贝诺酯的合成

一 药品简介

别名：扑炎痛、苯乐来、解热安；

化学名为 2一(乙酰氧基)苯甲酸一4一(乙酰氨基)苯酯 分子式为C17H15NO5，相对分子质量为313．30；

白色结晶性粉末，无味，m．p．177—181℃，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶；

O

O

O

OHO分子结构式如图l所示。

临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制．减少前列腺素(PG合成，并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。

贝诺酯是乙酰氨基苯酚（扑热息痛，Paracetamol）和乙酰水杨酸（阿司匹林Aspirin）以酯键结合的亲脂性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。其疗效类似阿司匹林，且因能避免其游离羧基对胃肠道的刺激，毒副作用很小，具有良好的适用性，特别适用于儿童。贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药，口服后在胃肠道不被水解，以原形吸收，很快达到有效血药浓度。吸收后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。分解前tm约为lh，作用时间较阿司匹林以及扑热息痛长，主要以水杨酸及对酰氨基酚的代谢产物自尿中排除，极小量自粪便中排除。贝诺酯很少引起胃肠出血，不良反应小。贝诺酯口服后吸收较阿司匹林或扑热息痛慢，从口腔黏膜吸收较快。贝诺酯的作用特点是开始退热时间较阿司匹林慢，一般在服药后1．5—3h开始，体温下降缓慢，作用温和，持续降温时间较阿司匹林长，体温复升率也较阿司匹林低。本品既具有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，口服易被小肠吸收，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，减少了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。

二 实验原理

OH2Ac2

ONHCOCH3

NHCOCH3

3

贝诺酯的合成路线图

三 实验部分

3.1 仪器与试剂

3.1．1原料与试剂 阿司匹林，二氯亚砜，醋酐，对氨基苯酚，N，N一二甲基甲酰胺(DMF)，氢氧化钠，活性炭，氯化钙，甲苯，95%乙醇，亚硫酸氢钠，PEG600以上试剂均为分析纯，PH试纸，蒸馏水(自制)。

3.1．2 仪器 圆底烧瓶，冷凝管，温度计，干燥管，恒压滴液漏斗，真空泵，搅拌器，布氏漏斗，抽滤瓶，小烧杯，滴管，三口烧瓶，量筒，玻璃棒，熔点仪。

3.2 实验装置

3.3 实验操作

表1

成酯反应因素与水平

1 2 3 碱量（%） 5%NaOH 10%NaOH 15%NaOH 温度（℃） 53～57 58～62 63～67 成酯时间（h） 0.5 1 1，5

表2 正交试验方案

3.1．扑热息痛的制备

（一） 操作

在100mL三口烧瓶【1】中加入10g对氨基苯酚，30mL水【2】和12mL醋酐【3】，搅拌，在80℃加热反应30min。反应结束后，冷却，析晶，抽滤，滤饼用10mL冷水洗2次，抽滤，干燥，得扑热息痛粗品。

注释

【1】 反应仪器用前需干燥。

【2】 酰化反应中加水，能让醋酐选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。

【3】 用醋酸代替醋酐，是氧化副反应难以控制，反应时间长，而且产品质量差

一些。 （二）精制

将扑热息痛放到100mL圆底烧瓶中，加5倍量的水（即每克粗品加5mL水），加10%亚硫酸氢钠溶液0.5mL【1】，加热使之溶解，稍冷后加入和活性炭1g，煮沸5min,趁热抽滤【2】。滤液冷却，析晶，抽滤，滤饼用0.5%亚硫酸氢钠溶液5mL分2次洗涤，抽滤，干燥得扑热息痛精品。如颜色深可再精制。熔点168---170℃。 注释

【1】 加入亚硫酸氢钠能防止产物的氧化，但加的量不能太多，否则会影响产

品质量。

【2】 趁热抽滤前，需要预热布氏漏斗和滤瓶。反应物冷却后，固体产物立即

洗出，粘在瓶壁不易处理，产物若在滤纸上凝结会被损失掉。

3．2． 乙酰水杨酰氯的制备

将10g (0．056mo1)阿司匹林【1】,5.5mL氯化亚砜，2滴吡啶【2】加入干燥的100mL三口烧瓶中【3】，迅速接上冷凝管。冷凝管顶端连有装有氯化钙的干燥管，干燥管顶端连有导气管，导气管另一端接小漏斗，漏斗放在NaOH溶液中【4】。加热，搅拌，用大约10min使温度缓慢上升至60℃，维持温度60℃左右【5】，反应70min,

冷却，加入无水甲苯10mL，将反应液倾入干燥的恒压滴液漏斗中，混匀，密闭备用。得到乙酰水杨酰氯的甲苯溶液【6】。

注释

【1】 反应用阿司匹林需在60℃干燥4h，除去所含的水分。

【2】 吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。

催化剂因素考察时，用摩尔分数为阿司匹林的5％的DMF。

【3】 因为二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，所以所用仪器均需干燥；

加热时不能用水浴，以免水蒸气进入反应容器中。

【4】 在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，产生氯化氢和二氧化硫，具有刺激

性，腐蚀性，这些气体污染环境，需用碱液吸收。

【5】 在反应过程中，如果反应温度太低，则不利于反应进行；若反应温度太

高，则氯化亚砜会挥发。所以控制温度不过70℃。

【6】 制得的酰氯放置时间不能过长。

3.3 贝诺酯的合成

（一）操作

在装有搅拌器及温度计的250ml三口烧瓶中加入50ml水和10g(0．066mo1)扑热息痛。用冰水浴冷却到15℃左右，在剧烈搅拌下滴加5％NaOH溶液（氢氧化钠3.6g加20ml水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8--12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次试验制得的乙酰水杨酰氯甲苯溶液（在20min左右滴完）。滴加完毕，调至PH≥10，控制温度在8--12℃之间，继续搅拌反应60min，抽滤，水洗至中性，得扑炎痛粗品，计算收率。

（二） 精制

将自制的5g扑炎痛粗品，10倍量95%乙醇，放入100mL圆底烧瓶中，接上球形冷凝管，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭【1】脱色（活性炭用量视粗品颜色而定，若颜色深，则用量稍大一点；若颜色浅，则用量可以稍少一点），加热回流30min，趁热抽滤【2】，将滤液转移至烧杯中，冷却，析晶，抽滤，用少量稀乙醇洗涤两次【3】（母液回收），压干，干燥，得扑炎痛粗品，测熔点，计算收率。熔点177---181℃。

注释

【1】 少量活性炭即可，若加多了，则抽滤时难以除尽。

【2】 趁热抽滤前，需要预热布氏漏斗和滤。

【3】 洗滤饼的乙醇用量要少，以免损失产物。

3.3．1 乙酰水杨酰氯的制备

在装有搅拌器的250ml三口烧瓶中加9.0g(0．05m01)阿司匹林 ，在0—5℃下滴加4．2ml(0．058m01)二氯亚砜及3滴N，N一二甲基甲酰胺(DMF)，约30min滴加完毕，然后在25—30℃保温反应3h，减压除去未反应完的二氯亚砜，得淡黄色透明乙酰水杨酰氯10．2g，收率94．67％，加入12ml醋酸正丁酯使其溶解成液体，移入恒压滴液漏斗中待用。

3.3．2 贝诺酯的合成

在装有搅拌器的250ml三口烧瓶中加入30ml水和6．4g(0．042m01)扑热息痛，在剧烈搅拌下0--5℃滴加5％NaOH溶液30ml，使扑热息痛全部溶解，再加入40ml醋酸正丁酯，加入0.5g溴化四丁基铵，搅拌数分钟后，缓慢滴加乙酰水杨酰氯的醋酸正丁酯溶液，约30min加完。继续搅拌反应30min，分出有机层，水层用醋酸

正丁酯萃取(20mix3)，合并有机层，水洗至中性。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收醋酸正丁酯。残余物用95％乙醇重结晶，抽滤，干燥，得白色结晶12．69，收率95．9％(rap：179～181℃)。

3.3.3贝诺酯的精制

将自制的5g扑炎痛粗品，10倍量95%乙醇，放入100mL圆底烧瓶中，接上球形冷凝管，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭脱色（活性炭用量视粗品颜色而定，若颜色深，则用量稍大一点；若颜色浅，则用量可以稍少一点），加热回流30min，趁热抽滤，将滤液转移至烧杯中，冷却，析晶，抽滤，用少量稀乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，得扑炎痛粗品，测熔点，计算收率。

四． 贝诺酯的质量检测

4.1．鉴别

取样品含贝诺酯约0.2g，加NaOH溶液5mL，煮沸，放冷，滤过，滤液加HCl溶液适量至微显酸性，加FeCl3溶液2滴，溶液显紫堇色。

（一）TLC法

1．铺板 取5g硅胶GF254（硅胶G中加入0.5%的荧光粉）与13ml 0.5%～1%的羧甲

基纤维素钠水溶液在烧杯中调成均匀糊状（现用现配）；把调制好的浆液倒在预先洗净擦干的玻璃片上，轻轻振动至平。（勿残留气泡，可借用涂布器得到厚度均匀的涂层）。此糊大约可铺10cmX4cm玻璃片8～10块，薄层的厚度约0.25mm。

2. 活化 涂好的薄层板在室温晾干后，在110℃烘箱中干燥30min,取出放冷后即可使用。

3. 点样 取本品与贝诺酯标准品适量，分别加丙酮制成1ml中约含5mg的溶液。用内径小于1nm的毛细管点样。点样前，先用铅笔在薄层板上距1cm处轻轻画一条直线作为起始线，然后用毛细管吸取同样量的样品在起始线上点样，斑点直径不超过0.2cm，若要重复点样，需在前一次点样的溶剂挥发后，方可重复点样，同一板上样点间距应在1～1.5cm为宜。待样点干燥后，方可进行展开。

4. 展开 薄层展开要在密闭的容器中进行。以氯仿：丙酮：甲苯=13：5：2为展开剂，加入展开剂的高度为0.5～1.0cm。展开剂在展开缸中饱和几分钟后，把带有样点的板（样点一段向下）放入展开缸中，并与容器成一定的角度，同时使展开剂的水平线在样点以下，盖上盖子。当展开剂上升到离板的顶部约1cm处取出，并立即用铅笔标出展开剂的前沿位置，展开晾干。

5. 显色 将晾干后的薄板置紫外光灯下检视。供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与标准品溶液主斑点颜色和位置相同。

（二）化学方法

取样品含贝诺酯约0.1g，加稀盐酸5mL，煮沸，放冷，滤过，滤液显芳伯胺类的鉴别反应。

（三） 紫外分光光度计法

取本品适量，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1mL中约7.5ｕｇ的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在240ｎｍ处测吸光光度，另取贝

1％ E诺酯对照品，精密测定，同法测定，计算即得。吸收系数（1cm）为730--760 。

五 贝诺酯的处方设计

（一）材料和仪器

（1）药品：贝诺酯

（2）辅料：淀粉（稀释剂，崩解剂）、羧甲基淀粉钠（崩解剂）、羟丙基纤维素（粘合剂）、糊精（稀释剂）、微粉硅胶（润滑剂）蒸馏水

（3）用具：研钵一套、80目筛和14目筛各一个、盘子一个、8开纸一张、50ml、

100ml烧杯各一个、玻璃棒1支、电炉子1个、100ml量筒一个、称量纸、电子

天平、托盘天平等。

（二）、片剂制备的工艺流程和单元操作的方法

1．工艺流程

2. 制备工艺

（1）粉碎：取适量贝诺酯于研钵中，不断研磨，过60目筛后，备用。 取淀粉适量，过60目筛后，备用。

（2）淀粉浆的制备（准备托盘天平1台，100ml烧杯1个，电炉子1个，100ml

或50ml量筒1个。玻璃棒1根，称量纸2张，药匙1个）

操作：①调节托盘天平与平衡状态，两边分别放称量纸，再调平衡；

②取淀粉，称量7.5g加入100ml的烧杯中，

③用量筒取蒸馏水50ml倒入烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，

④取电炉插上电源，将含淀粉的少被放到电炉上，边加热，边叫板，直至

形成糊状，室温冷却后，备用。

（3）混合：按处方量称取贝诺酯、淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀。

（4）制湿颗粒：将混合好的药粉放到盘子里，加适量淀粉浆制软材（握着成团，弹则散开），过16目筛制颗粒。

（5）干燥：将湿颗粒放到干燥箱内，50～60℃干燥2h。 （6）整粒：将干燥后的颗粒，再过14目筛，防止颗粒粘连。

（8）再混合后确定片重：将整粒后的颗粒称重，微滑石粉，加崩解剂，混合均匀，根据投料量计算片重。

（9）压片：调节压片机，用旋转压片机压片。

（三）片剂的检测

1．片重差异的测定

片重差异过大，意味着每片中主药含量不一，对治疗可能产生不良影响。

《中国药典》20xx年版规定的片重差异限度

片剂的片重差异（g）

＜0.30 ≥0.30

偏激差异限度（%）

±7.5 ±5.0

检查方法：

取20片，称定每片的片中并求得平均片重，然后以每片片重与平均片重比较，超出上表中差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。

片重差异测定表

平均片重0.275g，经测定，片重差异合格。 2. 脆碎度的检测

取10片压好的贝诺酯片，清除表面脱落的粉末，称重，置脆碎度检测仪圆筒中，开启仪器。4min后取出，同法除去粉末，称重，计算减失重量，不得超过0.8%。并不得检出断裂，龟裂及粉碎的片。

片剂脆碎度检测表

实验前片重（g）

实验后片重（g）

脆碎度（%）

经实验，计算，0.37%＜0.8%，片剂的脆碎度合格。 3．硬度检测

硬度检测表

序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 平均硬度

将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000mL烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37±1℃的水，调节水位高度是吊篮上升时筛网在水面下15mm。

取药片6片，分别至上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，6片在2min中内全部崩解（药典规定各片均应在15min内全部崩解），即药物溶出度符合要求。

 

第二篇：贝诺酯

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硫酸铁铵指示液（1g/L）配制：在托盘天平上称取硫酸铁铵8g，加水100ml使溶解，转移入滴瓶中，贴标签备用。

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