20##年6月15日

乙酰水杨酸片剂及胶囊剂的制备及其溶出度的测定

Xxx

（xxx大学生命与环境科学学院，北京，100081）

摘要：目的　制备乙酰水杨酸的片剂及胶囊剂，并测定两种乙酰水杨酸剂型溶出度。方法：《中国药典》20##年版中溶出度测定的基本操作和数据处理方法，用紫外分光光度仪在303nm下测定不同时间溶出度。结果：乙酰水杨酸的片剂溶出度大于其胶囊剂。

关键词：乙酰水杨酸；片剂；胶囊剂；溶出度

      Preparation and Dissolution Rate Determination  

       of Acetyl Salicylic Acid’s Tablet and Capsule

xxx

(College of Life and Environmental Science, xxx, Beijing, 100081)

Abstract:Objective: To prepare the Acetyl Salicylic Acid’s tablet and capsule, and determine their dissolution rate. Method: Dissolution rate was determined according to Pharmaeopoeia of China (2005) by testing the light absorption value (A) spectrophotometrically at 530 nm. Result: the Acetyl Salicylic Acid tablet’s dissolution rate is more than that of capsule. Conclusion: provide the scientifical data for choosing the form of Acetyl Salicylic Acid.

Keywords: Acetyl salicylic acid;tablet and capsule;dissolution rate

前言

【研究背景】

药物的有效性，不仅取决于药物的有效成分及药物的化学结构，口服固体制剂的溶出度也是影响人体生物利用度的一个重要因素，两者有着明显的相关性，特别是难溶性药物，如乙酰水杨酸，由于颗粒大小或加入赋型剂不同，尽管口服剂量相同，疗效却存在很大差异。难溶性药物制剂是药典规定需要进行溶出度测定的药物类型之一，由于药物的生物利用度试验操作过程较溶出度试验复杂，因此，在实际工作中，对于具有良好体内外相关性的药物，通过测定体外溶出度来预测难溶性药物的体内生物利用度，进筛选制剂处方和控制其质量具有重要的意义。

乙酰水杨酸也叫阿司匹林，是一种历史悠久的解热镇痛药，用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，也可提高植物的出芽率，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。乙酰水杨酸微溶于水，属难溶性药物，其溶出度是重要的质控指标，2010 年版药典规定溶出度不得小于标示量的 80%。

对难溶性药物（溶解度小于0.1~1mg%）而言，溶解是其主要过程，崩解时限往往不能作为判断难溶性药物制剂的吸收指标。因此，对口服固体制剂，尤其是在体内吸收不良的难溶性药物的固体制剂、缓控释制剂，以及治疗量与中毒量接近的药物固体制剂，均应做溶出度检查。《中国药典》和许多国家药典对口服固体制剂的溶出度及其测定方法都有明确的规定。

溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂中在规定溶剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法。口服固体制剂在体内胃肠液中需经崩解和溶解过程才能经生物膜被机体吸收，对许多药物而言，其吸收量通常与该药物从剂型中溶出的量成正比，即溶出的药物量愈大，吸收的药量就愈大，药效就愈强。

【研究原理】

片剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，可供内服和外用，是医疗中应用最广泛的剂型之一，它具有剂量准确、质量稳定、服用方便、成本低等优点。片剂成形的原理：

1、湿法制粒颗粒形成原理：粉末间相互结合成颗粒与粘附作用和内聚作用有关。在制颗粒时，粉末间存在的水分可引起粉末的粘附，如果粉末间只有部分空隙充满液体，则所形成的液桥可以使粉末相结合；如果粉末间的空隙都充满液体，并延伸到主孔隙的边缘时，则颗粒表面的表面张力及整个液体空间的毛细管吸力可使粉末结合；当粉末表面完全被液体包围时，粉末可凭借液滴表面张力彼此结合。湿粒干燥后，粉末间形成固体桥，加强了粉末的结合。对于无水的药物粉末，颗粒中粉末之间分子间力的作用很强，可使颗粒保持必要的强度。

2、颗粒压制成形的机理：1.机械力的作用，又称齿合力；2.粒子间力的作用；3.压缩致片剂组分熔融形成固体桥；4.可溶性成分重结晶形成固体桥。

制片的方法有制颗粒压片、结晶直接压片和粉末直接压片等。制颗粒的方法又分为干法和湿法。现将常用的湿法制粒压片的工艺流程介绍如下。

湿法制粒压片的工艺流程：     

制成的片剂需要按照药典规定的片剂质量标准进行检查。检查的项目，除片剂的外观应完整光洁、色泽均匀，且有适当的硬度外，必须检查重量差异和崩解时限。有的片剂药典还规定检查溶出度和含量均匀度。并明确凡检查溶出度的片剂，不再检查崩解时限；凡检查含量均匀度的片剂，不再检查重量差异。片剂重量差异、崩解时限和含量均匀度检查见2000版药典二部附录5～6页和72页，75～78页。

片剂压缩成形性的评价方法：1、硬度与抗张强度(TS)：硬度是片剂的径向破碎力(kN)，常用孟山都硬度计，硬度测定仪等测定。抗张强度是表示单位面积的破碎力(kPa或MPa)。抗张强度的大小反应物料的结合力和压缩成形性的好坏。 2、脆碎度(breakage，Bk)：片剂受到震动或磨擦之后容易引起碎片，顶裂，破裂等。脆碎度反映片剂的抗磨损震动能力，也是片剂质量标准检查的重要项目。常用Roche脆碎度测定仪。 3、弹性复原率(elastic recovery，ER)：将片剂从模中推出后，由于内应力的作用发生弹性膨胀。把这种现象称为弹性复原或弹性后效。弹性复原率是将片剂从模孔中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比。 一般药物片剂的弹性复原率在2～10%，如果药物的弹性复原率较大，片剂的硬度低，甚至易于裂片，可加入可压性好的辅料以改善压缩成形性，裂片现象。

胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中制成的固体制剂。主要供口服用，也可用于直肠、阴道等。空胶囊的主要材料为明胶，也可用甲基纤维素、海藻酸盐类、聚乙烯醇、变性明胶及其他高分子化合物，以改变胶囊的溶解性或达到肠溶的目的。根据胶囊剂的硬度与溶解和释放特性，胶囊剂可分为硬胶囊与软胶囊、肠溶胶囊和缓释胶囊。硬胶囊剂的一般制备工艺流程为：

1．空胶囊与内容物准备 

空胶囊分上下两节，分别称为囊帽与囊体。空胶囊根据有无颜色，分为无色透明、有色透明与不透明三种类型；根据锁扣类型，分为普通型与锁口型两类；根据大小，分为000、00、0、1、2、3、4、5号八种规格，其中000号最大，5号最小，常用的为0号规格。

内容物可根据药物性质和临床需要制备成不同形式的内容物，主要有粉末、颗粒和微丸三种形式。

2．充填空胶囊 

大量生产可用全自动胶囊充填机充填药物，填充好的药物使用胶囊抛光机清除吸附在胶囊外壁上的细粉，使胶囊光洁。

小量试制可用胶囊充填板或手工充填药物，充填好的胶囊用洁净的纱布包起，轻轻搓滚，使胶囊光亮。

3．质量检查 

充填的胶囊进行含量测定、崩解时限、装量差异、水分、微生物限度等项目的检查。

胶囊剂的装量差异检查方法：取供试品20粒，分别精密称定重量后，倾出内容物，硬胶囊用小刷或其他适宜的用具拭净；再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量。按规定，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

表1 胶囊剂装量差异限度

4．包装及贴标签  质量检查合格后，定量分装于适当的洁净容器中，加贴符合要求的标签。                                                                                                                                              【研究目的】

制备乙酰水杨酸片剂及胶囊剂，测定固体制剂（片剂、胶囊）溶出度。

1.       材料和方法

1.1 实验仪器

天平、方瓷盘、研钵、不锈钢筛（14目～16目）、烘箱、空胶囊、s-100孔胶囊灌装器、天平、洁净的纱布、刀、指套、称量纸、药匙、圆口PE药用瓶子

1.2 实验试剂

乙酰水杨酸、淀粉、糊精、蔗糖粉、滑石粉、药物粉末、液状石蜡

1.3试验方法

1.3.1 乙酰水杨酸片剂的制备

1．处方：乙酰水杨酸：20g（主药）、淀粉：280g（填充剂）、糊精：80g（填充剂）、蔗糖粉：40g（填充剂）、10%淀粉浆：适量（粘合剂）、滑石粉：5g（润滑剂）

2．制法：乙酰水杨酸细粉与淀粉、糊精、滑石粉、蔗糖粉（需研磨至均匀、细粉、无结块），用等量递加法于研钵中研磨混合、混合均匀后，加淀粉，混匀后，通过100目筛得颗粒，以Ф8mm冲模压片。

3．片重差异：取药片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较）超出重量差异限度（见表1）的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

片重差异（±％）＝

表2  重量差异限度

1.3.2 乙酰水杨酸胶囊剂的制备

板装法：将胶囊体插入胶囊板中，将药粉置于胶囊板上，轻轻敲动胶囊板，使药粉落入胶囊壳中，至全部胶囊壳中都装满药粉后，套上胶囊帽。

装量差异检查：①先将20粒胶囊分别精密称定重量②再将内容物完全倾出，再分别精密称定囊壳重量③求出每粒内容物的装量与平均装量④将每粒装量与平均装量进行比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有1粒超出装量差异限度的1倍，则装量差异检查合格。

1.3.3 溶出度测定

按中国药典 20## 年版，第一法( 转蓝法) 测定，溶出介质：稀盐酸( 取盐酸 24 mL 稀释成 1 000 mL)。转速 100 r/min，温度( 37±0.5) ℃，经 5 min，15 min，30 min，45 min，60 min，取溶液10 mL滤过，每次取样后加溶出空白介质 10 mL，精密量取续滤液3 mL 置 50 mL 容量瓶中，加 0.4% NaOH 液 5 mL，置水浴上煮沸5 min，放冷，加稀 H2SO4 2.5 mL，并用蒸馏水补至刻度，摇匀。空白对照液的配制，取蒸馏水 3 mL，其余操作同样品液处理。在 303 nm处测定吸光度，按C7H6O3吸收系数（）为265计算，再乘以1.304，计算每片的溶出量，限度Q为标示量的80%，应符合规定。

计算公式：溶出量=A/E×1 /100×50×1.304×1000 /3

           溶出百分率= ( 溶出量/标示量) ×100%

上述公式中A为吸光度；E为百分吸收系数，采用的表示方法是，其物理意义是当溶液浓度为1%（g/ml），液层厚度为1cm时的吸光度数值。

转蓝法：

（1）转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料制成。篮体A由不锈钢丝网焊接而成，呈圆柱形，篮轴的末端连一金属片，作为转篮的盖；盖上有通气孔(孔径2.0mm)；盖边系两层，上层外径与转篮外径同，下层直径与转篮内径同；盖上的三个弹簧片与中心呈120°角。转篮旋转时摆动幅度不得超过±1.0mm。

（2）操作容器为1000ml的圆底烧杯，烧杯上有一有机玻璃盖，盖上有2孔，中心孔为篮轴的位置，另一孔供取样或测温度用。为使操作容器保持恒温，应外套水浴；水浴的温度应能使容器内溶剂的温度保持在37℃±0.5℃。转篮底部离烧杯底部的距离为25mm±2mm。

（3）电动机与篮轴相连，转速可任意调节在每分钟50～200转，稳速误差不超过±4％。运转时整套装置应保持平稳，不得晃动或振动。

（4）仪器应装有6套操作装置，可一次测定6份供试品。取样点位置应在转篮上端距液面中间，离烧杯壁10mm处。

紫外-可见分光光度法测定含量：

吸收系数法，按各品种项下的方法配制供试品溶液，在规定的波长处测定其吸光度，再以该品种在规定条件下的吸收系数计算含量。

2. 实验结果

2.1 片剂重量差异

表3. 片剂重量差异

药典规定，0.3g以下的药片的重量差异限度≤±7.5%；0.3g或0.3g以上者为≤±5%。超过重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超过限度的1倍。本片按限度≤±5%评定。   

表4. 胶囊剂装量差异

药典规定，0.3g以下的药片的重量差异限度≤±10%；0.3g或0.3g以上者为≤±7.5%。超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

2.2 溶出度

表5. 阿斯匹林片中乙酰水杨酸吸光度值

表6. 阿斯匹林片中乙酰水杨酸溶出度测定数据

表7. 阿斯匹林胶囊中乙酰水杨酸吸光度值

表8 阿斯匹林胶囊中乙酰水杨酸溶出度测定数据

3. 讨论

本实验制备所得乙酰水杨酸的片剂溶出度大于胶囊剂溶出度。溶出度试验是区分药物固体制剂体外溶出速率的一种有效手段,它的应用指导了新药的研究,增加了控制药物检查项目，客观地评价了固体制剂，提高了制剂质量，溶出度的研究和应用不断促进了药物研制水平，强化了药品质量控制手段，在药物研制、生产和指导临床用药方面具有重要意义。随着

科学发展，检测仪器和检测手段在不断更新，溶出度测定品种不断扩大，以前很少使用溶出度试验的剂型品种在使用溶出度测定后，减少盲目性。目前生物药剂学的发展，体外溶出度

测定也越来越引起人们的重视，而且在许多领域中得到应用，为控制制剂的质量、优选制剂工艺、合理选择剂型及新制剂研究起到了很好的作用。

 

第二篇：乙酰水杨酸的合成及表征

实验四  乙酰水杨酸的合成及检测

（4学时）

阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：

阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路线如下：

 

一、实验目的

1．了解酯类的合成方法，熟悉酰化反应的原理和实验操作；

2．掌握有机化合物的纯化机理和基本操作，掌握其纯度的检测方法；

3．了解工业化生产与实验室小试工艺间的区别与联系；

二、实验原理

1、合成：原料水杨酸是双官能团化合物，它即是酚又是芳香族羧酸，因此它能进行两种不同的酯化反应。既可与甲醇反应生成水杨酸甲酯(即冬青油)，又可与乙酸酐作用，使水杨酸分子中酚羟基上的氢原子被乙酰基取代，从而得到乙酰水杨酸。

  本实验采用将水杨酸和乙酸酐，在少量浓硫酸催化作用下，通过破坏水杨酸分子中羧基与酚羟基间形成的氢键，从而使得乙酰化反应容易完成，其机理式：

2、纯化：由于水杨酸的苯环上既有羟基又有羧基，在反应过程中会形成一种高聚物副产物：

可以利用乙酰水杨酸与NaHCO₃反应生成水溶性的钠盐，而高聚物不溶于NaHCO₃溶液的原理，通过过滤将高聚物分离出去。然后再用酸将乙酰水杨酸沉淀出来，从而达到纯化产品的目的，其反应式如下：

 

3、重结晶：在最终产物中最有可能产生的杂质是水杨酸本身，这是由于乙酰化反应不完全或是产物在分离步骤中发生水解造成的。因此还可以用乙醇、丙酮或乙酸乙酯对最终产物进行重结晶，从而得到纯度更高的产品——阿司匹林。

由于阿司匹林的生产是一个成熟的工艺，将它与实验室制备作对比，从而了解化工产品的工业生产与实验室制备的联系与区别。

三、实验预习题

1．酰化反应的条件是什么？

2．浓硫酸在反应中的作用是什么？能否用稀硫酸代替？

3．本实验中所用的水杨酸和玻璃仪器必需是干燥的，为什么？

4、本实验中可产生什么副产物？

四、实验设备、仪器、试剂

1．设备、仪器：旋转蒸发仪、循环水泵、电子天平、干躁箱，显微熔点仪、红外、布氏漏斗及抽滤装置；100ml锥型烧瓶、10-50 ml量筒、250ml烧杯、100℃温度计等；

2．试剂： 水杨酸、乙酸酐、硫酸，碳酸氢钠、盐酸、95％乙醇、1%三氯化铁，丙酮或乙酸乙酯等；

五、实验制备流程

六、实验内容及操作步骤

1．乙酰水杨酸的合成：

1) 酯化：称量2g水杨酸(0.045mol)放入干燥的锥形瓶中，慢慢加入5ml乙酐(5.4g 0.053mol)，并滴加5～6滴浓硫酸，轻轻摇荡锥形瓶使溶解，在80~85℃水浴中加热约15min，从水浴中移出锥形瓶，当内容物温热时慢慢滴入3~5mL冰水，此时反应放热，甚至沸腾。反应平稳后，再加入40～50mL水，用冰水浴冷却，并用玻棒不停搅拌，使结晶完全析出，若无晶体或出现油状物，可用玻棒(在冰水浴中)摩擦内壁以助沉淀，抽滤，用少量冰水洗涤两次，得阿斯匹林粗产物。

2) 纯化： 将阿斯匹林的粗产物移至烧杯中，加入25mL饱和NaHCO₃溶液搅拌，直至无CO₂气泡产生，抽滤，用少量水洗涤，保留将洗涤液与滤液，弃去滤渣(此滤渣为何物?)。       

3) 首先在烧杯中放大约5mL浓盐酸并加入l0mL水，摇匀此盐酸水溶液，再将步骤(2)的滤液倒入此烧杯中，阿斯匹林随即重复沉淀析出；再用冰水冷却令结晶完全析出，抽滤，冷水洗涤，压干滤饼，自然晾干为佳。(产率约80%，熔点134~136°C )

4) *重结晶：此内容供同学选做，选做的同学须在预习报告中提出并写清实验方法；（提供的试剂为95％乙醇或丙酮）

2．乙酰水杨酸纯度的检测与测定：

由于水杨酸的酚羟基可与FeCl₃­稀试剂呈现颜色反应，产生Fe(II)—酚深紫色络合物，所以可用1%FeCl₃溶液来定性检验产品的纯度。

1) 检验：

将少量（少于 0.05g）的水杨酸放入试管A，再将少量产品放入试管B内，然后在A、B试管里各加入1ml左右的乙醇使其溶解，再在各试管里滴加几滴1%FeCl₃水溶液，观察和记录颜色变化，鉴定产品纯度；（可在合成与纯化后，各做一次检验，进行比较）

2) 熔点的测定*（略）

3) 产品的红外表征*（略）

注：由于课时所限，凡标注*号的内容不做。

七、实验数据记录及处理表

八、实验思考题

1、为什么使用新蒸馏的乙酸酐？加入浓硫酸的目的是什么？

2、乙酰水杨酸还可以使用溶剂进行重结晶？重结晶时需要注意什么？

3、通过什么样的简便方法可以鉴定出阿斯匹林是否变质？

4、若在硫酸的存在下，水杨酸于乙醇作用将得到什么产物？写出反应方程式。

5、本实验是否可以使用乙酸代替乙酸酐？

一、实验预习报告

（要求：①简述实验目的和原理；②简述实验内容及步骤、仪器设备及试剂的名称；③简述实验装置或流程；④了解注意事项，回答预习题）

二、实验记录与数据处理

（要求：根据化学反应方程式，计算理论产量，并与实际产量对比分析误差原因；写出计算过程，将实验记录与处理的结果填于表内）

三、实验讨论

（①分析误差原因，回答思考题；②试着从理论上解释现象，讨论你想讨论的问题；③阿司匹林的生产是一个成熟的工艺，与实验室制备相比较，了解化工产品的工业生产与实验室制备的联系与区别，阐述自己的观点）