热到44~46℃,搅拌30 min。降温到30℃,加入缩合物10 g。然后缓慢加热,约30 min内升温到58~60℃,继续反应4 h。冷却到10℃以下,滴加浓盐酸70 mL。滴毕,加热到70~75℃,水解2 h(最后0.5 h加入活性炭脱色),趁热过滤,滤液冷至5℃以下,放置1 h。过滤析出的固体,用少量20% 盐酸(预冷至5℃以下)8 mL洗涤。然后将固体溶于12 mL水中,加热到45℃,滴加15% NaOH溶液到pH 6.5~7.6。过滤,滤液再用15% NaOH调节到pH 8.4~9.3,冷却至5℃以下,放置1 h。抽滤,用少量冰水洗涤,干燥,得DL-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(DL-氨基物),mp.143~145℃。

8D ---1-对硝基苯基-α-氨基-13-丙二醇的制备

(1) 拆分 

在装有搅拌器、温度计的250 mL三颈瓶中投入DL-氨基物5.3 g,L-氨基物2.1 g,DL-氨基物盐酸盐16.5 g和蒸馏水78 mL。搅拌,水浴加热,保持温度在61~63℃反应约20 min,使固体全部溶解。然后缓慢自然冷却至45℃,开始析出结晶。再在70 min内缓慢冷却至29~30℃,迅速抽滤,用热蒸馏水3 mL(70℃)洗涤,抽干,干燥,得微黄色结晶(粗L-氨基物),mp.157~159℃。滤液中再加入DL-氨基物4.2 g,按上法重复操作,得粗D-氨基物。

(2) 精制

在100 mL烧杯中加入D-或L-氨基物4.5 g,1 mol / L稀盐酸25 mL。加热到30~35℃使溶解,加活性炭脱色,趁热过滤。滤液用15% NaOH溶液调至pH 9.3,析出结晶。再在30~35℃保温10 min,抽滤,用蒸馏水洗至中性,抽干,干燥,得白色结晶,mp.160~162℃。

(3) 旋光测定

取本品2.4 g,精密称定,置100 mL容器中加1 mol / L盐酸(不需标定)至刻度,按照旋光度测定法测定(《中国药典》1995版二部附录38页),应为(+)/(-)1.36º~(+)/(-)1.40º。

根据旋光度计算:含量 % = (100×α) /(2×2.4×29.5)×100%

其中:α= 旋光度

      29.5 = 换算系数

2 = 管长为2 dm         

2.4 = 样品的百分浓度

9.氯霉素的制备

在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的100 mL三颈瓶中,加入D-氨基物4.5 g,甲醇10 mL和二氯乙酸甲酯3 mL。在60~65℃搅拌反应1 h,随后加入活性炭0.2 g,保温脱色3 min,趁热过滤,向滤液中滴加蒸馏水(每分钟约1 mL的速度滴加)至有少量结晶析出时停止加水,稍停片刻,继续加入剩余蒸馏水(共33 mL)。冷至室温,放置30 min,抽滤,滤饼用4 mL蒸馏水洗涤,抽干,105℃干燥,即得氯霉素,mp.149.5~153℃。

四、思考题:

1. 溴化反应开始时有一段诱导期,使用溴化反应机理说明原因?操作上如何缩短诱导期?

2. 乙酰化反应为什么要先加醋酐后加醋酸钠溶液,次序不能颠倒 ?

3. 对硝基-α-溴代苯乙酮与六亚甲基四胺生成的复盐性质如何?

4. 本实验中Delepine反应水解时为什么一定要先加盐酸后加乙醇,如果次序颠倒,结果会怎样?

5. 试解释异丙醇铝—异丙醇还原DL-对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮主要生成DL-苏阿糖型氨基物的理由。

6. 羟甲基化反应为何选用NaHCO3作为碱催化剂?能否用NaOH,为什么?

7. 二氯乙酰化反应除用二氯乙酸甲酯外,还可用哪些试剂,生产上为何采用二氯乙酸甲酯?

实验七  亚胺-154的合成

一、实验目的

掌握缩合、环合反应基本的操作和反应原理。

二、实验原理

亚胺-154为抗肿瘤药物,对胃癌、肺癌等有一定的缓解作用,对肝癌、网状细胞肉瘤也有缓解作用,也用于银屑病的治疗。亚胺-154化学名为1,2-双(3,5-二氧哌-1嗪)乙烷,化学结构式为:

亚胺-154为白色针状结晶。难溶于水及乙醇,碱中不稳定,mp.290~292℃(分解)。

合成路线

三、实验步骤

1.乙二胺四乙酸的制备

在装有温度计、搅拌器及滴液漏斗的250 mL三颈瓶中,投入氯乙酸22.5 g,加45 mL水溶解。另将氢氧化钠22 g溶于60 mL水中,再加入乙二胺盐酸盐6.6 g,混匀后,置于滴液漏斗中,在搅拌下滴加到氯乙酸溶液中(约1~2 min)。加料完毕后,温度上升至102~106℃,pH约为9。将滴液漏斗换成冷凝器,搅拌保温2 h。于前半小时内,分次测定反应液的pH值。当pH低于9时,补加少量30% 氢氧化钠,使pH维持9左右。2 h后,加入活性碳脱色,抽滤。滤液用盐酸酸化至pH 1,放置,析出结晶,抽滤,结晶用水洗涤至氯离子呈阴性反应。干燥,得乙二胺四乙酸。熔点210℃(分解)。

2.乙二胺四乙酰亚胺的制备

将乙二胺四乙酸14.6 g,甲酰胺26 g置于装有搅拌器、温度计和直型冷凝器(除水用)的三颈瓶中。加热至140℃左右,保温反应90 min,再升温至160±1℃,保温反应4 h。反应过程中逸出的气体的pH由3逐渐上升,当升至8~9时,即为反应终点,趁热将反应液倒入冷水中,析出结晶,抽滤。结晶分别用水、乙醇洗涤,烘干,得乙二胺四乙酰亚胺白色结晶。mp.295~300℃(分解)。

四、思考题:

1. 在乙二胺和氯乙酸钠缩合反应中,为何pH控制在9左右。

2. 在乙二胺四乙酸与甲酰胺环合反应中,最初逸出的气体为何pH约为3,而当结束时pH变为8~9?

实验八  阿司匹林的合成、质量控制及鉴别

一、实验目的:

1.掌握酯化反应、药物的精制、杂质检查、结构鉴定等方法与技能。

2.学习实验方案的设计。

3.掌握熔点的测定方法。

二、实验原理

阿司匹林为白色针状或板状结晶,熔点135~140,易溶于乙醇,可溶于氯仿、乙醚,微溶于水。

临床上为解热镇痛药,用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节炎及风湿病、类风湿病等。近年来,又证明它具有抑制血小板聚集的作用,其治疗作用又进一步扩大到预防血栓的形成,治疗心血管疾患。

合成路线:

三、实

1.酯化:

在装有搅拌器、冷凝管的100 mL颈瓶中,依次加入水杨酸10 g, 醋酐14 mL,浓硫酸5滴,置70℃水浴上搅拌15分钟。稍冷,将反应液倾入150  mL冷水中,继续搅拌,至晶体全部析出,抽滤,并用少量冷水洗涤,抽干,得粗品。

2.精制:

将粗品转入到100 mL的烧杯中,加入10%的碳酸氢钠水溶液,边加边搅拌,直到不再有二氧化碳产生。抽滤,除去不溶性聚合物。再将滤液倒入100 mL烧杯中,缓慢加入20%盐酸,边加边搅拌,这时会有晶体逐渐析出。将反应混合液至于冰水浴中,使晶体尽量析出。抽滤,用少量冷水洗涤2~3次,然后抽滤至干。取少量乙酰水杨酸,溶入几滴乙醇中,并滴加1~2滴1%三氯化铁溶液,如果发生显色反应,产物可用乙醇-水混合溶剂重结晶:先将粗品溶于少量的沸乙醇中,再向乙醇溶液中添加热水至到溶液中出现混浊,再加热至溶液澄清,静置、冷却、过滤、干燥、称量、测定熔点并计算产率。

3. 阿司匹林的检查

取阿司匹林0.1 g,加乙醇1 mL溶解后,加冷水适量,制成50 mL溶液。立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1 mL,摇匀;30秒内如显色,与对照液比照,不得更深(1%)。

4.阿司匹林的鉴别

    1取阿司匹林0.1 g,加水10 mL,煮沸,放冷,加三氯化铁试液1滴,即显紫荲色。

(2)利用熔点测定仪测定所得产物熔点,与文献值对照。

(3)红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集209图)一致。

四、思考题:

1.          向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么?是否可以不加?为什么?

2.          本反应可能发生哪些副反应,产生哪些副产物?

3.          阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理? 为何要使滤液温度自然下降?

实验九  对乙酰氨基酚的制备及质量控制

一、实验目的

1.了解选择性乙酰化的方法,掌握药物的精制、杂质检查、结构鉴定等方法与技能。

2.掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。

二、实验原理

对乙酰氨基酚为白色结晶性粉末;无臭味,微苦。在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶。mp.168~172℃。

合成路线:

三、实验步骤

1.对乙酰氨基酚的制备:

于干燥的100ml锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g,水30ml,醋酐12ml,轻轻振摇使成均相。再于80℃水浴中加热反应30min,放冷,析晶,过滤,滤饼以10ml冷水洗2次,抽干,干燥,得白色结晶性对乙酰氨基酚粗品。

2.精制:

于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品,每克用水5ml,加热使溶解,稍冷后加入活性碳1g,煮沸5min,在吸滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5g,趁热过滤,滤液放冷析晶,过滤,滤饼以0.5%亚硫酸氢钠溶液5ml分2次洗涤,抽干,得白色对乙酰氨基酚纯品。

3.对乙酰氨基酚的鉴别:

(1)取对乙酰氨基酚0.1g,加稀盐酸5ml,置水浴中加热40分钟,放冷;取0.5ml,滴加亚硝酸钠试液5滴,摇匀,用水3ml稀释后,加碱性β-萘酚试液2ml,振摇,即显红色。

(2)红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集131图)一致。

(3)熔点168~172℃。

4.对乙酰氨基酚的检查:

(1)有关物质 取对乙酰氨基酚1.0g,置具塞离心管或度管中,加乙醚5ml,立即密塞,振摇30分钟,离心或放置至澄清,取上清液作为供试品溶液;另取每1ml中含对氯苯乙酰胺1.0mg的乙醇溶液适量,用乙醚稀释成每1ml中含50μg的溶液作为对照溶液。吸取供试品溶液200μl与对照溶液40μl,分别点于同一硅胶GF254薄层板上。以三氯甲烷-丙酮-甲苯(13:5:2)为展开剂,展开,晾干,置紫外灯(254nm)下检视,供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶液的主斑点比较,不得更深。

(2)对氨基酚 取对乙酰氨基酚1.0g,加甲醇溶液(1→2)20ml溶解后,加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml,摇匀,放置30分钟;如显色,与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50μg用同一方法制成的对照液比较,不得更深(0.005%)。

四、问题与讨论

1、酰化反应为何选用醋酐而不用醋酸作酰化剂?

2、加亚硫酸氢钠的目的何在?

3、对乙酰氨基酚中的特殊杂质是何物?它是如何产生的?

五、注意事项

1.对氨基苯酚的质量是影响对乙酰氨基酚产量、质量的关键。

2.酰化反应中,加水30ml。有水存在,醋酐可选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。若以醋酸代替醋酐,则难以控制氧化副反就,反应时间长,产品质量差。

3.加亚硫酸氢钠可防止对乙酰氨基酚被空气氧化,但亚硫酸氢钠浓度不宜过高,否则会影响产品质量。

实验十  盐酸普鲁卡因的合成及其质量控制

一、实验目的

1.学习酯化、还原等反应,掌握药物的精制、鉴别、结构鉴定等方法与技能。

2. 掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作。

3. 掌握使用铁粉还原硝基制备氨基的反应原理及操作,以及用硫化钠除铁,用盐酸除去硫的原理及操作。

4. 掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。

二、实验原理

盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦而麻。熔点153~157℃。易溶于水,溶于乙醇,微溶于氯仿,几乎不溶于乙醚。

临床上为局部麻醉药,作用强,毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐

合成路线:

三、实验步骤

1.对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇(俗称硝基卡因)的制备

在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500 mL三颈瓶中,投入对-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 mL及止爆剂,油浴加热至回流(注意控制温度,油浴温度约为180℃,内温约为145℃),共沸带水6 h。撤去油浴,稍冷,将反应液倒入250 mL锥形瓶中,放置冷却,析出固体。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中,水泵减压蒸除二甲苯,残留物以3% 盐酸140 mL溶解,并与锥形瓶中的固体合并,过滤,除去未反应的对-硝基苯甲酸,滤液(含硝基卡因)备用。

2.对-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制备

将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500 mL三颈瓶中,搅拌下用20% 氢氧化钠调pH 4.0~4.2。充分搅拌下,于25℃分次加入经活化的铁粉,反应温度自动上升,注意控制温度不超过70℃(必要时可冷却),待铁粉加毕,于40~45℃保温反应2 h。抽滤,滤渣以少量水洗涤两次,滤液以稀盐酸酸化至pH 5。滴加饱和硫化钠溶液调pH 7.8~8.0,沉淀反应液中的铁盐,抽滤,滤渣以少量水洗涤两次,滤液用稀盐酸酸化至pH 6。加少量活性炭,于50~60℃保温反应10 min,抽滤,滤渣用少量水洗涤一次,将滤液冷却至10℃以下,用20% 氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出(pH 9.5~10.5),过滤,得普鲁卡因,备用。

3.盐酸普鲁卡因的制备

(1)成盐

    将普鲁卡因置于烧杯中,慢慢滴加浓盐酸至pH 5.5,加热至60℃,加精制食盐至饱和,升温至60℃,加入适量保险粉,再加热至65~70℃,趁热过滤,滤液冷却结晶,待冷至10℃以下,过滤,即得盐酸普鲁卡因粗品。

(2)精制

将粗品置烧杯中,滴加蒸馏水至维持在70℃时恰好溶解。加入适量的保险粉,于70℃保温反应10 min,趁热过滤,滤液自然冷却,当有结晶析出时,外用冰浴冷却,使结晶析出完全。过滤,滤饼用少量冷乙醇洗涤两次,干燥,得盐酸普鲁卡因,mp.153~157℃,以对-硝基苯甲酸计算总收率。

4.盐酸普鲁卡因鉴别

(1)取盐酸普鲁卡因约0.1g,加水2ml溶解后,加10%氢氧化钠溶液1ml,即生成白色沉淀;加热,变为油状物;继续加热,发生的蒸气能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色;热至油状物消失后,放冷,加盐酸酸化,即析出白色沉淀。

(2)取盐酸普鲁卡因约0.05g,加稀盐酸1ml,使溶解,加0.1mol/L亚硝酸钠溶液数滴,滴加碱性β-萘酚试液数滴, 生成猩红色。

(3)红外光吸收光谱应与对照的图谱(光谱集397图)一致。

5.盐酸普鲁卡因检查

(1)取盐酸普鲁卡因约0.4g,加水10ml溶解后,加甲基红指示液1滴,如显红色,加氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)0.20ml,应变为橙色。

(2)取本品2.0g,加水10ml溶解后,溶液应澄清。

四、思考题:

1. 在盐酸普鲁卡因的制备中,为何用对-硝基苯甲酸为原料先酯化,然后再进行还原,能否反之,先还原后酯化,即用对-硝基苯甲酸为原料进行酯化?为什么?

2. 酯化反应中,为何加入二甲苯做溶剂?

3. 酯化反应结束后,放冷除去的固体是什么?为什么要除去?

4. 在铁粉还原过程中,为什么会发生颜色变化?说出其反应机制。

5. 还原反应结束,为什么要加入硫化钠?

6. 在盐酸普鲁卡因成盐和精制时,为什么要加入保险粉?解释其原理。

五、注意事项

1. 羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。反应达到平衡时,生成酯的量比较少(约65.2 %),为使平衡向右移动,需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理,将生成的水不断除去,从而打破平衡,使酯化反应趋于完全。由于水的存在对反应产生不利的影响,故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。

2. 考虑到教学实验的需要和可能,将分水反应时间定6 h,若延长反应时间,收率尚可提高。

3. 也可不经放冷,直接蒸去二甲苯,但蒸馏至后期,固体增多,毛细管堵塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用。

4. 对-硝基苯甲酸应除尽,否则影响产品质量,回收的对-硝基苯甲酸经处理后可以套用。

5. 铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈,方法是:取铁粉47 g,加水100 mL,浓盐酸0.7 mL,加热至微沸,用水倾泻法洗至近中性,置水中保存待用。

6. 该反应为放热反应,铁粉应分次加入,以免反应过于激烈,加入铁粉后温度自然上升。铁粉加毕,待其温度降至45℃进行保温反应。在反应过程中铁粉参加反应后,生成绿色沉淀Fe(OH)2,接着变成棕色Fe(OH)3,然后转变成棕黑色的Fe3O4。因此,在反应过程中应经历绿色、棕色、棕黑色的颜色变化。若不转变为棕黑色,可能反应尚未完全。可补加适量铁粉,继续反应一段时间。

7. 除铁时,因溶液中有过量的硫化钠存在,加酸后可使其形成胶体硫,加活性炭后过滤,便可使其除去。

8. 盐酸普鲁卡因水溶性很大,所用仪器必须干燥,用水量需严格控制,否则影响收率。

9. 严格掌握pH 5.5,以免芳胺基成盐。

10. 保险粉为强还原剂,可防止芳胺基氧化,同时可除去有色杂质,以保证产品色泽洁白,若用量过多,则成品含硫量不合格。

实验十一  磺胺醋酰钠的合成

一、实验目的

1. 掌握酰化反应、杂质检查、结构鉴别等方法与技能。。

2. 通过磺胺醋酰钠的合成,了解用控制pH、温度等反应条件纯化产品的方法。

    3. 加深对磺胺类药物一般理化性质的认识。

二、实验原理

磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末;无臭味,微苦。易溶于水,微溶于乙醇、丙酮。

磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。

合成路线:

三、实验步骤

1.磺胺醋酰的制备

在装有搅拌棒及温度计的100 mL三颈瓶中,加入磺胺17.2 g,22.5%氢氧化钠22 mL,开动搅拌,于水浴上加热至50℃左右。待磺胺溶解后,分次加入醋酐13.6 mL,77% 氢氧化钠12.5 mL(首先,加入醋酐3.6 mL,77% 氢氧化钠2.5 mL;随后,每次间隔5 min,将剩余的77% 氢氧化钠和醋酐分5次交替加入)。加料期间反应温度维持在50~55℃;加料完毕继续保持此温度反应30 min。反应完毕,停止搅拌,将反应液倾入250 mL烧杯中,加水20 mL稀释,于冷水浴中用36% 盐酸调至pH 7,放置30 min,并不时搅拌析出固体,抽滤除去。滤液用36% 盐酸调至pH 4~5,抽滤,得白色粉末。

用3倍量(3 mL / g)10% 盐酸溶解得到的白色粉末,不时搅拌,尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解,抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色10 min,抽滤。滤液用40% 氢氧化钠调至pH 5,析出磺胺醋酰,抽滤,压干。干燥,测熔点(mp.179~184℃)。若产品不和格,可用热水(1:5)精制。

2.磺胺醋酰钠的制备

将磺胺醋酰置于50 mL烧杯中,于90℃热水浴上滴加计算量的20%氢氧化钠至固体恰好溶解,放冷,析出结晶,抽滤(用丙酮转移),压干,干燥,计算收率。

3.磺胺醋酰钠的有关物质检查

取磺胺醋酰钠1g ,加水10ml溶解,作为供试品溶液;另取磺胺对照品0.5g,0.25g分别加水10溶解,作为对照品溶液(1)和(2)。吸取上述三种溶液各5μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以正丁醇-无水乙醇-水-浓氨溶液(10:5:5:2)为展开剂,展开,晾干,喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液,立即检视。供视品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点,其颜色与对照品(2)的主斑点比较,不得更深(0.25%);如有1点超过时,应不深于对照品溶液(1)的主斑点(0.5%)。

4.磺胺醋酰钠的鉴别

(1)红外光吸收光谱法应与对照的图谱(光谱集574图)一致。

(2)取磺胺醋酰钠0.1g ,加水3ml溶解后,加硫酸铜试液5滴,即生蓝色的沉淀。

(3)取磺胺醋酰钠1g ,加水10ml溶解后,加醋酸2ml,即生成沉淀;滤过,沉淀用水适量洗净,在105℃干燥后,测熔点,为180~184℃。

四、思考题

1. 酰化液处理的过程中,pH 7时析出的固体是什么?pH 5时析出的固体是什么?10% 盐酸中的不溶物是什么?

2. 反应碱性过强其结果磺胺较多,磺胺醋酰次之,双乙酰物较少;碱性过弱其结果双乙酰物较多,磺胺醋酰次之,磺胺较少,为什么?

五、注意事项

1. 在反应过程中交替加料很重要,以使反应液始终保持一定的pH值(pH 12~13)。

2. 按实验步骤严格控制每步反应的pH值,以利于除去杂质。

3. 将磺胺醋酰制成钠盐时,应严格控制20% NaOH溶液的用量,按计算量滴加。

由计算可知需2.3 g NaOH,即滴加20% NaOH 11.5 mL便可。因磺胺醋酰钠水溶性大,由磺胺醋酰制备其钠盐时若20% NaOH的量多于计算量,则损失很大。必要时可加少量丙酮,以使磺胺醋酰钠析出。

实验十二  氯贝丁酯的合成

一、实验目的

1.掌握文献资料的查阅、整理,提高使用相关工具书的能力。

2.提高综合运用有机化学和药物化学的知识,独立进行实验设计。

二、实验要求

1. 查阅有关文献,设计并确定一种可行的制备实验方案。

2. 制备0.5g~1g氯贝丁酯,测旋光、红外、氢谱图谱。

三、参考文献:

    1. 王广洪.氯贝丁酯的合成工艺研究,齐鲁药事,2006,25(5):298~299。

实验十三苦杏仁酸的合成

一、实验目的

1.掌握文献资料的查阅、整理,提高使用相关工具书的能力。

2.尝度使用药物合成的新方法、新试剂。

二、实验要求:

1. 查阅有关文献,设计并确定一种可行的制备实验方案。

2. 制备0.5g~1g苦杏仁酸,测熔点、红外、氢谱图谱。

三、参考文献:

    1. 李安平,蒋永生.苦杏仁酸合成方法的改进,渝州大学学报,1989, 5:41~44。

实验十四苯佐卡因的合成

一、实验目的

1.独立查阅文献,设计合理的实验方案。

2.进一步提高实验技能,熟练掌握有机化学、药物化学的基本操作。

二、实验要求:

1. 查阅有关文献,设计并确定一种可行的制备实验方案。

2. 制备0.5g~1g苯佐卡因,测熔点、红外、氢谱图谱。

三、参考文献:

    1.邬宪伟.化学宴验技术基础[M]北京:化学工业出版杜。1 998.

2.兰州大学、复旦大学化学系有机化学教研组有机化学宴验[M].上海人民教育出版杜.1979


实验十三  氟哌酸的合成

一、实验目的

1.独立查阅文献,设计合理的实验方案。

2.进一步提高实验技能,熟练掌握有机化学、药物化学的基本操作。

二、实验要求:

1. 查阅有关文献,设计并确定一种可行的制备实验方案。

2. 制备0.5g~1g氟哌酸,测熔点、红外、氢谱图谱。

三、参考文献:

    1. 张长利.诺氟沙星合成路线图解,中国医药工业杂志,1990, 21(12):557~558。

相关推荐