第一章 药理学总论—序言

一、药理学的性质与任务

药理学(pharmacology)是研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科，它研究药物对机体的作用及作用机制，即药物效应动力学(pharmacodynamics)，又称药效学；也研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律，即药物代谢动力学(pharmacokinetics)，又称药动学。

药理学的学科任务是：⑴阐明药物的作用极作用机制，为临床合理用药、发挥最佳疗效、防治不良反应提供理论依据；⑵研究开发新药，发现药物新用途；⑶为其他生命学科的研究提供重要的科学依据和研究方法。

第二章 药物代谢动力学

第一节 药物分子的跨膜转运

一、药物通过细胞膜的方式

药物分子通过细胞膜的方式有滤过（水溶性扩散）、简单扩散（脂溶性扩散）和载体转运（包括主动转运和易化扩散）。

滤过：药物分子借助于流体静压随液体通过细胞膜的水性通道(aqueous channel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过，为被动转运。虽然大多数无机离子小，足以通过细胞膜的水性通道，但它们通过细胞膜的过程是由跨膜电位差或主动转运机制来控制的。

简单扩散：绝大多数药物按此种方式通过生物膜，非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散(simple diffusion)，也是一种被动转运方式，故又称为被动扩散(passive diffusion)。绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均有不同程度的解离。分子状态（非解离型）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态药物极性极高，不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障(ion-trapping)。

载体转运：许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白，控制体内一些重要的内源性生理物质和药物进出细胞膜。跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。这种转运方式称为载体转运(carrier-mediated transport)。载体转运的特点是对转运物质有选择性，因为药物必须与数量有限的载体结合才能通过细胞膜，故具有饱和性，结构相似的药物可竞争同一载体而具有竞争性，并发生竞争性抑制。载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。主动转运(active diffusion)需要消耗能量，主动转运可逆电化学差转运药物。易化扩散(facilitated diffusion)不需要能量，不能逆电化学差转运，所以实际上是一种被动转运。易化扩散可加快药物的转运速率。

二、影响药物通透细胞膜的因素

通透量（单位时间分子数）=（C1-C2）×面积×通透系数÷厚度

此外，血流量的改变也可以影响细胞膜两侧药物浓度差，血流量丰富，流速快时，不含药物的血液能迅速取代含有较高浓度药物的血液，从而得意维持很大的浓度差，使药物跨膜速率增高，扩血管药物吸收快，缩血管药物吸收慢，便是因为它们改变了用药部位的血液流量．

第二节 药物的体内过程

一、吸收

药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)，药物只有经过吸收后才能发挥全身作用。有些药物只要求产生局部作用，则不必吸收。

（一）口服

口服是最常用的给药途径，因为给药方便，且大多数药物能成分吸收。胃肠道的广泛吸收面、内容物的拌和作用以及小肠内适中的酸碱性（pH5-8）对药物解离影响小等因素均有利于药物的吸收。

大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。

首关消除(first pass elimination)，从胃肠道吸收进入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量很大，则使进入全身血循环的有效药物量明显减少，这种作用称为首关消除。有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首关消除。首关消除也称首关代谢(first pass metabolism)或首关效应(first-pass effect)。

舌下给药可在很大程度上避免首关消除，直肠给药也可在一定程度上避免。

胃肠道外给药时，在到达作用部位或靶器官前，可在肺内排泄或代谢一部分药物，这也是一种首关消除，肺也因而成为一首关消除器官。

（二）吸入：由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，因此，只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。

（三）局部给药：局部用药的目的是在皮肤、眼、咽喉等部位产生局部作用。

（四）舌下给药：舌下给药可避免口服被肝脏迅速代谢，如硝酸甘油口服被胃肠道吸收后通过肝脏时被代谢失活达90%，只有少数药物能到达全身循环。舌下给药，由血流丰富的颊粘膜吸收，可直接进入全身循环。

（五）注射给药:静脉注射给药避开了吸收屏障而直接入血，故发挥作用快。但因其以很高的浓度、极快的速度到达靶器官，故也最危险。

二、分布

药物一旦被吸收进入血循环内，便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布(distribution)。药物在体内的分布受很多因素影响，包括药物的脂溶性、毛细血管通透性、器官和组织的血流量、与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力、药物的pKa和局部的pH值、药物载体的数量和功能状态、特殊组织膜的屏障作用等。

（一）血浆蛋白结合率

大多数药物在血浆中可与血浆蛋白不同程度的结合而形成结合而形成结合型药物(bound drug)，它与未结合的游离型药物(free drug)同时存在于血液中，并以一定的百分数的结合率达到平衡。弱酸性药物主要与白蛋白结合，弱碱性药物除了可与白蛋白结合外，还常与脂蛋白及?1-酸性蛋白结合。药物和蛋白的 上式表明决定血浆蛋白结合率的因素为解离型药物浓度、血浆蛋白量和药物与血浆蛋白的亲和力，即解离常数KD值的大小。

结合型药物DP不能跨膜转运，因此成为药物在血液中的一种暂时贮存形式，但因为结合是可逆的，当血浆中游离型的药物浓度随着分布、消除而降低时，结合型药物可释放出游离型药物。因此，药物与血浆蛋白的结合影响药物在体内的分布和转运速度以及作用强度和消除速率。

药物与血浆蛋白结合的特异性很低，因此，同时应用两个结合于同一位点上的与血浆蛋白结合率都很高的药物，就可发生竞争性置换的相互作用。如抗凝血药华法林99%与血浆蛋白结合，当与保泰松合用时，结合型的华法林被置换出来，使血浆内游离药物浓度明显提高，抗凝作用明显增强，可造成严重的出血，甚至危及生命。

（二）器官血流量

药物由血液向器官组织的分布速度主要决定于该组织器官的血流量和膜的通透性，如肝、肾、脑等血流丰富的器官药物分布较快，尤其是在分布的早期，随后还可进行再分布(redistribution)

（三）组织细胞结合

药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性，如碘主要集中在甲状腺，钙沉积于骨骼。多数情况下，药物与组织的结合是药物在体内的一种贮存方式，如硫喷妥钠再分布到脂肪组织。因此，脂肪组织是脂溶性药物的巨大储存库。

（四）体液的pH值和药物的解离度

细胞内液pH值为7.0，细胞外液为7.4。升高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液pH值则使弱酸性药物向细胞内转移，弱碱性药物则相反。

（五）体内屏障

1. 血脑屏障(blood-brain barrier) 此屏障能阻碍许多大分子、水溶性或解离型药物通过，只有脂溶性高的药物才能以简单扩散的方式通过。

2. 胎盘屏障(placental barrier) 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。事实上，胎盘对药物的转运并无屏障作用，因为胎盘对药物的通透性与一般的毛细血管无明显差别，几乎所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内。

3. 血眼屏障(blood-eye barrier)吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，此现象是由血眼屏障所致，故作用于眼的药物多以局部应用为好。与血脑屏障类似，脂溶性或小分子药物比水溶性或大分子药物容易通过血眼屏障。

三、代谢

（一）药物代谢的作用

药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物发生化学结构的改变，即药物的转化(transformation)或称生物转化又称药物代谢(metabolism)，从体内消除，代谢是药物在体内消除的重要途径。

（二）药物代谢部位

1

肝脏是最主要的代谢器官。

（三）药物代谢步骤

药物代谢通常涉及I相反应和II相反应。I相反应通过引入或脱去功能基团使原形药物生成极性增高的代谢产物。若I相反应产物具有足够的极性，则易被肾脏排泄。但许多I相反应产物并不被迅速排泄，而是进入II相反应。在I相反应过程，内源性物质葡萄胎醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与I相反应产物形成新的功能基团结合，生成具有高度极性的化合物后经尿排泄。

（四）细胞色素P450单氧化酶体系

CYP450参与药物代谢的总反应式可用下式表达：

++DH+NADPH+H+O2 DOH+H2O+NADP （五）药物代谢酶的诱导和抑制 利福平、乙醇、卡马西平可诱导。

苯巴比妥、苯妥英自身诱导。

四、排泄

排泄(excretion)是药物的原形或其代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。药物及其代谢产物主要经尿排泄，其次经粪排泄。挥发性药物主要经肺随呼气体排泄。药物的汁液和乳汁排泄也是药物的排泄途径。

（一）肾脏排泄

肾脏对药物的排泄方式为肾小球滤过和肾小管分泌，肾小管重吸收是对已经进入尿内药物的回收再利用过程。

1. 肾小球滤过 未结合的游离型药物及其代谢产物均可经过肾小球滤过。滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物浓度。血浆蛋白结合可延缓滤过速度。肾小球滤过率和药物滤过读有密切关系。

2. 肾小管分泌 近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。除了特异性转运机制分泌葡萄糖、氨基酸外，肾小管细胞具有两种非特异性转运机制分别分泌阴离子（酸性药物离子）和阳离子（碱性药物离子）。

3. 肾小管重吸收 肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管药物进行重吸收。

（二）消化道排泄

药物可通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以被动扩散方式排入胃肠腔内，位于肠上皮细胞膜上的P-糖蛋白也可直接将药物及其代谢产物直接从血液内分泌排泄入肠道。

（三）其他途径的排泄

药物也可经过、汗液、唾液和泪液排泄。还有乳汁、皮肤、头发。

第三节 房室模型

房室概念是将机体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室，这是一个假设空间，它的划分与解剖学部位或生理学功能武官，只要机体内某些部位的转运速率相同，均视为同一室。因在大多数情况下，药物可进、出房室，故称为开放性房室系统。通常有两种开放性模型：即开放性一室模型和开放性二室模型。

如果给药后，体内药物瞬时在各部位达到平衡，即血液浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡，可看成一室模型。 但在大多数情况下，药物在某些部位的浓度可以和血液中的浓度迅速达到平衡，而在另外一些部位中的转运有一延后的、但彼此近似的速率过程，迅速和血液浓度达到平衡的部位被归并为中央室，随后达到平衡的部位被归并为周边室，称二室模型。

-t-t反映二室模型动力学过程的数学公式是：Ct=Ae?+Be?

Ct为t时学药物浓度，?为分布相的速率常数，称分布速率常数，?为消除相的速率常数，称消除速率常数，分别反映体内药物分布和消除的速度。

第四节 药物消除动力学

一、一级消除动力学

一级消除动力学(first-order elimination kinetics)是体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆浓度成正比，血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多。一级动力学消除的药-时曲线在坐标图上呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减，故一级动力学过程也称线性动力学过程(linear kinetics)。

dC/dt=-keC

-ket积分后 Ct=C0e

lgCt=-ket/2.303+lgC0

二、零级消除动力学

零级消除动力学(zero-order elimination kinetics)是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的的药物量不便。因在半对数坐标图上的药-时曲线的下降部分呈曲线，故又称为非线性动力学。通常是药物在体内的消除能力达到饱和所致。

dC/dt=-k0 积分后，Ct=-k0t+C0 表明，体内药物消除速度与初始浓度无关。

一些药物在体内可表现为混合消除动力学，即在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除，如苯妥英、乙醇等。混合消除动力学过程可用米-曼方程表示：

dC Vmax×C

dKm+C

上式中的Vmax为最大消除速率；Km为米氏常数，是在50%最大消除速率常数时的药物浓度；C为药物浓度。

当Km＞＞C时，即体内药物消除能力远大于药物量时，C可以忽略不计，成为一级消除动力学消除。

当C＞＞Km时，即体内药物量超过了机体的代谢能力，则Km可以忽略不计，，此时体内药物消除的能力达到饱和，机体在以最大能力消除药物，即为零级消除动力学过程。

第五节 体内药物的药量-时间关系

一、一次给药的药-时曲线下面积

药-时曲线下面积(area under curve，AUC)，其大小反映药物进入血循环的总量。

二、多次给药的稳态血浆浓度

按照一级动力学消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度(steady-state concentration，Css)

药物在剂量和给药时间间隔时间不变时，经4-5半衰期可分别达到稳态浓度的94%和97%。提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前到达，而只能改变体内药物总量（即提高稳态浓度水平）或峰、谷浓度差。

第六节 药物代谢动力学重要参数

药物消除半衰期(half life, t1/2)是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。

一级动力学消除的药物的t1/2计算：t1/2=0.693/ke

可见，按一级消除动力学消除的药物，t1/2是一个常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响，仅取决于ke值大小，（ke为一级消除动力学的消除速率常数）。如将血药浓度的对数对时间做图，可得一下行直线，即指数衰减曲线。

一般来说，t1/2长，给药时间间隔长；t1/2短，给药时间间隔短。通常给药时间间隔约为一个t1/2。t1/2过短的药物，若其毒性小，可加大剂量并使给药间隔时间长于，这样，既可避免给药过频，又可在两次给药间隔内仍保持较高血药浓度，若毒性大，治疗指数小，则可采用静脉滴注。

经过5个，体内药物消除约97%，也就是说，约经过5个半衰期，药物可从体内基本消除。按固定剂量、固定间隔时间给药或恒速静脉滴注，约经过4-5个半衰期基本达到稳态血药浓度。故根据可t1/2以预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间和停药后药物从体内消除所需要的时间。

按照零级动力学消除的药物，其t1/2计算：Ct=-k0t+C0 当Ct =0.5C0时的t即为t1/2，则t1/2=0.5C0/k0，结果表明，零级动力学的血浆消除半衰期和血浆药物浓度成正比，即给药剂量约大，t1/2越长。

二、清除率

清除率(clearance，CL)是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。因为它是体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的综合，故实际上是总体清除率(total body clearance)，又因为它是根据血浆药物浓度计算的，也称血浆清除率(plasma 2

clearance)。清除率以单位时间的容积(ml/min或L/h)表示。

清除率的计算公式为：CL=A/AUC0→∞

A为体内药物总量。在一级消除动力学时，单位时间内消除恒定百分率的药物，因此清除率也是一个恒定值。但当体内药物清除能力达到饱和而按零级动力学方式消除时，每单位时间内清除的药物量恒定不变，因而清除率是可变的。

三、表观分布容积

当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)

Vd=A/C0

A为体内药物总量，C0为血浆和组织内药物达到平衡浓度时的血浆药物浓度。

分布容积的主要意义是：⑴根据药物的分布容积，可以计算产生期望药物所需要的给药剂量（如果药物100%被利用，A等于剂量）⑵根据分布容积的大小，可根据药物的分布范围，例如药物的分布容积过大可能在特定组织或器官中蓄积。

四、生物利用度

经过任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血液循环内药物的百分率称生物利用度(bioactivity)，即：

生物利用度=A/D×100%

A为体内药物总量，D为用药剂量。

除了以进入全身循环药物量的多少来表示生物利用度外，生物利用度还有另外一个含义：即药物进入全身血液循环的速度。一般来说，应用不同剂型的药物后，在血内达到最高浓度的时间先后反映了生物利用度的速度差异。

静脉注射后全部药物进入全身循环，生物利用度等于100%。口服药物的生物利用度可能小于100%，主要原因是吸收不完全或到达全身血循环之前就有一部分在肠道内、肠壁细胞内、门静脉内或肝脏内被代谢。

生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。生物利用度是通过比较药物在体内的量来计算的。药物在体内的量是以血药浓度-时间曲线下面积(AUC)表示。因静脉注射的生物利用度为100%，因此，如果以血管外给药（如口服）的AUC和静脉注射的AUC进行比较，则可得该药的绝对生物利用度：

F=AUC血管外给药/AUC静脉给药

如对同一血管外给药途径的某一种药物制剂（如不同剂型、相同剂型但不同厂家）的AUC与相同的标准制剂进行比较，则可得到相对生物利用度：

F=AUC受试制剂/AUC标准制剂

生物等效性(bioequivalence) 如果药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面应该是等同的。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著性差别，则称为生物等效。

第七节 药物剂量的设计和优化

一、维持量

在大多数情况下，临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血药浓度维持在一个治疗浓度的范围。因此要计算药物维持剂量(maintenance dose)。为了维持选定的稳态浓度或靶浓度，需要调整给药速度以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度。

这种关系可用公式表示：给药速度=CL×Css/F

所谓给药速度，是给药量和给药间隔时间之比，也即单位时间的给药量。

二、负荷量

因维持给药通常需要4-5个半衰期才能达到稳态治疗浓度，增加剂量或缩短给药时间均不能提前达到稳态，因此，如果病人急需达到稳态治疗浓度以迅速控制病情时，可用负荷量(loading dose)给药法。负荷量是首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度（即事先为病人设定的靶浓度）提前产生。 第三章 药物效应动力学

第一节 药物的基本作用

一、药物作用与药理效应

药物作用(drug action)是指药物对机体的初始作用，是动因。药理效应(pharmacological effect)是药物作用的结果，是机体反应的表现。由于二者意义接近，在习惯用法上并不严格加以区别。当二者并用时，应体现先后顺序。

药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能提高称为兴奋(excitation)，功能降低称为抑制(inhibition)。

多数药物是通过化学反应而产生药理效应的。这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性(specificity)。

药物的作用还有选择性(selectivity)，有些药物可影响机体的多种功能，有些药物只能影响机体的一种功能，前者选择性低，后者选择性高。

药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，即二者不一定平行。例如，阿托品特异性的阻断M-胆碱受体，但其药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌等都有影响。

二、治疗效果

治疗效果，也称为疗效(therapeutic effect)，是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、病理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。根绝治疗作用的效果，可将治疗作用分为：

1. 对因治疗(etiological treatment) 用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称为对因治疗，如用抗生素杀灭体内致病菌。

2. 对症治疗(symptomatic treatment) 用药目的在于改善症状，称为对症治疗。对症治疗不能根除病因，但对病因未明暂时无法根治的疾病确是必不可少的。

三、不良反应

凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反映统称为药物不良反应(adverse reaction)。多数不良反应是药物个固有效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定能够避免。少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病(drug-induced disease)，例如庆大霉素引起的神经性耳聋。

1. 副反应(side reaction) 由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）。副反应是在治疗剂量下产生的，是药物本身的固有作用，多数较轻微并可以预料。

2. 毒性反应(toxic reaction) 毒性反应是指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。毒性反应一般是可以预知的，应该避免发生。包括急性毒性反应和慢性毒性反应。

3. 后遗效应(residual effect) 指停药后血药浓度已降低至阈浓度以下时残存的药理效应，例如服用巴比妥类催眠药后，次晨出现的乏力、困倦等现象。

4. 停药反应(withdrawal effect) 是指突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应(rebound reaction)，例如长期服用可乐定降血压，停药次日血压将明显回升。

5. 变态反应(allergic reaction) 是一类免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合作为抗原后，经过接触10天左右的敏感化过程而发生的反应，也称过敏反应(hypersensitive reaction)。

6. 特异质反应 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反映的严重程度与剂量成正比，药理性拮抗药救治可能有效。这种反映不是免疫反应，故不需要预先敏化过程。

第二节 药物剂量与效应关系

药理效应与剂量在一定范围内成正比，这就是剂量效应关系(dose-effect relationship，简称量-效关系)。用效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标作图则得到量效曲线(dose-effect curve)。

药理效应按性质可以划分为量反应和质反应两种情况。效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分数表示者称为量反应(graded response)，例如血压的升降、平滑肌的舒缩等，其研究对象为单一的生物单位。以药物的剂量（整体动物实验）或浓度（体外实验）为横坐标，以效应强度为纵坐标作图可获得直方双曲线(rectangular hyperbola)；如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称S型曲线，这就是通常所称量反应的量-效曲线。

从量反应的量-效曲线可以看出下列几个特定位点： 最小有效量(minimal effective dose)或最低有效浓度(minimal effective concentration) 即刚能引起最小效应的最小药量或最小有效浓度，亦称阈剂量或阈浓度(threshold dose or concentration)。 最大效应(maximal effect，Emax) 随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增加，这一药理效应的极限称为最大效应，也称效能(efficacy)。 半最大效应浓度(concentration of 50% of maximal effect，EC50)是指能引起50%最大效应的浓度。 效价强度(potency) 是指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。药物的最大效应与效价强度含义完全不同， 3

二者并不平行。例如，利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较，氢氯噻嗪的效价强度大于夫噻米，而后者的最大效应大于前者。药物的最大效应强值有较大实际意义，不区分最大效应与效价强度只讲某药较另药强若干倍是易被误解的。曲线中段斜率(slope)较陡的提示药效较剧烈，较平坦的则提示药效较温和。

如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化而表现为反应性质的变化，则称为质反应(quantal response of all-or-none response)。质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现，如死亡与生存、惊厥与不惊厥等，其研究对象为一个群体。在实际工作中，常常将实验动物分组，以阳性反应百分率为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，也可得到与量反应相似的曲线。如果按照药物浓度或者剂量的区段出现阳性反应频率作图得到呈常态分布曲线。如果按照剂量增加累计阳性反应百分率作图，则可得到典型的S型量效曲线。

在这一曲线中可以看出特定的为点为半数有效量(median effective dose，ED50)，即能引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量；如果效应为死亡，则成年为半数致死量(median lethal dose，LD50)。通常将药物的LD50/ED50的比值称为治疗指数(therapeutic index，TI)，用以表示药物的安全性，治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物安全。但以治疗指数来评价药物的安全性，并不完全可靠。如某药的ED和LD两条曲线的首尾有重叠，即有效剂量与其致死剂量之间有重叠。为次，有人用1%致死量(LD1)与99%(ED99)有效量来的比值或5%致死量(LD5)与95%致死量(ED95)之间的距离来衡量药物的安全性。

第三节 药物与受体

药物的作用机制是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。大多数药物的作用来自于药物与机体生物大分子之间的相互作用，这种相互作用引起了集体生理生化功能的改变。在此重点介绍药物作用的受体机制。

一、受体研究的由来

阿托品和毛果云香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用这一现象，提出在神经末梢或腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质。19xx年他在观察烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，认为二药既不影响神经传导，也不是作用于骨骼肌细胞，而是作用于神经与效应器之间的某种物质，并将这种物质称为接受物质(receptive substance)。19xx年，Ehrlich首先提出受体概念，指出药物笔削与受体进行可逆性或非可逆性结合，方可产生作用。

二、受体的概念和特性

受体是一类介导细胞信号传导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。体内能与受体特异性结合的物质称为配体，也称第一信使。受体对相应的配体有极高的识别能力，受体均有相应的内源性配体，如神经递质、激素、自体活性物质(autacoid)等。配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位叫做结合位点或受点(binding site)。受体具有如下特性：⑴灵敏性(sensitivity)，受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应；⑵特异性(specificity)，引起某一类型受体兴奋的配体的化学结构非常相似，但不同光学异构体的反应可以完全不同。同一类型的激动药与同一类型的受体结合时产生的效应类似；⑶饱和性(saturability)，受体数目有一定的，因此配体与受体结合的剂量反应曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争抑制现象；⑷可逆性(reversibility) ，配体与受体的结合是可逆的，配体与受体复合物可以解离，解离后可得到原来的配体而非代谢物；⑸受体多样性(multiple-variation)，同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同的效应，受体多样性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素调节，经常处于动态百年化之中。

三、受体与药物的相互作用

（一）经典的受体学说—占领学说(occupation theory)，该学说认为：受体只有与药物结合后才能被激活并产生效应，而效应强度与被占领的受体数目成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。后来占领学说修正为：药物与受体结合不仅需要亲和力(affinity)，而且还需要内在活性(intrinsic activity，?)才能激动受体而产生效应。所谓内在活性是指药物与受体结合后产生效应的能力。只有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能产生效应。

（二）受体药物反应动力学

四、作用于受体的药物分类

根据药物与受体结合后所产生的效应不同，习惯上将作用于受体的药物分为激动药、部分激动药和拮抗药（阻断药）3类。

（一）激动药

为既有亲和力又有内在活性的药物，它们与受体结合并激动受体而产生效应。依其内在活性大小又可分为完全激动药(full agonist)和部分激动药(partial agonist)。前者具有较强的亲和力和较强内在活性(?=1)；后者有较强亲和力，但内在活性不强( ?＜1 )，与激动药并用还可拮抗激动药的部分效应，如吗啡为完全激动药，而喷他佐辛则为部分激动药。

（二）拮抗药

能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性(?=0)的药物。他们本身不产生作用，但因占据受体而拮抗激动药的效应。

根据拮抗药与受体结合是否具有可逆性而将其分为竞争性拮抗药(competitive antagonist)和非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)。竞争性拮抗药能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。通过增加激动药的剂量与拮抗药竞争集合部位，可使量效曲线平行右移，但最大效能不变。可用拮抗参数(PA2)表示竞争性拮抗药的作用强度，其含义为：当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数为PA2。PA2越大，拮抗作用越强。PA2还可用以判断激动药的性质，如两种激动药被同一拮抗药所拮抗，且二者PA2相近，则说明此二激动药是作用于同一受体。

非竞争性拮抗药与激动药合并用时，可使亲和力与活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效能。与受体结合非常牢固，产生不可逆结合的药物也能产生类似效应。

占领学说强调受体必须与药物结合才能被激活并产生效应，而效应强度与药物所占领的受体数量成正比，全部受体被占领时方可产生最大效应。但一些活性高的药物只需要与一部分受体结合就能发挥最大效能，在产生最大效能时，常有95%-99%受体未被占领，剩余的未结合的受体称为储备受体(spare receptor)，拮抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥其拮抗效应。

二态模型学说可以解释结构类似的药物对于同一受体，有的是激动药，有的是拮抗药，还有的部分激动药。受体蛋白有两种可以互变的构型状态：活动状态(active，Ra)与静息状态(inactive，Ri)。静息时（没有激动药存在时）平衡趋向Ri。平衡方向的改变主要取决于药物对Ra及Ri的亲和力的大小。如激动药对的Ra亲和力大于对Ri的亲和力，可使平衡趋向Ra并同时激动受体产生效应。一个完全激动药对Ra有充分的选择性，在有足够药量时，可以使受体构型完全转为Ra。部分激动药对Ra的亲和力仅比对Ri的亲和力大50%左右，即便是有足够的药量也只能产生较小的效应。拮抗药对Ra及Ri的亲和力相等，并不改变两种受体状态的平衡。另有些药物（如苯二氮卓类）对Ri的亲和力大于Ra，药物与受体结合后引起与激动药相反的效应，称为反向激动药（inverse agonists）。

五、受体类型

（一）G蛋白耦联受体（二）配体门控离子通道受体（三）酪氨酸激酶受体

（四）细胞内受体（五）其他酶类受体

六、细胞内信号传导

第一信使是指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。大多数第一信使不能进入细胞内，而是与靶细胞膜表面的特异受体结合，激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变，如膜对某些离子的通透性及膜上某些酶活性的改变，从而调节细胞功能。

第二信使(second messenger)为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应器才能发挥其特定的生理功能或药理效应。

1. 环磷腺苷(cAMP) cAMP是ATP经AC作用的产物。

2. 环磷鸟苷(cGMP) cGMP是GTP经GC作用的产物。3. 肌醇磷脂(phosphatidylinositol)

4. 钙离子

第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。

七、受体的调节

受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不上固定不变的，而是经常代谢处于动态平衡状态，其数量、亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。 受体脱敏(receptor desensitization)是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应下降的现象。如仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变，则称之为激动药特异性脱敏(agonist-specific desensitization)；若组织或细胞对一种类型激动药脱敏，对其他类型激动药也不敏感，则称激动药非特异性脱敏(agonist-nonspecific desensitization )，前者可能与受体磷酸化或受体内移有关；后者则可能是由于所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制，也可能受到调节的是它们信号传导通路上的某个共同环节。

受体增敏(receptor hypersensitization) 是与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。如长期应用?-受体拮抗药普萘洛尔时，突然停药可致“反跳”现象，这是由于?-受体的敏感性增高所致。

若受体增敏只涉及受体密度的变化，则分别称之为下调(down-regulation)和上调(up-regulation)。

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第四章 影响药物效应的因素

药物在机体内产生的药理作用和效应受药物和机体的多种因素影响，这些影响因素引起不同个体或是多药物的吸收、分布和消除发生变易，导致药物在作用部位的浓度不同，表现为药物代谢动力学差异(pharmacokinetic varation)；或是虽然药物浓度相同，但反应性不同，表现为要学效应动力学差异(pharmacodynamic variation)。这两方面的变异，均能导致药物反应的个体差异(interindividual variation)。

第一节 药物因素

一、药物制剂和给药途径

二、药物相互作用

第二节 机体因素

一、年龄

年龄对药物作用的影响主要表现在：⑴新生儿和老年人体内药物代谢和肾脏排泄功能不全，大部分药物在新生儿和老年人中都会有更强烈、持久的作用；⑵药物效应靶点的敏感性发生改变；⑶老年人的特殊生理因素（如心血管反射减弱）和病理因素（如体温过低）；⑷机体组成发生变化。在老年人中，脂肪在机体所占比例增大，导致药物分布容积发生相应的改变；⑸老年人常需服用更多的药物，发生药物相互作用的可能性相应增加。

氯霉素引起“灰婴”综合征---------肝脏的结合代谢能力低下导致药物在组织中蓄积而产生很高的药物浓度所致。

老年人药物作用靶点的敏感性升高或降低引起反应性发生相应改变，如苯二氮卓类药物在老年人中更易引起精神错乱。

二、性别

三、遗传因素

基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能白殴打的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素，其突变可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白的氨基酸序列和功能的异常，成为产生药物效应个体差异和种族差异的主要原因。

（一）遗传多态性(genetic polymorphism)

（二）药物反应种族差异(racial difference in drug response)

种族因素包含遗传和环境两个方面。不同种族具有不同的遗传背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布频率），长期生活在不同的地理环境中，具有不同的文化背景，食物来源和习惯，这些对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异(racial/ethnic difference)。

四、特异质反应

特异质反应(idiocyncrasy)是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是危及生命的。常与剂量无关，即使很小剂量也会发生。这种反应只在极少数病人中出现，如氯霉素导致的再生障碍性贫血的发生率约为1/50000。

五、疾病状态

疾病本身能导致药物代谢动力学的改变。肝肾功能损伤易引起药物体内蓄积、产生过久或过强的药物作用，甚至发生毒性反应。

六、心理因素-安慰剂效应

安慰剂(placebo)一般是指本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的制剂。但从广义上讲，安慰剂还包括那些本身没有特殊作用的医疗措施如假手术等。安慰剂产生效应称为安慰剂效应。

七、长期用药引起的机体反应性变化

（一）耐受性和耐药性

耐受(tolerance)性为机体在连续多次用药后反应性降低，要达到原来反应笔削增加剂量。耐受性在停药后可小时，再次连续用药后又可发生。如仅在应用很少几个剂量后就产生耐受性称快速耐受性(acute tolerance/tachyphylaxis)。交叉耐受性(cross tolerance)是指对一种药物产生耐受性后，应用同一类药物（即使是第一次使用）时也会出现耐受性。

耐药性(drug resistance)是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏感性降低，也称抗药性。是因为长期反复应用抗菌药，特别是剂量不足时，病原体产生了使抗菌药失活的酶，改变了通透性而阻止抗菌药物的进入或改变了靶结构和代谢过程。滥用抗菌药物是病原体产生耐药性的重要原因。

（二）依赖性和停药症状或停药综合症

依赖性(dependence)是在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或是精神性的依赖和需求，分生理依赖性和精神依赖性两种。生理依赖性(physiological dependence)也称躯体依赖性(physical dependence)具有耐受性证据或停药症状。精神依赖性(psychological dependence)是需要药物缓解精神紧情绪障碍、但无耐受性和停药症状的一种依赖性。

接受药物治疗的病人在长期反复用药后突然停药可发生停药症状(withdrawal symptoms)或称停药综合征(withdrawal syndrome)，如高血压患者长期应用?-肾上腺素受体阻断药在突然停药后，血压及心率可反跳性升高，这类病人必须逐渐减量停药。

第五章 传出神经系统药理概论

第一节 概述

传出神经系统包括自主神经系统(autonomic nervous system)和运动神经系统(somatic motor nervous system)。前者主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器，其活动为非随意性的，如心脏排血、食物消化；后者支配骨骼肌，通常为随意活动。

传出神经根据其末梢神经释放的递质不同，可分为胆碱能神经(cholinergic nerve)和去甲肾上腺素能神经(noradrenergic nerve)，前者释放乙酰胆碱，后者主要释放去甲肾上腺素。胆碱能神经主要包括全部交感神经和副交感神经的节前纤维、运动神经、全部副交感神经的节后纤维和极少数交感神经节后纤维（支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张神经）。去甲肾上腺素能神经则包括几乎全部交感神经节后纤维。

本章所用自主神经一词主要指不包括运动神经在内的传出神经。

第二节 传出神经系统的递质和受体

作用于传出神经系统药物的基本作用靶点在于传出神经系统的递质(transmitter)和受体(receptor)。药物可通过影响递质的合成、贮存、释放、代谢等环节或通过直接与受体结合而产生生物效应。

一、传出神经系统的递质

二、传出神经系统的受体

（一）传出神经系统受体命名

能与Ach结合的受体，称为乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor)，早期研究发现副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感，故把这部分受体称为毒蕈碱(muscarine)型受体即为M型胆碱受体。位于神经节和神经肌肉接头的胆碱受体对烟碱较为敏感，故将其称之为烟碱(nicotine)型胆碱受体即为N型胆碱受体。能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体(adrenoceptors)。肾上腺素受体又可分为?肾上腺素受体（?受体）和?肾上腺素受体（?受体）。

（二）传出神经系统受体分型

1. M胆碱受体亚型 M型受体共有五种亚型：M1、M2、M3、M4、M5，不同组织中存在着不同受体亚型，但所有五种受体亚型均可在中枢神经系统中发现。

2. N型胆碱受体亚型 N胆碱受体根据其分布部位不同可氛围神经肌肉接头N受体，即为NM受体(nicotinic muscle)；神经节N受体和中枢N受体称为NN受体(nicotinic neuronal)。

3. 肾上腺素受体分型 ?受体主要为?1和?2两种亚型，?受体可进一步分为?1、?2、?3三种亚型。

（三）传出神经系统受体功能及分子机制

1. M型胆碱受体 M受体激动后与G蛋白偶联，进而激活磷脂酶C，增加第二信使的形成而产生一系列效应。

2. N胆碱受体 N受体属于配体门控离子通道型受体。不同部位N受体的分子结构十分相似。

3. 肾上腺素受体 克隆研究显示该受体与M胆碱受体结构相似，?受体与?受体也属于G蛋白偶联受体，其特点为均有七次跨膜区段结构，而效应的产生都与G蛋白有关。

第三节 传出神经系统的生理功能

第四节 传出神经系统药物基本作用及其分类

一、传出神经系统药物基本作用

（一）直接作用于受体

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许多传出神经系统药物可直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，如结合后所产生效应与神经末梢释放的递质效应相似，称为激动药(agonist)。如结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并可妨碍递质与受体结合，产生与递质相反的 ，就称为阻断药；对激动药而言，则称为拮抗药(antagonist)。

（二）影响递质

1. 影响递质释放 麻黄碱和间羟胺促进NA释放，可乐定和碳酸锂则分别抑制外周和中枢NA释放而产生作用。

2. 影响递质的转运和贮存 有些药物可干扰递质的再摄取，如利血平为典型的囊泡摄取抑制剂而影响NA在囊泡的贮存。

3. 影响递质的转化 胆碱酯酶抑制剂造成体内ACh堆积，从而产生效应。

第六章 胆碱受体激动药

胆碱受体激动药(cholinoceptor agonists)可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。乙酰胆碱是中枢和外周神经系统的内源性神经递质，其主要释放部位在神经突触和神经效应器接头部位，主要作用为激动毒蕈碱型受体和烟碱型胆碱受体。前者主要分布于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞；后者主要分布于神经肌肉接头(NM受体)和自主神经节(NN受体)

第一节 M胆碱受体激动药

M胆碱受体激动药可分为两类，即胆碱酯类和天然形成的拟胆碱生物碱。前者多数药物对M、N胆碱受体均有兴奋作用，但以M胆碱受体为主。

一、胆碱酯类

胆碱酯类(choline esters)主要包括乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱和贝胆碱。

乙酰胆碱

乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)为胆碱能神经递质。其性质不稳定，极易被体内乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)水解，且其作用广泛，选择性差，故无临床使用价值。

【药理作用】

1. 心血管系统，ACh对心血管系统产生的主要作用是：

⑴血管扩张作用：静脉注射小剂量本品可由于全身血管扩张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。扩血管作用主要是由于激动血管内皮细胞M3胆碱受体亚型，导致血管内皮舒张因子即NO释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛，也可能是通过压力传感器或化学感受器反射引起。

⑵减慢心率：即为负性频率（窦房结）。

⑶减慢房室结和普肯耶纤维的不应期：即为负性传导，延长不应期。

⑷减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用。

⑸缩短心房不应期

2. 胃肠道 ACh可明显兴奋胃肠道，收缩幅度、张力增加，平滑肌蠕动增加，并促进分泌，引起恶心、嗳气、呕吐等。

3. 泌尿道 ACh可使泌尿道平滑肌蠕动增加，膀胱逼尿肌收缩三角括约肌舒张等，导致膀胱排空。

4. 其他 ACh可使泪腺、气管和支气管、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增加，使支气管收缩，颈动脉和主动脉化学受体兴奋。

二、生物碱类

本类主要包括三种天然生物碱如毛果芸香碱、槟榔碱(arecoline)和毒蕈碱，此外还包括合成同类物震颤素(oxotremorine)，为胆碱受体激动药，常作为工具药使用。

毛果芸香碱

毛果芸香碱(pilocarpine)，又名匹鲁卡品，是从毛果芸香属植物中提取出来的生物碱。

【药理作用】能直接作用于副交感神经（包括支配汗腺交感神经）节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，尤其对眼和腺体作用较明显。

1. 眼 滴眼后可引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用。

⑴缩瞳：瞳孔扩约肌（受胆碱能神经支配）兴奋、收缩瞳孔缩小；

⑵降低眼内压：毛果芸香碱通过缩瞳再哟眼使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，使房水易于进入巩膜静脉窦，眼内压下降；

⑶调节痉挛：毛果芸香碱作用后环状肌向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合于视近物，而难以看见清远物。毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛。

2. 腺体 使汗腺、唾液腺分泌明显增加。

【临床应用】 青光眼和虹膜炎

【不良反应】过量可出现M胆碱受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。

毒蕈碱

第二节 N胆碱受体激动药

烟碱(nicotine，尼古丁)由烟草中提取，可兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N胆碱受体。

第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

第一节 胆 碱 酯 酶

胆碱酯(ChE cholinesterase)，可分为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)和假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)两类，前类亦称真性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙。

AChE通过下列三个步骤水解ACh：⑴ACh分子中带正电荷的季铵阳离子头以经典引力与ACh的阴离子部位相结合，同时ACh分子中的羰基碳与AChE酯解部位的丝氨酸羟基以共价键结合，形成ACh与AChE的复合物；⑵ACh与AChE的复合物裂解为胆碱和乙酰化AChE；⑶乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸，使酶的活性恢复。

第二节 抗胆碱酯酶药

抗胆碱酯酶药(anticholinesterase)与ACh一样有能与AChE结合，但结合6牢固，水解较慢，使AChE的活性受到抑制，从而导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。

抗胆碱酯酶药可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。后者主要为有机磷酸酯类，具有毒理学意义。

一、易逆性抗胆碱酯酶药

（一）易逆性抗胆碱酯酶药一般特性

【药理作用】

1. 眼 用药后，结膜充血，瞳孔括约肌和睫状肌收缩，导致瞳孔缩小和调节痉挛，视力调节在近视状态，眼内压下降。

2. 胃肠道 不同药物对胃肠道平滑肌作用不同：新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃张力下降及增强吗啡对胃的兴奋作用。新斯的明还能促进食管的蠕动并使其张力增加，促进小肠、大肠的活动，促进肠内容物的排出。

3. 骨骼肌神经肌肉接头 大多数强效抗AChE药对骨骼肌的主要作用是通过其抑制神经肌肉接头AChE，但亦有一定的直接兴奋作用。一般认为抗AChE药不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹，因后者引起肌肉麻痹主要是由于神经肌肉运动终板去极化所致。

4. 其他作用 由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠及胰腺 等细胞均受胆碱能神经纤维支配，故低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用，高剂量时可增加基础分泌率。这类药物尚可引起细支气管和输尿管平滑肌收缩，使后者的蠕动增加。

此外，抗AChE药物亦可影响心血观系统。但较复杂。主要表现为心率减慢、心输出量下降，大剂量尚见血压下降，与药物作用于延髓的血管运动中枢有关。对中枢各部位有一定兴奋作用，但高剂量时常引起抑制或麻痹。

【临床应用】

1. 重症肌无力(myasthenia gravis) 为神经肌肉接头传递障碍所致的慢性疾病，表现为受累骨骼肌极易疲劳。这是一种自身免疫性疾病，主要为机体对自身突触后运动终板的ACh受体产生免疫反应，在患者的血清中可见抗ACh的抗体。，从而导致ACh受体数目的减少。新斯的明、吡斯的明常用。

2. 腹气涨和尿潴留 新斯的明疗效好。

3. 青光眼 毒扁豆碱

4. 竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒 新斯的明、加兰他敏。

,5. 啊尔茨海默病(Alzheimers disease) 他克林、donepezil

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【不良反应】详见有机磷酸酯类

（二）常用易逆性抗AChE药

1. 新斯的明(neostigmine) 可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用，即可兴奋M、N胆碱受体，其对腺体、眼、心、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强。

2. 吡斯的明 作用类似于新斯的明，起效缓慢，作用时间较长。

3. 毒扁豆碱(physostigmine，依色林，eserine) 叔胺类化合物，可进入中枢。眼内应用的效果类似于毛果芸香碱，但较强而持久。外周作用与新斯的明相似，表现为M、N胆碱受体兴奋作用。进入中枢后亦可抑制中枢AChE活性而产生作用（小剂量兴奋、大剂量抑制）。主要用途为局部治疗青光眼（先用毒扁豆碱起效快，后用毛果芸香碱维持疗效）。

4. 依酚氯铵 用于诊断重症肌无力。5. 安贝氯铵 用于重症肌无力 6. 加兰他敏

二、难逆性抗AChE药—有机磷酸酯类

本类药物临床治疗价值不大，主要为毒理学意义。

【中毒机制】有机磷酸酯类可与AChE牢固结合，从而抑制了该酶的活性。其结合位点与易逆性抗AChE药相似，也是在AChE的酯解部位—丝氨酸羟基上。有机磷酸酯类的磷原具有亲电子性，可与羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成难以水解的磷酸化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不即使抢救，AChE可在几分钟或几小时内“老化”。“老化”过程可能是磷酸化AChE的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更为稳定的单烷氧基磷酰化AChE，此时即使是用AChE复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的AChE出现，才可水解ACh，次过程可能需要几周时间。

【中毒表现】有机磷酸酯类中毒时，体内AChE活性被抑制，胆碱能神经末梢正常释放的递质ACh不能被有效的水解，从而导致ACh在体内大量堆积。中毒症状主要为M、N样症状，即为急性胆碱能危象(acute cholinergic crisis)。

1. 急性中毒 主要表现为对胆碱能神经突触（包括胆碱能神经节后神经末梢及自主神经节部位）、胆碱能神经肌肉接头和中枢神经系统的影响。

⑴胆碱能神经突触：当有机磷酸酯类被呼吸道吸入后，全身中毒症状可在数分钟内出现。当人体吸入或经眼接触毒物蒸汽或气雾剂后，眼和呼吸道症状可首先出现，表现为瞳孔明显缩小，眼球疼痛，结膜充血、睫状肌痉挛、视力模糊、眼眉疼痛。随着药物的吸收，由于血压下降所致的交感神经兴奋作用，缩瞳作用可能并不明显，但可见泪腺、鼻腔腺体、唾液腺、支气管和胃肠道腺体分泌作用增加。呼吸系统症状还包括胸腔紧缩感及由于支气管平滑肌收缩、呼吸道腺体分泌增加所导致的呼吸困难。当毒物由胃肠道摄入时，胃肠道症状可首先出现，表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻等。当毒物经皮肤吸收中毒时，则首先可见与吸收部位最临近区域出汗及肌束颤动。严重中毒时，可见自主神经节先兴奋后抑制的状态，产生复杂的自主神经综合效应，常可表现为口吐白沫、呼吸困难、流泪、大汗淋漓、心率减慢和血压下降。

⑵胆碱能神经肌肉接头：表现为肌无力、不自主肌束抽搐、震颤，并可到明显的肌无力和麻痹，严重时可引起呼吸肌麻痹。

⑶中枢神经系统：除了脂溶性极低的毒物外，其他毒物均可进入血脑屏障而产生中枢作用，表现为先兴奋、不安，继而出现惊厥，后可转为抑制，出现意识模糊、共济失调。

2. 慢性中毒 多发生于长期接触农药的人员，主要表现为血中AChE活性持续明显下降。

【中毒诊断及防治】

1. 诊断 严重急性中毒的诊断主要依据毒物接触史和临床体征。可测定红细胞和血浆中的AChE活性来明确诊断。2. 预防

3. 急性中毒的治疗

（1）消除毒物： （2）解毒药物：

①阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物，能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用，表现为松弛多种平滑肌、抑制多种腺体分泌、加快心率和扩大瞳孔等，减轻或消除有机磷酸酯类中毒引起的恶心、呕吐、腹痛、大小便失禁、支气管分泌增多、呼吸困难、出汗、瞳孔缩小、心率减慢和血压下降等。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、躁动不安等对抗作用较差。阿托品应尽量早期给药，并根据中毒情况采用较大剂量以促进药物进入血脑屏障而发挥中枢作用。对重度或中度重度病人，必须采用阿托品与AChE复活药合并应用的治疗措施。

②AChE复活药：是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。这些都是肟类化合物。常用的药物有碘解磷定、氯解磷定

碘解磷定

碘解磷定(pralidoxime iodide，排姆，PAM)为最早应用的AChE复活药。水溶性较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。

对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动；对植物神经系统功能的恢复较差；对中枢神经系统的中毒症状也有一定的改善作用。

氯解磷定

氯解磷定(pralidoxime cholide，PAM-Cl)的药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液较稳定。临床上较为常用。

第八章 胆碱受体阻断药 ( I ) —M胆碱受体阻断药

M胆碱受体阻断药(choinoceptor blocking druds)包括：⑴天然形成的生物碱，如阿托品和东莨菪碱；⑵天然生物碱的半合成衍生物，其体内过程和作用时间与母体药物不同；⑶合成生物碱，其中某些药物对M胆碱受体亚型具有选择性拮抗作用，如后马托品和哌仑西平等。本类药物可拮抗ACh作用，但通常对ACh引起的N胆碱受体兴奋作用影响较小；然而阿托品及其相关药物的季铵类衍生物具有较强的拮抗N胆碱受体的活性，可干扰外周神经节或神经肌肉的传递。在中枢神经系统，大剂量或毒性剂量的阿托品及其相关药物通常对中枢神经系统具有先兴奋后抑制的作用；但对季铵类药物，由于其较难通过血脑屏障，因此对中枢的影响很小。M胆碱受体阻断按其作用选择性不同，主要可分为M1、M2、M3胆碱受体阻断药。

第一节 阿托品和阿托品类生物碱

1. 来源与化学： 天然存在的生物碱为不稳定的左旋莨菪碱，在提取过程中可得到稳定的消旋莨菪碱(dlhyoscyamine)，即为阿托品。东莨菪碱为左旋体，其作用较右旋体强许多倍。阿托品及其类似物基本结构为托品酸的叔胺生物碱酯。

2. 体内过程： 天然生物碱和大多数的叔胺类M胆碱受体阻断药极易由肠道吸收，并可通过眼结膜。阿托品口服吸收迅速，1h后血药浓度达峰值，生物利用度为50%。阿托品亦可经过粘膜吸收，但皮肤吸收差。相反，季铵类M胆碱受体阻断药肠道吸收差，因为其极性大，脂溶性低。阿托品及其他叔胺类M胆碱受体阻断药吸收后可广泛分布于全身组织，口服30-60min后，中枢神经系统可达较高的药物浓度，尤其是东莨菪碱可迅速完全的进入中枢神经系统，故其中枢作用强于其他药物。而季铵类较难进入脑内，其中枢作用较弱。阿托品在体内迅速消除，其半衰期为2-4小时，其中有50%-60%的药物以原形经尿排泄，其余可以水解和结合产物从尿中排出。

阿托品

【药理作用及作用机制】阿托品(atropine)作用机制为竞争性拮抗ACh或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用，阿托品与M胆碱受体结合后，由于其自身内在活性小，一般不产生激动作用，却能阻断ACh或胆碱受体激动药与受体结合，从而拮抗了它们的作用。由于阿托品为ACh的竞争性拮抗药，故其作用可被效应器官受体部位的ACh所拮抗。一般认为，阿托品对内源性ACh作用的拮抗与其拮抗外源性胆碱酯作用相比更为困难，原因为胆碱能神经末梢所释放的ACh离受体较近，导致在神经效应器接头有高浓度的神经递质到达受体。阿托品对M受体有较高的选择性，但大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用。阿托品对各种M受体亚型的选择性较低，对M1、M2、M3受体都有阻断作用。

阿托品的作用广泛，各器官对之的敏感性亦不同。随着剂量加大，可依次出现腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，胃肠道及膀胱平滑肌抑制，心率加快现象；大剂量可出现中枢症状。

1. 腺体 分泌减少，唾液腺、汗腺最敏感。泪腺、呼吸道的分泌也减少。对胃酸的影响较小。

2. 眼 扩瞳（松弛括约肌所导致）；眼内压升高，故青光眼患者禁用；调节麻痹，睫状肌松弛、悬韧带拉紧，晶状体扁平，只适合看远物，此为调节麻痹。

3. 平滑肌 阿托品对多种内脏平滑肌有松弛作用，尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著。可抑制胃肠道平滑肌痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。也可降低尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度，常可接触由药物引起的输尿管压力增高。对肠管的解痉作用较弱。对子宫平滑肌的作用较弱。

4. 心脏

⑴心率：阿托品对心脏的主要作用为加快心率，但治疗剂量的阿托品在部分病人常可见心率短暂性轻度减慢，一般没分钟减少4-8次，这种心率减慢并不伴随血压与心输出量的变化，一般认为这是中枢的迷走神经兴奋所导致。但即使用难以进入中枢的M胆碱受体阻断药仍可见上述作用。人体研究发现，选择性M1胆碱受体阻断药哌仑西平也有减慢心率作用。如先用哌仑西平后吖用阿托品，则阿托品减慢心率作用小时，提示阿托品心率减慢作用是由于它阻断了节后副交感神经元上M1胆碱受体（即为突触前膜M1受体），从而减弱了突触中ACh对递质释放的负反馈抑制作用，使ACh的释放增加。较大剂量的阿托品通过阻断窦房结M2受体而解除了迷走神经对心脏的抑制作用，从而引起心率加快。心率加快的程度取决于米走神经张力，在迷走神经张力高的轻壮年，心率加 7

快明显；而对婴儿、幼儿、老年人，大剂量的阿托品也不能加快心率；对运动时的心率，阿托品的作用也很小。

⑵房室传导：阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常。阿托品尚可缩短房室的有效不应期，从而增加房颤或房扑患者的心室率。

5. 血管与血压 治疗量阿托品可完全拮抗由胆碱酯所引起的外周血管扩血压下降，有趣的是，治疗量的阿托品单独使用时对血管与血压无显著影响，主要原因是因为许多血管床缺乏明显的胆碱能神经支配，而支配骨骼肌血管扩张的胆碱能交感纤维对调节该血管的能够似乎不占重要地位。大剂量的阿托品可引起皮肤血管扩张，出现潮红、温热等症状。

6. 中枢神经系统 治疗剂量（0.5-1mg）的阿托品可轻度兴奋延髓及其高级中枢而引起弱的迷走神经兴奋作用，较大剂量的阿托品（1-2mg）可轻度兴奋延髓和大脑，5mg时中枢兴奋明显加强，中毒剂量（10mg以上）可见明显的中枢中毒症状；持续的大剂量可见中枢兴奋转为抑制。

【临床应用】

1. 解除平滑肌痉挛 适用于各种内脏痉挛，对胃肠绞痛、膀胱成绩症状疗效较好；但对胆绞痛和肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。

2. 制止腺体分泌 用于全身麻醉恰给药，以减少呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生。也用于严重的盗汗及流涎症。

3. 眼科 ⑴虹膜睫状体炎 ⑵验光配镜（现只用于儿童）

4. 缓慢性心率失常 可用于治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。阿托品剂量需要谨慎调节，剂量过低可导致进一步的心动过缓，剂量过大则引起心率加快，增加心肌耗氧量而加重心肌梗死，并有引起室颤的危险。本品对大多数的室性心律失常疗效较差。

5. 抗休克 能解除血管痉挛，舒张外周血管、改善微循环。但休克伴有高热或心率过快者，不用阿托品。

6. 解救有机磷酸酯类中毒（见第七章）。

【不良反应及中毒】

常见的不良反应：口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大、皮肤潮红。随着剂量加大，其不良反应可逐渐加重，甚至出现明显的中枢中毒症状。 阿托品中毒解救主要为对症治疗。

【禁忌症】青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品，后者可加重排尿困难。

山莨菪碱(anisodamine)

具有与阿托品类似的药理作用，但其抑制腺体分泌和扩瞳作用仅为阿托品的1/20-1/10，不易进入中枢。主要用于感染性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛。不良反应与禁忌症与阿托品类似，但其毒性较底。

东莨菪碱(scopolamine)

在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制，表现为困倦、遗忘、疲乏、少梦、快速动眼睡眠(REM)相缩短等。还有欣快作用。

主要用于麻醉前给药：不但能抑制腺体分泌，还具有中枢抑制作用，因而优于阿托品。还用于晕动病的治疗，可与苯海拉明合用，预防的效果较好，如已出现症状，用药效果则较差。也用于妊娠呕吐、帕金森病。

中国的传统麻醉药洋金花的主要成分就是东莨菪碱。

第二节 颠茄生物碱的合成、半合成代用品

由于阿托品用于眼科作用时间太久，用于内科副作用太多。针对这些缺点，合成了不少代用品，包括扩瞳药、解痉药和选择性M胆碱受体阻断药。

一、合成扩瞳药 后马托品、托吡卡胺等。

二、合成解痉药

㈠季铵类解痉药

异丙托溴铵(ipratropium bromide)为非选择性的M胆碱受体阻断药，噻托溴铵具有M1、M3受体选择性阻断作用（与受体结合后的解离较缓慢），但与M2受体结合后解离迅速。

甲溴东莨菪碱，用于胃肠道疾病的治疗。

溴丙胺太林（普鲁本辛）是一种临床常用的合成解痉药，口服吸收不完全，作用时间约为6h。对胃肠道的M胆碱受体选择性较高。

㈡叔胺类解痉药

用于眼科的后马托品也属本类药物。叔胺类解痉药可进入中枢，其中枢的抗胆碱作用可用于帕金森病和卡规精神病药引起的锥体外系的副作用的治疗。主要药物包括：甲磺酸苯扎托品和盐酸苯海索。

三、选择性M受体阻断药

哌仑西平、替仑西平 M1受体

第九章 胆碱受体阻断药（II）—N胆碱受体阻断药

第一节 神经节阻断药

【药理作用】神经节阻断药(ganglionic blocking drugs)能选择性的与神经节细胞的N胆碱受体结合，竞争性的阻断ACh与受体结合，使ACh不能引起神经节细胞除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。

这类药物对交感神经和副交感神经节都有阻断作用，因此其综合效应常视两类神经对该器官支配以何者占优势而定。

【临床应用】曾用于抗高血压，但现在已经被其他降压药所取代。可用于麻醉时控制血压，以减少手术出血。还用于主动脉瘤手术。目前还在使用的药物包括美加明、樟磺米芬。

植物神经节阻断后交感和副交感神经优势效应比较

作用部位 占优势的神经支配 神经节阻断效应

动脉 交感（肾上腺素能） 舒张；增加外周血流量；低血压

静脉 交感（肾上腺素能） 舒张；回流减少；心输出量减少

心脏 副交感（胆碱能） 心动过速

虹膜 副交感（胆碱能） 瞳孔放大

睫状肌 副交感（胆碱能） 睫状体麻痹—远视

胃肠道 副交感（胆碱能） 蠕动减少；便秘；胃和胰腺分泌减少

膀胱 副交感（胆碱能） 尿潴留

唾液腺 副交感（胆碱能） 口干

汗腺 交感（肾上腺素能） 无汗

生殖器 交感和副交感 兴奋性减退

第二节 骨骼肌松弛药

骨骼肌松弛药(skeletal muscular relaxants)是一类作用于神经肌肉接头后膜的N胆碱受体，产生神经肌肉阻滞的药物，故亦称为神经肌肉阻滞药(neuromuscular blocking agents)，按其作用机制不同，可将其分为两类，即除极化型肌松药(depolarizing muscular relaxants)和非除极化型肌松药(nondepolarizing muscular relaxants)。

一、除极化型肌松药

这类药物与神经、肌肉接头后膜的胆碱受体结合，产生与ACh相似但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的N胆碱受体不能对ACh起反应，此时神经肌肉的阻滞方式已由除极化转变为非除极化，前者为I相阻断，后者为II相阻断，从而使骨骼肌松弛。其特点为：⑴最初可出现短时肌束颤动，与药物对不同部位的骨骼肌除极化出现的时间先后不同有关；⑵连续用药可产生快速耐受性；⑶抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其肌松作用，反能加强之；⑷治疗剂量并无神经节阻断作用；⑸目前临床应用的除极化型肌松药只有琥珀胆碱。

琥珀胆碱(suxamethonium，succinylcholine)

又称为司可林(scoline)，由琥珀酸和两分子的胆碱组成。

【药理作用】静脉注射10-30mg后，即可见短暂的肌束颤动。1分钟后转为松弛，2分钟时作用达到高峰，5分钟内作用消失。肌松部位以颈部和四肢肌肉最为明显，面、舌、咽喉和咀嚼肌次之。，而对呼吸肌麻痹不明显。

【体内过程】琥珀胆碱进入体内后即可被血液和肝脏中的假性胆碱酯酶迅速水解为琥珀酰单胆碱，肌松作用明显减弱，然后可进一步水解为琥珀酸和胆碱，肌松作用消失。

【临床应用】由于本品对喉肌松弛作用较强，故静脉注射适用于气管内插管、气管镜检、食管镜检等短时操作。静脉滴注也可用于较长时间手术。本药 8

可引起强烈的窒息感，故对清醒患者禁用，可先用硫喷妥钠麻醉后，再给琥珀胆碱。

【不良反应及注意事项】

1. 窒息

2. 肌束颤动

3. 血钾升高

4. 其他

【药物相互作用】本品在碱性溶液中可分解，故不宜与硫喷妥钠混合使用。凡可降低假性胆碱酯酶活性的药物（胆碱酯酶抑制剂、环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因）都可使其作用增加。

二、非除极化型肌松药

又称竞争型肌松药(competitive muscular relaxants)。这类药物能与ACh竞争神经肌肉接头的N胆碱受体，能竞争性阻断ACh的除极化作用，使骨骼肌松弛。抗胆碱酯酶可拮抗其肌松作用。

本类药物多为天然生物碱，属于苄基异喹啉类。主要包括筒箭毒碱等。

筒箭毒碱(d-tubocurarine)，由植物箭毒中提取出来的生物碱，右旋体具有活性。作用时间较长，用药后不易逆转，副作用多，目前临床已经少用。竞争性阻断ACh的除极化作用，并具有神经节阻断作用，故可造成血压下降。

第十章 肾上腺素受体激动药

肾上腺素受体激动药(adrenoceptor agonist)是一类化学结构与药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物，与肾上腺素受体结合后可激动受体，产生肾上腺素样作用，又称拟交感肾上腺素药(adrenomimetic drugs)。它们都是胺类，而兴奋作用又与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类(sympathomimetic amines)

第一节 构效关系及分类

肾上腺素受体激动药的基本化学结构是?-苯乙胺，当苯环、?或?位碳原子的氢及末端氨基被不同基团取代时，可人工合成多种肾上腺素受体激动药。这些基团可影响药物对?、?受体的亲和力及激动受体的作用，而且会影响药物的体内过程。

（一）苯环上化学基团的不同 肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环第3、4位碳上都有羟基，形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类(catecholamines)。它们对外周可产生明显的?、?受体激动作用，容易被COMT灭活，作用时间短；对中枢作用弱。如果去掉一个羟基，其外周作用减弱，而作用时间延长，口服可增加生物利用度。如果将两个羟基都去掉，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。

（二）烷胺侧链?碳原子上氢被取代的不同 如被甲基取代，可阻碍MAO的氧化，作用时间延长；易被摄取1所摄入，在神经元内存在时间长，促进递质释放，如间羟胺和麻黄碱。

（三）氨基上氢原子被取代的不同，如氢原子被取代，则药物对?、?受体的选择性将发生变化。去甲肾上腺素氨基末端的氢被甲基取代，则为肾上腺素，可增加对?1受体的活性；如被异丙基取代，则为异丙肾上腺素，进一步增加对?1、?2受体的作用，而对?受体的作用逐渐减弱。去氧肾上腺素虽然氨基上的氢被甲基取代，但由于苯环上缺少4位碳羟基，仅保留其对?受体的作用，而对?受体几无作用。取代基从甲基到叔丁基，对?受体的作用逐渐减弱，而对?受体作用逐渐增强。

二、分类

按其对不同肾上腺素受体亚型的选择性而分为三大类：①?肾上腺素受体激动药(?-adrenoceptor agonist，?受体激动药)；②?、?肾上腺素受体激动药(?、?-adrenoceptor agonists，?、?受体激动药)；③?肾上腺素受体激动药(?-adrenoceptor agonists，?受体激动药)

第二节 ?肾上腺素受体激动药

去甲肾上腺素

【来源及化学】去甲肾上腺素(noradrenaline，NA；norepinephrine，NE)是哺乳动物去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，也可由肾上腺髓质少量分泌。药用的去甲肾上腺素是人工合成品，化学性质不稳定，见光、遇热易分解，在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变色而失效，在酸性溶液中较稳定。通常用其重酒石酸盐。

【体内过程】口服因局部作用使胃粘膜血管收缩而影响其吸收，在肠内易被碱性肠液破坏；皮下注射时，因血管剧烈收缩吸收很少，且易发生局部组织坏死，故一般采用静脉滴注给药。外源性去甲肾上腺素不易透过血脑屏障，很少到达脑组织。内源性和外源性去甲肾上腺素大部分被神经末梢摄取后，大多又经囊泡摄取而贮存（摄取1）；被摄取入非神经细胞内者，大多被COMT和MAO代谢而失活（摄取2）。代谢产物为活性很低的间甲去甲肾上腺素，其中一 部分再经MAO的作用，脱胺形成3-甲氧-4-羟扁桃酸(VMA)，后者可与硫酸或葡萄糖醛酸结合，经肾脏排泄。由于去甲肾上腺素进入机体后迅速被摄取和代谢，故作用短暂。

【药理作用】对?受体具有强大激动作用，对心脏?1受体作用较弱，对?2受体几乎无影响。

1. 血管激动血管的?1受体，使血管收缩，主要是使小动脉和小静脉收缩。皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管。此外，脑、肝、肠系膜按照骨骼肌的血管也都呈收缩反应。动脉收缩使心肌血流量减少，静脉的显著收缩可使总外周阻力增加。冠状血管舒张，主要是由于心脏兴奋，心肌的代谢产物（腺苷等）增加所导致，同时因血压升高，提高了冠状血管的灌注压力，故冠脉流量增加。也可激动血管壁的去甲肾上腺素能神经突触前?2受体，抑制去甲肾上腺素的释放。

2. 心脏 较弱激动心脏的?1受体，使心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心排出量增加。在整体情况下，心率可由于血压升高而反射性减慢；另外由于药物强烈的血管收缩作用，总外周阻力增高，增加了心脏的射血阻力，会使心排出量不变或反而下降。剂量过大时，心脏自动节律性增加，也会出现心率失常，但较肾上腺素少见。

3. 血压 小剂量静脉滴注血管收缩作用尚不十分剧烈时，由于心脏兴奋使收缩压升高，而舒张压升高并不明显，故脉压加大。较大剂量时，因血管强烈收缩使外周阻力明显增高，故收缩压力升高的同时舒张压也明显升高，脉压变小。

【药理作用】

1. 休克主要用于神经性休克早期血压骤降时，小剂量去甲肾上腺素短时间静脉滴注，使收缩压维持在12kPa（90mmHg）作用时，以保证心、脑、等重要器官的血液供应。还可以用于休克经补充血容量后血压仍不能回升者或外汇走阻力明显降低及心排出量减少者，如心源性休克用去甲肾上腺素可使心排出量及冠脉血流量增加。休克的关键是微循环血流灌注不足和有效血容量下降，故其治疗关键是改善微循环和补充血容量。去甲肾上腺素的应用仅是暂时措施，如长时间或大剂量应用使动脉血压增加过高时，心排出量的增加反而不明显按照下降，可扩大心肌梗死范围，并加重微循环障碍。

2. 药物中毒性低血压 中枢抑制药（镇静催眠药、吩噻嗪类抗精神病药）中毒可引起低血压，用去甲肾上腺素静脉滴注，可使血压回升，维持在正常水平。特别是氯丙嗪中毒时应选用去甲肾上腺素，而不宜选用肾上腺素。

【不良反应】

1. 局部组织缺血坏死 静脉滴注时间过长、浓度过高或药液漏出血管，可引起局部缺血坏死，如发生外漏或注射部位皮肤苍白，应停止注射或更换注射部位，进行热敷，并用普鲁卡因或?受体阻断药如酚妥拉明局部浸润注射，以扩张血管。

2. 急性肾功能衰竭 滴注时间过长或剂量过大，可使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质性损伤，故用药期间尿量应保证在没小时25ml以上。

【禁忌症】高血压、动脉硬化、器质性心脏病及少尿、无尿、严重微循环障碍。

间羟胺

间羟胺(metarminol)，性质较稳定，主要作用是直接激动?受体，对?1受体作用较弱。间羟胺也可被肾上腺素能神经末梢摄取、进入囊泡，通过置换作用促使囊泡中的去甲肾上腺素释放，间接的发挥作用。本品不易被MAO破坏，故作用6持久。短时间内来年许应用，可因囊泡内去甲肾上腺素减少，使效应逐渐减弱，产生快速耐受性，当产生快速耐受性时，适当加用小剂量去甲肾上腺素可恢复或增强其升压作用。

间羟胺收缩血管，升高血压作用较去甲肾上腺素弱而持久，略增加心肌收缩性，使心肌休克病人的心排出量增加。对心率的影响不明显，有时血压升高反射的使心率减慢，很少引起心率失常；对肾脏血管的收缩作用也较弱，但仍能显著减少肾脏血流量。间羟胺可静滴也可肌内注射，故临床上作为去甲肾上腺素的代用品，有于各种休克早期，手术后或脊椎麻醉后的休克。

去氧肾上腺素和甲氧明

去氧肾上腺素(phenylephrine)和甲氧明(methoxamine)都是人工合成品。作用机制与间羟胺相似，不易被MAO代谢，可直接和间接的激动?1受体，又称?1受体激动剂。作用与去甲肾上腺素相似但较弱，一般剂量时对?受体的作用不明显，高浓度的甲氧明具有阻断?受体的作用。

去氧肾上腺素还能兴奋瞳孔扩大肌，使瞳孔扩大，作用较阿托品弱，持续时间短，一般不引起眼内压升高和调节麻痹，在眼底检查时作为快速短效的扩瞳药。?2受体可乐定将在第二十五章介绍。

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第三节 ?、?肾上腺素受体激动药

肾上腺素

【来源】肾上腺素(adrenaline，epinephrine)是肾上腺的主要激素，其生物合成主要是在髓质中合成。肾上腺素可从家畜肾上腺提取或人工合成。理化性质与去甲肾上腺素相似。

【体内过程】多为肌内注射，在体内的摄取与代谢途径与去甲肾上腺素相似。

【药理作用】肾上腺素主要激动?和?受体。

1. 心脏 作用于心肌、传导系统和窦房结的?1、?2受体，加强心肌收缩性，加速传导，加快心率，提高心肌的兴奋性。对离体心肌的?型作用特征是加快收缩性发展的速率（正性缩率作用，positive klinotropic effect）。由于心肌收缩性增加，心率加快，故心排血量增加。肾上腺素还能舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，切作用迅速。其不利的一面是提高心肌代谢，使心肌耗氧量增加，加之心肌兴奋性提高，如剂量过大或静脉注射过快，可引起心率失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤。

2. 血管 激动血管平滑肌上的?受体，血管收缩；激动?2受体血管舒张。体内个部位血管的肾上腺素的种类和密度各不相同，所以肾上腺素对血管的作用取决于各器官血管平滑肌上?及?2受体的分布密度及给药剂量的大小。小动脉及毛细血管前括约肌血管壁上的肾上腺素受体密度高，血管收缩明显；皮肤、粘膜、肾和胃肠道等器官的血管平滑肌?受体在数量上占优势，故以皮肤、粘膜的血管收缩最为强烈；内脏血管，尤其是肾血管，也显著收缩；对脑和肺血管收缩作用十分微弱，有时由于血压升高而被动的舒张；而静脉和大动脉上的肾上腺素受体的密度低，故收缩作用较弱。而在骨骼肌和肝脏的血管平滑肌上?2受体占优势，故小剂量的肾上腺素往往使这些血管舒张。肾上腺素也能舒张冠状血管，除可激动?2受体外，其他机制同去甲肾上腺素。

3. 血压 在皮下注射治疗量的肾上腺素（0.5-1.0mg）或低浓度静脉滴注（每分钟滴入10?g）时，由于心脏兴奋，心排出量增加，故收缩压升高；由于骨骼肌血管（在全身血管中占相当的比例）舒张作用对血压的影响，抵消或超过了皮肤奶牛膜血管收缩作用的影响，故舒张压不变或下降；此时脉压差加大，使身体各部位血液重新分配，有利于紧急状态下机体能量供应的需要。较大剂量静脉注射时，由于缩血管反应使收缩压和舒张压均升高。此外肾上腺素还能促进肾素的分泌。

4. 平滑肌 肾上腺素对平滑肌的作用主要取决于组织器官上的肾上腺素受体的类型。能激动支气管平滑肌的?2受体，发挥强大的舒张作用。并能抑制肥大细胞释放过敏性物质（如组胺等），还可使支气管粘膜血管收缩，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管粘膜水肿；使?1受体占优势的胃肠平滑肌张力降低、自发性收缩频率和幅度减少；对子宫平滑肌的作用与性周期、充盈状态和给药剂量有关。肾上腺素引起排尿困难和尿潴留。

5. 代谢 肾上腺素能提高机体代谢。治疗剂量下，可使耗氧量升高20%～30%；在人体，由于?受体和?2受体的激动都能导致肝糖原的分解，而肾上腺素具?、?作用，故其升高血糖作用较去甲错误！链接无效。显著。此外错误！链接无效。还能降低外周组织对葡萄糖的摄取作用，激活甘油三酯酶加速制服哪个分解，使血液中游离脂肪酸升高。

【临床应用】

1. 心脏骤停 用于溺水、麻醉和手术过程中的意外、药物 、传染病和心脏传导阻滞等所导致的心脏。对电击所致的心脏骤停也可用肾上腺素配合心脏除颤器或利多卡因等除颤，一般用心室内注射，同时进行有效的人工呼吸、心脏挤压和纠正酸中毒等。

2. 过敏性疾病

（1）过敏性休克：药物或输液等可引起过敏性休克，表现为小血管扩毛细血管通透性增强，引起循环血量降低，血压下降，同时伴有支气管平滑肌痉挛，出现呼吸困难等症状。肾上腺素激动?受体，收缩小动脉和毛细血管前括约肌，降低毛细血管的通透性；激动?受体可改善心功能，缓解支气管痉挛；减少过敏性介质释放，扩张冠状动脉，可迅速缓解过敏性休克的临床症状，挽救病人的生命，为治疗过敏性休克的首选药。应用时一般肌内或皮下注射给药，严重病例亦可用生理盐水稀释10倍后缓慢静脉注射，但必须控制注射速度和用量，以免引起血压骤升及心率失常等不良反应。

（2）支气管哮喘：控制支气管哮喘的急性发作，皮下注射能于数分钟内奏效。本品由于不不良反应严重，仅用于急性发作者。

（3）血管神经性水肿及血清病：肾上腺素可迅速缓解血管神经性水肿、血清病、荨麻疹、枯草热等变态反应性疾病的症状。

3. 与局麻药配伍及局部止血 肾上腺素加入局麻药中，可延缓局麻药的吸收，延长局麻药的麻醉时间。一般局麻药中肾上腺素的浓度为1∶250000，一次用量不要超过0.3mg。

【不良反应及禁忌症】主要不良反应为心悸、烦躁、头痛和血压升高等，在剂量过大时，?受体兴奋过强使血压骤升，有发生脑出血的危险，故老年人慎用。当?受体过度兴奋时，可使心肌耗氧量增加，能引起心肌缺血和心率失常，按照心房纤颤，故应严格掌握剂量。禁用于高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进。

多巴胺

多巴胺（dopamine，DA）是去甲肾上腺素生物合成的前体，药用的多巴胺是人工合成品。

【体内过程】口服后易在肠和肝中被破坏而失效。一般用静脉滴注给药，在体内迅速经MAO和COMT代谢失效，故作用时间短暂。因多巴胺不易透过血脑屏障，故外源性多巴胺对中枢神经系统无作用。

【药理作用】多巴胺主要激动?、?和外周的多巴胺受体。

1. 心血管 多巴胺对心血管的作用和用药浓度有关。低浓度时主要于位于肾脏、肠系膜和尜状动脉的多巴胺受体（D1）结合，通过激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平迅速提高而导致血管舒张。高浓度的多巴胺可作用于心脏?1受体，使心肌收缩力加强，心排出量增加。可增加收缩压和脉压差，但对舒张压无明显影响或轻微增加。由心排出量增加，而肾和肠系膜血管阻力下降，其他血管阻力不变，总外周阻力变化不大。继续增加给药浓度，多巴胺可激动血管的?受体，导致血管好搜索，引起总外周阻力增加，血压升高，这一作用可被?受体阻断药所拮抗。多巴胺也可促进神经末梢释放去甲肾上腺素，产生心血管作用。

2. 肾脏 多巴胺在低浓度时作用于D1受体，舒张肾血管，使肾血流量增加，肾小球的滤过率也增加。同时多巴胺具有排钠利尿作用可能是多巴胺直接对肾小管D1受体的作用。大剂量时，可使肾血管明显收缩。

【药理作用】用于各种休克，如感染性中毒休克、心源性休克及出血性休克等。多巴胺作用时间短，需静脉滴注，最初滴注速度为每分2-5?g/kg，可割据需要逐渐增加剂量。在滴注给药时必须正确评估血容量，通过输入全血、血浆或其他适宜的液体补充血容量，同时需纠正酸中毒，可取得较好的疗效。在用药时应监测心功能改变。

本品尚可与利尿药合用用于急性肾功能衰竭。也可用于急性心功能不全，具有改善血液流动力学的作用。应用时应注意用量。

【不良反应】一般较轻，偶见恶心、呕吐。如剂量过大或滴注太快可出现心动过速、心率失常和肾血管收缩导致肾功能下降，一旦发生，应减慢滴注速度或停药。同时合用单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药时，多巴胺剂量应酌减。

麻黄碱

麻黄碱(ephedrine)是从中药麻黄中提取的生物碱。药用其左旋体或消旋体。

【体内过程】口服易吸收，可通过血脑屏障进入脑脊液。小部分在体内经脱胺氧化而被代谢。大部分以原形经肾排泄，消除缓慢，故作用较肾上腺素持久。一次给药作用可维持3-6 h。

【药理作用】麻黄碱可直接和间接激动肾上腺素受体，它的直接作用在不同组织可表现为激动?1、?2、?1、?2受体，另外可促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素而发挥间接作用。与肾上腺素比较，麻黄碱句下列特点：⑴化学性质稳定，口服有效；⑵拟肾上腺素作用弱而持久；⑶中枢兴奋作用较显著；⑷易产生快速耐受性。

1. 心血管 兴奋心脏，使心肌收缩力加强、心排出量增加。在整体情况下由于血压升高，反射性减慢心率，这一作用抵消了它直接加快心率的作用，故心率变化不大。麻黄碱的升压作用出现缓慢，但维持时间较长。一般剂量下内脏血流量减少，但冠脉、脑血管和骨骼肌血流量增加。

2. 支气管平滑肌 松弛支气管平滑肌作用较肾上腺素弱，其效慢，作用持久。

3. 中枢神经系统 具有较显著的中枢兴奋作用，较大剂量可兴奋大脑和皮层下中枢，引起精神兴奋、不安和失眠等。

4. 快速耐受性 麻黄碱短期内反复给药，作用逐渐减弱，称为快速耐受性(tachylaxis)，也称脱敏(desensitization)。停药后可以恢复。每日用药如不超过三次则快速耐受性一般不明显。最近通过放射性配体结合实验证明，离体豚鼠肺组织在连续给予麻黄碱后，其与?受体的亲和力显著下降。

【临床应用】

1. 用于预防支气管哮喘发作和轻症的治疗，对于急性发作疗效较差。

2. 消除鼻粘膜充血所引起的鼻塞，常用溶液滴鼻。

3. 防治某些底血压状态，如用于防治硬膜外和蛛网膜下腔麻醉所引起的低血压。

4. 缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。

【不良反应及禁忌症】有时出现中枢兴奋所致的不安、失眠等，晚间服用宜加镇静催眠药防止失眠。禁忌症同肾上腺素。

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第四节 ?肾上腺素受体激动药

异丙肾上腺素(isoprenaline)是人工合成品，药用其盐酸盐，化学结构是去甲肾上腺素氨基上的氢原子被异丙基所取代。是经典的?1、?2受体激动剂。

【体内过程】口服易在肠粘膜与硫酸结合而失效；气雾剂吸入给药，吸收较快；舌下含药因其能舒张局部血管，少量可从粘膜下的舌下静脉丛迅速吸收。吸收后主要在肝及其他组织中被COMT所代谢。异丙肾上腺素较少能被MAO代谢，也较少被去甲肾上腺素能神经元所摄取，因此其作用维持时间较肾上腺素略长。

【药理作用】主要激动?受体，对?1、?2受体选择性很差。对?受体几乎无作用。

1. 心脏 对心脏?1受体具有强大的激动作用，表现为正性肌力和正性缩率作用，缩短收缩期和舒张期。与肾上腺素相比，异丙肾上腺素加快心率加速传导的作用较强，心肌耗氧量明显增加，对窦房结有显著作用，也能引起心率失常，但较少产生心率心室颤动。

2. 血管和血压 对血管有舒张作用，主要是激动?2受体，使骨骼肌血管舒张，对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱，对冠状血管也有舒张作用，也有增加组织血流量的作用。静脉滴注每分钟2-10?g，由于心脏兴奋和外周血管舒张，使收缩压升高而舒张压略下降，此时冠脉血流量增加；但如静脉注射给药，则可引起舒张压明显下降，降低了冠状血管的灌注压，冠脉有效血流量不增加。

3. 支气管平滑肌 可激动?2受体，舒张支气管平滑肌，作用比肾上腺素略强，并具有抑制组胺等过敏性物质释放的作用。但对支气管粘膜的血管无收缩作用，故消除粘膜水肿的作用不如肾上腺素。久用可产生乃手性。

4. 其他 能增加肝糖原、肌糖原分解，增加组织耗氧量。其升高血中有利脂肪酸作用与肾上腺素相似，而升高血糖作用较弱。不易透过血脑屏障，中枢兴奋作用不明显。

【临床应用】

1. 支气管哮喘 用于控制支气管哮喘急性发作。

2. 房室传导阻滞 舌下含药或静脉滴注给药，治疗II、III度房室传导阻滞。

3. 心脏骤停 适用于心室自身节律缓慢，高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并发的心脏骤停，常与去甲肾上腺素或间羟胺合用作心室内注射。

4. 感染性休克 适用于中心静脉压高、心排出量低的感染性休克，但要注意补液及心脏毒性。

【不良反应】常见的是心悸、头晕。用药过程中应注意控制心率。在支气管哮喘病人，要注意剂量过大可导致心肌豪氧量增加，易引起心率失常，甚至产生危险的心动过速及心室颤动。禁用于冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进。

多巴酚丁胺

多巴酚丁胺(dobutamine)为人工合成品，其化学结构和体内过程与多巴胺相似，口服无效，仅供静脉注射给药。

【药理作用】主要激动?1受体。

多巴酚丁胺是含有左旋多巴酚丁胺和右旋多巴酚丁胺的消旋体。前者激动?1受体，后者阻断?1受体，对?受体的作用因此而抵消。两者都激动?受体，但后者激动?受体作用是前者的10倍。消旋多巴酚丁胺的作用是两者的综合结果，主要表现为激动?1受体。

【临床应用】静脉滴注短期治疗心脏手术后心排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭，可增加心排出量，其改善左心室功能衰竭的作用优于异丙肾上腺素，且较安全。短时间内反复应用可产生快速耐受性。

【不良反应】用药期间可引起血压升高、心悸、心率失常、头痛、气短等不良反应。由于该药可使心肌耗氧量增多，亦可引起心肌梗死病人梗死面积增加，应引起重视。梗阻型肥厚性心肌病患者禁用，因其可促进房室传导，心房纤颤病人禁用。

?受体激动药还包括选择性激动?2受体的药物，临床上主要用于哮喘的治疗。

第十一章 肾上腺素受体阻断药

肾上腺素受体阻断药(adrenoceptor blocking drugs)又称肾上腺素受体拮抗剂(adrenoceptor antagonists)能够阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。对于整体动物，它们的作用强度取决于机体的去甲肾上腺素能神经张力。这些药物按对?和?肾上腺素受体选择性的不同，分为?受体阻断药、?受体阻断药及?、?受体阻断药三大类。

第一节 ?肾上腺素受体阻断药

?受体阻断药能选择性的与?肾上腺素受体结合，其本身不激动或较弱的激动肾上腺素受体，却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药与?受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这个现象称为“肾上腺素样作用的翻转”(adrenaline reversal)。着可解释为?受体阻断药选择性的阻断了与血管收缩有关的?受体，与血管舒张有关的?受体未被阻断，所以肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张作用得意充分的表现出来。对于对于主要作用于血管?受体的去甲肾上腺素，它们只取消或减弱其升压作用而无“翻转作用”。对于主要作用于?受体的异丙肾上腺素的降压作用则无明显影响。

?受体阻断药具有较广泛的药理作用，根据这类药物对?1、?2受体选择性的不同，可将其分为三类：

1. 非选择性?受体阻断药

短效类：酚妥拉明、妥拉唑啉 长效类：酚苄明

2. 选择性?1受体阻断药，如哌唑嗪(prazosin)

3. 选择性?2受体阻断药，如育亨宾(yohimbine)，主要用做科研的工具药。

一、非选择性?受体阻断药

酚妥拉明和妥拉唑啉

酚妥拉明(phentolamine)和妥拉唑啉(tolazoline)

【体内过程】酚妥拉明生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%。口服后30min血药浓度达峰值，作用维持约3-6h；肌内注射作用维持30-45min。大多以无活性的代谢物从尿中排泄。妥拉唑啉口服吸收缓慢，排泄较快，以注射给药为主。

【药理作用】酚妥拉明和妥拉唑啉与?受体以氢键、离子键或范得华力结合，较为疏松，易于解离，故能竞争性的阻断?受体，对?1、?2受体具有相似的亲和力，可拮抗肾上腺素的?型作用，它们可使激动药的量效曲线平行右移，但增加激动药的剂量仍可达到最大效应。妥拉唑啉的稍弱。

1. 血管 静脉注射能使血管舒张，血压下降，对静脉和小静脉的?受体阻断作用比其对小动脉做强，使肺动脉和外周血管阻力下降。其主要机制是对血管平滑肌?1受体的阻断作用和直接舒张血管作用。

2. 心脏 具有心脏兴奋作用，使心肌收缩力增强，心率加快，心排出量增加。这种兴奋作用部分由血管舒张、血压下降，反射性兴奋交感神经引起

+的；部分是阻断神经末梢突触前膜?2受体，从而促进去甲肾上腺素释放，激动心脏?1受体的结果。偶可致心率失常。此外，酚妥拉明尚有阻断K通道的作用。

3. 其他 有拟胆碱作用，使胃肠道平滑肌兴奋。有组胺样作用，使胃酸分泌增加。酚妥拉明可引起皮肤潮红等。妥拉唑啉可增加唾液腺、汗腺等分泌。

【临床应用】

1. 治疗外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性疾病等。

2. 在静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏时，可用酚妥拉明10mg或妥拉唑啉25mg溶于10-20ml生理盐水中，做皮下浸润注射。也用于肾上腺素等拟交感胺药物过量所导致的高血压。

3. 用于肾上腺素嗜铬细胞瘤的鉴别诊断、其骤发高血压危象以及手术前准备，能使嗜铬细胞瘤所致的高血压下降。做鉴别诊断试验时，可引起严重低血压，曾有致死的报告，故应特别慎重。

4. 抗休克 能使心排出量增加，血管舒张，外周阻力降低，并能够、降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生，从而改善休克状态时的内脏血液灌注，解除微循环障碍。尤其对休克症状改善不佳而左室充盈压增高者疗效好。适用于感染性、心源性和神经源性休克。但给药前必须补足血容量。有人主张合用去甲肾上腺素，目的是对抗去甲肾上腺素的?型收缩血管的作用，保留其加强心肌收缩力的作用。

5. 有报告用酚妥拉明等血管扩张药治疗其他药物无效的急性心肌梗死及充血性心脏病所导致的心力衰竭。

【不良反应】常见的反应有低血压、胃肠平滑肌兴奋所导致的腹痛、腹泻、呕吐和诱发溃疡病（可能与其激动胆碱受体作用有关）。静脉给药有时可引起严重的心率加快、心律失常和心绞痛，因此必须缓慢注射或滴注。胃炎、十二指肠溃疡病、冠心病患者慎用。

酚苄明

酚苄明(phenoxybenzamine)

【药理作用】酚苄明可与?受体形成牢固的共价键。在离体实验时，即使加入高浓度的儿茶酚胺也难与之竞争，达不到最大效应，属于非竞争性?受体阻断药。

酚苄明能舒张血管，降低外周阻力。由于血压下降所引起的反射作用，加上阻断突触前膜?2受体作用和对身躯-1、摄取2的抑制作用，可使心率加快。 11

酚苄明除可阻断?受体外，在高浓度应用时，还具有5-HT及抗组胺作用。

【临床应用】

1. 用于外周血管痉挛性疾病。

2. 抗休克 适用于治疗感染性休克

3. 治疗嗜铬细胞瘤

4. 治疗良性前列腺增生 用于前列腺增生引起的排尿困难

【不良反应】直立性低血压、反射性心动过速等。

二、选择性?1受体阻断药

选择性?1受体阻断药对动脉和静脉的?1受体有较高的选择性阻断作用，因此在拮抗去甲肾上腺素和肾上腺素的升压作用同时，无促进神经末梢释放去甲肾上腺素的作用，无明显加快心率的作用。

临床常用的有：哌唑嗪等。

三、选择性?2受体阻断药

育亨宾为选择性?2受体阻断药，主要用于实验研究，并可用于治疗男子性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。

第二节 ?肾上腺素受体阻断药

?肾上腺素受体阻断药(?-arenoceptor blocker)能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争拮抗?受体，从而拮抗其?型拟肾上腺素作用。它们与激动药呈典型的竞争性拮抗（如普萘洛尔对异丙肾上腺素）。本类药物还具有一定的内在拟交感活性，因此上述两类药物可分为有内在拟交感活性和无内在拟交感活性，还分为非选择性的（?1、?2受体阻断药）和选择性的（?1受体阻断药）两类。

【药理作用】

1. ?受体阻断作用

⑴心血管系统：在整体动物，?受体阻断药的作用也取决于机体去甲肾上腺素能神经张力以及对?受体亚型的选择性。例如，它对正常人休息时心脏作用较弱，当心脏交感神经张力增高时（如运动或病理状态），对心脏的抑制作用明显。主要由于阻断心脏?1受体，可使心率减慢，心肌收缩力减弱，心排出来年感减少，心肌耗氧量下降，血压略降。?受体阻断药还能延缓心房和房室结的传导；非选择性?受体阻断药普萘洛尔，其对血管?2受体也有阻断作用，加上心肌功能受到抑制，反射性的兴奋交感神经引起血管收缩和外周阻力增加，肝肾和骨骼肌血流量减少。

⑵支气管平滑肌：支气管平滑肌的?2受体激动时使支气管平滑肌松弛，?受体阻断药则使之收缩而增加呼吸道阻力。但这种作用较弱，对正常人影响较少，只有在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作。

⑶代谢：一般认为人类脂肪的分解主要与激动?1、?3受体有关，而肝糖原的分解与激动?1、?2受体有关。因此?受体阻断药可抑制中枢交感神经兴奋所引起的脂肪分解，当?受体阻断药与?受体阻断药合用时可拮抗肾上腺素的升高血糖作用。普萘洛尔并不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复。这可能是其抑制了低血糖引起儿茶酚胺所致的糖原分解。?受体阻断药往往会掩盖了低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时察觉。值得注意的是，甲状腺功能亢进时，?受体阻断药不仅可对抗机体对儿茶酚胺的敏感性增高，而且也可抑制甲状腺素(T4)转变为三碘甲状腺原氨酸(T3)的过程，可有效控制甲亢的症状。

⑷肾素：?受体阻断药通过阻断肾小球旁器细胞的?1受体而抑制肾素的释放，这可能是其降血压的原因之一。

2. 内在拟交感活性 有些?肾上腺素阻断药与?受体结合后，除能阻断受体外，对?受体具有部分激动作用(partial agonistic action)，也称内在拟交感活性(intrinsic activity，ISA)。由于这种作用较弱，一般被其?受体阻断作用所掩盖。若对实验动物预先给予利血平以耗竭体内的儿茶酚胺，使药物的?阻断作用无处发挥，这时再用?阻断药，如该药具有ISA，其激动?受体的作用便可表现出来，可致心率加速，心排出量增加等。ISA较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力，减慢心率和收缩支气管作用一般较不具ISA的药物为弱。

3. 膜稳定作用 实验证明，有些?受体阻断药具有局部麻醉作用和奎尼丁样作用，这两种作用都是由于其降低细胞对离子通透性所致，故称膜稳定作用。对人离体心肌细胞的膜稳定作用仅在高于临床有效血药浓度几十倍时才能发挥。此外，无膜稳定作用的?受体阻断药对心率失常仍然有效。因此这一作用在常用量时与其治疗作用的关系不大。

4. 普萘洛尔有抗血小板聚集作用。?受体阻断药尚有降低眼内压作用，这可能由于减少房水的形成所致。

【临床应用】

1. 心律失常 对多种原因引起的快速型心率失常有效，如窦性心动过速，全身麻醉药或拟肾上腺素药引起的心律失常等。

2. 心绞痛的心肌梗死 对心绞痛有良好的疗效。对心肌梗死，长亲应用可降低复发和猝死率，用量比抗心律失常的剂量要大。

3. 高血压 4. 充血性心力衰竭

5. 其他 用于焦虑症状，辅助治疗甲状腺功能亢进及甲状腺中毒危象，对控制激动不安，新动过速和心律失常等症状有效，并能降低基础代谢率。也用于嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病，普萘洛尔亦试用于偏头痛、肌震颤等。

【不良反应及禁忌症】一般不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。严重的不良反映常与应用不当有关，可导致严重后果，主要包括：

1. 心血管反应：心脏功能抑制，特别是心功能不全、窦性新动过缓和房室传导阻滞的病人。具有ISA的?受体阻断药较少引起心动过缓、负性肌力作用等心功能抑制。同时应用维拉帕米或用于抗心律失常时应特别注意缓慢性心律失常。对血管平滑肌?2受体阻断作用可使外周血管收缩甚至痉挛，导致四肢发冷、皮肤发白，出现雷诺症状等。

2. 诱发或加剧支气管哮喘 由于对支气管平滑肌的?2受体阻断作用，非选择性?受体阻断药可使呼吸道阻力增加，诱发或加剧哮喘，选择性?1受体阻断及具有内在拟交感活性的药物，一般不引起上述的不良反应，但这类药物的选择性往往是相对的，故对哮喘的病人仍应慎重。

3. 反跳现象 长期应用?受体阻断药如突然停阿唷，可引起原来的病情加重，其机制与受体上调有关。

4. 其他 个别患者有幻觉、失眠和抑郁症状。

禁忌症：禁用于严重左室心功能不全、窦性心动过缓。

一、非选择性?受体阻断药

普萘洛尔(propranolol，心得安)是等量的左旋和右旋异构体的消旋品，仅左旋异构体有阻断?受体的作用。

【药理及临床应用】具有较强的?受体阻断作用，对?1和?2受体的选择性很低，没有内在拟交感活性。用药后心率减慢，心肌收缩力和心排出量减低，冠脉血流量下降，心肌耗氧量明显减少，对高血压病人可使其血压下降，支气管阻力也有一定程度的增加。可用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等。

本类药物药物还有纳多洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔。

二、选择性?1受体阻断药

阿替洛尔和美托洛尔

第三节 ?、?肾上腺素受体阻断药

本类药物对?、?的阻断作用选择性不强，但对?受体的组大作用强于对?受体的阻断作用。临床主要用于高血压的治疗，以拉贝洛尔为代表。

第十二章 中枢神经系统药理学概论

人体生命活动中复杂而精细的生理功能主要依赖于神经和体液两大系统进行调节，其中中枢神经系统(central nervous system，CNS)起主导和协调作用，主要维持内环境的稳定并对环境变化作出即时反应。目前临床使用的药物，无论它们是否用来治疗CNS疾病，大多数在一定程度上影响CNS的功能，产生各种各样的中枢效应，其中部分作用成为治疗作用，其余的成为不良反应。作用于CNS的药物主要通过影响中枢突触传导的不同环节（如递质、受体、受体后的信号传导等），从而改变人体的生理功能。

第一节 中枢神经系统的细胞学基础

一、神经元 二、神经胶质细胞 三、神经环路 四、突触与信息传递

第二节 中枢神经递质及其受体

中枢神经递质包括ACh、NE、DA等，也包括P物质、阿片肽等。有人提出神经递质(neurotransmitter)、神经调质(neuromodulator)、神经激素(neurohormone)等概念。神经递质是指神经末梢释放的、作用于突触后膜受体、导致离子通道开放并形成兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位的化学物质，其特点是传递信息快、作用强、选择性高。也是由神经元释放，其本身不具有递质活性，大多与G蛋白偶联的受体结合后诱发缓慢的突触前或突触后电位，不直接引起突 12

触后生物学效应，但能调制神经递质在突触前的释放及释放后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对递质的反应。神经调质的作用慢而持久，但范围广。近年来日益受到重视的一氧化氮、花生四烯酸也是重要的神经调质。神经激素也是神经末梢释放的化学物质，主要是神经肽类。神经激素释放后，进入血液循环，到达远隔的靶器官发挥作用。 一般说来，氨基酸是递质，乙酰胆碱和单胺类既是递质，又是调质，主要视作用于何处的受体而定，而肽类少数是递质，多数是调质或神经激素。

一、乙酰胆碱

乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是第一个被发现的脑内神经递质。由于至今仍未发现高灵敏度的、胎衣性的检测脑内ACh的方法，对脑内ACh的认识远落后于单胺类递质。

（一）中枢乙酰胆碱能通路

脑内ACh的合成、贮存、释放、与受体相互作用及其灭活等突触传递过程与外周胆碱能神经元相同。脑内的胆碱能神经元分布上存在着两种类型：⑴句怒分布的中间神经元，参与局部神经回路的组成。⑵胆碱能投射神经元，这些神经元在脑内分布较集中。

（二）脑内乙酰胆碱受体

绝大多数脑内乙酰胆碱受体是M受体，N受体仅占不到10%。脑内的M或N受体的药理特性与外周相似。M受体属G蛋白偶联受体，含有7个跨膜区段。IP3和DG是它们的第二信使分子。

有关脑内N受体的药理特性和功能目前所知甚少。

（三）中枢乙酰胆碱的功能

中枢ACh主要涉及觉醒、学习、记忆和运动调节。学习、记忆功能障碍是老年性痴呆的突出症状。目前临床使用的治疗老年痴呆症药物大多是中枢拟胆碱药。

纹状体是人类调节锥体外系运动的最高级中枢。ACh与多巴胺两系统功能间的平衡失调会导致严重的神经系统疾患，如多巴胺系统功能低下则使ACh系统功能相对过强，可出现帕金森病的症状；相反，则出现亨廷顿(Huntington)舞蹈病的症状。主了前者可使用M受体阻断药，后者可使用M受体激动药。

二、?-氨基丁酸

?-氨基丁酸(?-butylamino acid，GABA)是脑内最重要的抑制性神经递质，广泛而非均匀的分布在哺乳动物脑内，脑内约有30%左右的突触以GABA为神经递质。外周组织仅含微量GABA。

GABA受体被分为GABAA、GABAB、GABAC三型。

三、兴奋性氨基酸

谷氨酸(glutamate，Glu)是CNS内主要的兴奋性递质。

四、去甲肾上腺素

五、多巴胺

（一）中枢DA神经系统及其生理功能

（二）DA受体及其亚型

主要分为D1、D2两种类型。

（三）DA受体与神经精神疾病

各种病理因素导致黑质-纹状体通路的DA功能减弱均可导致帕金森病，目前临床使用的抗帕金森病药主要是根据此学说研发的，药理作用机制是补充DA的绝对不足或应用DA受体激动药。

精神分裂症（尤其是I型）则是由中脑-边缘通路和中脑-皮层通路的D2样受体功能亢进所致，因此目前临床治疗精神分裂症的药物大多是DA受体拮抗药。

六、5-羟色胺

5-羟色胺(5-Hydroxytrptamine，5-HT)能神经元与NE神经元的分布相似。脑内5-HT神经元主要在末梢合成5-HT，色氨酸在色氨酸羟化酶的催化下生成5-羟色氨酸，再经脱羧酶的作用成为5-HT。5-HT的突触前膜摄取转运体与NE、DA、GABA和甘氨酸的转运体属同一家族。5-HT转运体是抗抑郁药的主要作用靶标，目前临床使用的抗抑郁药的治疗机制就是抑制5-HT、DA和NE的再摄取。

脑内5-HT具有广泛的功能，参与心血管活动、觉醒、睡眠周期、痛觉、精神情感活动和下丘脑-垂体的神经内分泌活动的调节。

七、组胺

八、神经肽

50年代中期已从下丘脑分离纯化出加压素和缩宫素，是最早确定的神经肽(neuropeptides)。随后相继在脑内发现了几十种神经肽，目前所知作为激素发挥作用的神经肽仅占少数部分，大多数神经肽参与突触信息传递。发挥神经递质或神经调质的作用。

第三节 中枢神经系统药理学特点

CNS功能虽然非常复杂，但就其功能水平而言，不外乎兴奋和抑制。因此可以将作用于CNS的药物分为两大类，即中枢兴奋和中枢抑制药。从整体水平上来看，中枢神经兴奋时，其兴奋性自弱到强表现为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂、惊厥等；中枢抑制则表现为镇静、抑郁、睡眠、昏迷等。进化程度高的脑组织对药物的敏感性高，大脑皮质的抑制功能又比兴奋功能敏感，易受药物影响。延髓的生命中枢则较稳定，只有在极度抑制状态时才出现血压下降、呼吸停止。药物可对中枢某种特殊功能产生选择性作用，如镇痛、抗精神病、解热等。

绝大多数中枢药物的作用方式是影响突触化学传递的某一环节，引起相应的功能变化，如影响递质的生成、贮存、释放和灭活过程，激动或阻断受体等。 尚有少数药物只一般的影响神经细胞的能量代谢或膜稳定性。药物的效应除随剂量增加作用加强外，还表现为作用范围的扩大。这类药物无竞争性拮抗药或特效解毒药，此类药物亦称非特异性作用的药物，例如全身麻醉药等。

作用于CNS药物的作用方式与作用于传出神经的药物相似，也按其对递质和受体的作用进行分类。

第十三章 全身麻醉药

全身麻醉药(general anaesthetics)简称全麻药，是一类作用于中枢神经系统、能可逆性的引起意识、感觉（特别是痛觉）和反射消失的药物。临床用于消除疼痛和松弛骨骼肌，辅助进行外科手术。全身麻醉药分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药。

第一节 吸入性麻醉药

吸入性麻醉药(inhalational anaesthetics)是一类发挥性的液体或气体类药物。前者如乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷等，后者如氧化亚氮。由呼吸道吸收进入体内，麻醉深度可通过对吸入气体中的药物浓度（分压）的调节加以控制，并可来年许维持，满足手术的需要。

【吸入麻醉分期】

1. 第一期镇痛期

2. 第二期兴奋期

第一期、第二期合称为诱导期

3. 外科麻醉期

【作用机制】至今未能完全阐明。早期的类脂质学说认为，全麻药脂溶性较高，能溶入神经细胞膜脂质层，引起细胞物理化学性质改变。全麻药也易进入细胞内，与细胞的类脂质结合产生物理化学反应，干扰整个神经细胞的功能，抑制神经细胞除极或影响其递质的释放，导致神经冲动传递的抑制，从而引起全身麻醉。这一学说的依据是神经细胞（特别是细胞膜）的类脂质丰富，而全麻药的麻醉强度与其脂溶性有着密切的关系。

最近的研究证明，全麻药在中枢神经系统中有特异性的作用靶点，它们主要是配体门控性离子通道蛋白。中枢抑制性神经递质GABA的受体GABAA组成神

——经元膜上的Cl通道，绝大多数的全麻药都可与GABAA受体上的一些特殊为点结合，GABAA受体对GABA的敏感性，增加Cl通道的开放，引起神经细胞膜的超

—级化，产生中枢抑制作用。如果用点突变的方法删除GABAA受体的某些氨基酸序列则可以取消全麻药对Cl通道的作用，从而取消其中枢抑制作用。

乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷 氧化亚氮

第二节 静脉麻醉药

常用的静脉麻醉药(intravenous anaesthetics)有硫喷妥钠、氯胺酮等。

硫喷妥钠：超短时作用的巴比妥类药物，脂溶性高，静脉注射后几秒钟即可进入脑组织。麻醉作用迅速，无兴奋期。但由于此药物在体内迅速再分布，从脑组织转运到肌肉和脂肪等组织，因而作用维持时间短，脑中的半衰期仅5分钟。临床主要用于诱导麻醉、基础麻醉和脓肿的切开引流。

对呼吸中枢有明显抑制。 支气管患者禁用。

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氯胺酮(ketamine)为中枢兴奋性氨基酸递质NMDA（N-甲基门冬氨酸）受体的特异性阻断药，，阻断痛觉冲动向丘脑和新皮层的传导，同时又能兴奋脑干及边缘系统。引起意识模糊、短暂性记忆确失及满意的镇痛效果，但意识并未完全消失，常伴有梦幻、肌张力增加、血压上升。此状态又称分离麻醉。

第三节 复 合 麻 醉

复合麻醉是指同时或先后使用两种以上麻醉药物或其他辅助药物，以达到完善的手术中和手术后镇定痛及满意的外科手术条件。目前各种全麻药单独使用都不够理想。为克服其不足，常采用联合用药或辅助其他药物即复合麻醉。

1. 麻醉前给药(premedication)指病人进入手术室前应用的药物。

2. 基础麻醉(basal anaesthesia)进入手术室之前给予大剂量催眠药。

3. 诱导麻醉(induction of anaesthesia)应用诱导期短的硫喷妥钠或氧化亚氮，使迅速进入麻醉期，避免诱导期的不良反应。

4. 合用肌松药

5. 低温麻醉(hypothermal anaesthesia) 合用氯丙嗪

6. 控制性降压(controlled hypotension)

7. 神经安定镇痛术(neuroleptanalgesia)

第十四章 局部麻醉药

局部麻醉药(local anaesthetics)简称局麻药，是一类以适当的浓度应用于局部神经末梢或神经干周围的药物，本类药物能暂时、完全和可逆性的阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下可使局部痛觉等感觉暂时消失，同时对各类组织无损伤性影响。

【构效关系】常用局麻药在化学结构上由三部分组成，即芳香胺、中间链和胺基团。中间链是由两个以上碳原子组成的酯类或酰胺类。根据中间链的结构，可将常用局麻药分为两类：第一为酯类，属于这一类药物有普鲁卡因、丁卡因等。第二类为酰胺类，属于这一类的药物有利多卡因等。

【局麻作用及作用机制】

1. 局麻作用 局麻药可作用于神经，提高产生神经动作电位所需的阈电位，控制动作电位去极化上升的速度，延长动作电位的不应期，甚至使神经细胞丧失兴奋性及传导性。局麻药的作用与神经细胞或神经纤维的直径大小及神经组织的解剖特点有关。一般规律是神经末梢、神经节及中枢神经系统的突触部位对局麻药最为敏感，细神经纤维比粗神经纤维更易被阻断，对无脊髓的交感、副交感神经节后纤维在低浓度时可显效，对有髓鞘的感觉和运动神经纤维则需高浓度才能产生作用。

+++2. 作用机制 神经动作电位的产生是由于神经受刺激时引起膜通透性的改变，产生Na内流和K外流。局麻药的作用是阻止这种通透性的改变，使Na

+在其作用期间内不能进入细胞。局麻药的作用机制主要是阻断电压门控性Na通道(voltage-gated channel)，使传导阻滞，产生局麻作用。本类药物以非解

+++离型（B）进入神经细胞内，以解离型（BH）作用在神经细胞膜的内表面，与Na通道的一种或多种特异性结合位点结合产生Na通道阻断作用。因此，目前

认为，局麻药具亲脂性、非解离型是透入细胞的必要条件，而透入神经后必须转变为解离型带正电的阳离子才能发挥作用。不同局麻药的解离型/非解离型的比例各不相同，例如盐酸普鲁卡因只有2.5%转化为非解离型，而利多卡因则为25%。所以局麻药的解离速率、解离常数（PKa）及体液pH与局麻作用密切相关。局麻药的作用又具有频率和电压依赖性。频率依赖性即使用依赖性(use-dependence)，在静息状态及静息膜电位增加的情况下，局麻药的作用较弱，增

++加电刺激频率则使其局麻作用明显加强，这可能是由于在细胞内解离型的局麻药只有在Na通道处于开放状态才能进入其结合位点而产生Na通道阻断作用。

++除阻断Na通道外，局麻药还能与细胞膜蛋白结合阻断K通道，产生这会总作用常需高浓度，对静息膜电位无明显和持续性影响。

【常用局麻药】

1. 普鲁卡因(procaine)，又名奴佛卡因(novocaine)毒性较小，是常用的局麻药之一。本药属短效类局麻药，亲脂性低，对奶牛膜的穿透力弱。一般不用于表面麻醉，常局部注射用于浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉。对本药过敏者可用利多卡因代替。

2. 利多卡因(lidocaine)又名赛罗卡因(xylocaine)，是目前应用最多的局麻药。相同浓度下与普鲁卡因相比，利多卡因具有起效快、作用强而持久、穿透力强及安全范围大等特点，同时无扩张血管及对组织几乎没有刺激性。可用于多种形式的局部麻醉，有全能麻醉药之称，主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉。属酰胺类，在肝脏被微粒体酶水解失活，但代谢较慢，半衰期为1.5h，此药反复应用后可产生快速耐受性，增加浓度可增加相应毒性反应。中毒来势凶猛，应注意合理用药。本药也可用于心律失常的治疗。

【局部麻醉方法】

1. 表面麻醉(surface anaesthesia)是将穿透性强的局麻药根据需要涂于粘膜表面，使粘膜下神经末梢麻醉。用于眼、鼻等。常用丁卡因。

2. 浸润麻醉(infiltration anaesthesia)

3. 传导麻醉

4. 蛛网膜下腔麻醉

5. 硬膜外麻醉

【吸收作用及不良反应】

1. 吸收作用 局麻药从用药部位吸收后或直接进入血液循环后直接进入血液循环后引起的全身作用，实际上是局麻药的不良反应。

（1）中枢神经系统

（2）心血管系统

2. 变态反应

第十五章 镇 静 催 眠 药

镇静催眠药(sedative-hypnotics)是一类通过抑制中枢神经系统而达到环节过度兴奋和引起近生理性睡眠的药物。镇静催眠药因所使用的剂量不同而出现不同的药理作用，小剂量可引起安静和嗜睡状态，表现为镇静作用，随着剂量加大，依次出现催眠、抗惊厥和麻醉作用。本类药物中的苯二氮卓类药物还具有明显的抗焦虑和抗抑郁作用。

第一节 苯二氮卓类

苯二氮卓类(benzodiazepines，BZ)药物的基本化学结构为1，4苯并二氮卓，目前在临床应用的有20多种，本节只讨论临床应用较多的几种：地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奥沙西泮和三唑仑。按照各药作用持续时间的长短，苯二氮卓类可分为长、中、短效几种类型。

长效：地西泮、氟西泮

中效：氯氮卓、奥沙西

短效：三唑仑

【药理作用和临床应用】

1. 抗焦虑作用 小剂量对人有良好的抗焦虑作用。作用发生快而确实，能显著改善患者恐惧、紧张、忧虑、不安、激动和烦躁等焦虑症状。地西泮的抗焦虑作用选择性高，对各种原因导致的焦虑均有效，且可产生暂时记忆缺失，麻醉前给药，可环节患者对手术的恐惧情绪、减少麻醉药用量，增加其安全性，使患者对手术中的不良刺激在手术后不复记忆。这些作用优于吗啡和氯丙嗪。临床也常用心脏电击复律前给药，多用地西泮静脉注射。

2. 镇静催眠作用 随着剂量家大，出现镇静催眠作用。对人的镇静作用温和，能缩短诱导睡眠时间，提高觉醒阈，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间。苯二氮卓类可诱导各类的患者入睡。

3. 抗惊厥、抗癫痫作用 有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮注射目前是治疗癫痫持续状态的首选药。对于其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮疗效较好。

4. 中枢性肌肉松弛作用 动物实验表明本类药物对去大脑僵直有明显的肌肉松弛作用。对人类大脑损伤所致肌肉僵直有明显的肌肉松弛作用。

【作用机制】 哺乳动物和人的中枢神经系统中存在着对苯二氮卓具有高度亲和力、立体特异性和可饱和性的结合位点。而且大多数苯二氮卓药物与苯二氮卓结合位点的亲和力和它们的药理效应之间有良好的相关性，表明它们的中枢作用与苯二氮卓结合位点有关。放射自显影试验证明，苯二氮卓结合位点的分布以皮质最为密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓，提示苯二氮卓结合位点的脑内定位与苯二氮卓类药物的作用机制一致。深入研究还发现，苯二氮卓结合位点的分布状况与中枢抑制性递质?-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体的分布一致。电生理实验证明，苯二氮卓类脑增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应，还能增强GABA与GABAA受体相结合的作用。

【体内过程】口服吸收良好，血浆蛋白结合率较高。主要在肝药酶作用下进行生物转化。多数的代谢产物具有与母体药物相似的活性，而其半衰期更长。苯二氮卓类及其代谢产物最终与葡萄糖醛酸结合而失活。

【不良反应】头昏、山水、嗜睡、乏力，尤其是长效类。

第二节 巴比妥类

巴比妥类(barbiturates)是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸是脲与丙二酸的缩合物。

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【药理作用和临床应用】

1. 镇静催眠 小剂量可引起安静，缓解焦虑、烦躁不安的状态。中等剂量可缩短入睡时间，减少觉醒次数和延长睡眠持续时间。但这类药物可缩短REMS，改变正常的睡眠时相，久用停药后，REMS时相可“反跳性”的显著延长，伴有多梦，引起睡眠障碍，故临床上镇静催眠多用苯二氮卓类，而少用巴比妥类。

2. 抗惊厥（详见第十六章）

3. 麻醉

第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药

第一节 抗癫痫药

癫痫是大脑局部神经元异常高频放电并相周围正常组织扩散所引起的反复发作的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有脑电图异常。

癫痫的发作类型包括：

局限性发作：1. 单纯性局限性发作 2. 复合性局限性发作（神经运动性发作）

全身性发作：1. 失神性发作（小发作）2.肌阵挛性发作3.强直-阵挛性发作（大发作）4.癫痫持续状态

第二节 常用抗癫痫药物

苯妥英钠

苯妥英钠(phenytoin sodium)又称大仑丁(dilantin)。

【药理作用和临床应用】

1. 本品是治疗大发作和局限性发作的首选药物，但对小发作（失神性发作）无效，有时甚至使病情恶化。

2. 治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等中枢神经疼痛综合症。

3. 抗心律失常（见第23章）

实验证明本品不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止它相正常脑组织扩散。这可能与其抑制突触传递的强直后增强(PTP)有关。PTP是指反复高频电刺激突触后纤维的反应较未经强直刺激前为强。在癫痫病灶异常放电的扩散过程中PTP也起易化作用，自己了浓度的苯妥英钠选择性的抑制PTP形成，使异常放电的扩散受到阻抑。

+2++2+本批具有膜稳定作用，可降低细胞膜对Na和Ca的通透性，抑制Na和Ca的内流，导致动作电位不易产生。这种作用除与其抗癫痫作用有关外，也是

其治疗三叉神经痛等中枢疼痛综合症和抗心律失常的药理作用基础。产生膜稳定作用的机制可以概括为以下三点：

1. 阻断电压依从性钠通道 使依赖性动作电位不能形成。这也是本品抗惊厥的主要机制。

2+2+2. 阻断电压依从性钙通道 治疗浓度的苯妥英钠能选择性阻断L型和N型Ca通道，但对哺乳动物丘脑神经元的T型Ca通道无阻断作用，这可能是

其治疗失神性发作无效的原因。

3. 对钙调素激酶系统的影响 本品通过抑制钙调素激酶的活性，影响突触传递功能；通过抑制突触前膜的磷酸化过程，使钙离子依赖性释放过程减弱，

2+减少谷氨酸等兴奋性神经递质的释放，抑制突触后膜的磷酸化，可减弱递质与受体结合后的去极化反应，加上对Ca通道的阻断作用，共同产生稳定细胞膜

作用。

【不良反应及防治】

1. 与剂量有关的毒性反应

2. 慢性毒性反应

3. 过敏反应

4. 致畸反应

【药物相互作用】本品可被肝药酶代谢，而其本身又是肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢而降低疗效，如：皮质激素、奎尼丁、左旋多巴等。 水杨酸、甲磺丁脲可促进本品灭活，使血药浓度降低。

卡马西平

卡马西平(carbamazepine)，称为酰氨咪嗪，最出用于治疗三叉神经痛，20世纪70年代开始用于抗癫痫。

【药理作用及临床应用】本品系广谱抗癫痫药，对多种癫痫的动物模型均有治疗作用，是治疗单纯局限性发作和大发作的首选药物之一，同时还有抗复合性局限性发作和小发作的作用。对癫痫并发的精神症状亦有效。治疗神经痛效果优于苯妥英钠。还用于治疗尿崩漏症。

+作用机制类似苯妥英钠，治疗浓度时能阻滞Na通道，抑制癫痫灶及其周围神经元放电。已证实本品能增强GABA在突触后的作用。本品还有很强的抗抑

郁作用，对锂盐无效的躁狂、抑郁症有效。

苯巴比妥

苯巴比妥，又名鲁米那，是19xx年即用于治疗癫痫的第一个有机化合物，至今仍然以其起效快、疗效好、毒性小和价廉而广泛用于临床。

【药理作用及临床应用】本品既能抑制病灶的异常放电，又能抑制异常放电的扩散。其抗癫痫作用机制可能和以下作用有关：（1）与突触后膜上的GABA-

-2+2+苯二氮卓大分子受体的一个变构调节单位结合，增加GABA介导的Cl内流，导致膜超级化，降低膜兴奋性。（2）阻断突触前膜Ca的摄取，减少Ca依赖性

+2+的神经递质的释放。此外，在较高浓度时也可阻断Na和Ca通道。

本品对大多数惊厥动物模型有效，缺乏选择性。临床主要用于治疗癫痫大发作及癫痫持续发作，对单纯的局限性发作及精神运动性发作也有效，对小发作和婴儿痉挛效果差。因其中枢抑制作用明显，均不作为首选药，在控制癫痫持续状态时，临床更倾向于戊巴比妥钠静脉注射。

扑米酮、乙琥胺、丙戊酸钠、

苯二氮卓类

苯二氮卓类中用于抗癫痫的药物多为生成活性代谢产物的长效类，如地西泮、硝西泮、氯硝西泮和劳拉西泮。

第三节 抗 惊 厥 药

惊厥是中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩，多见于小儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作和中枢神经兴奋药中毒。常用抗惊厥药包括巴比妥类、苯二氮卓类中的部分药物、水合氯醛以及硫酸镁。

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药

中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经系统组织退行性变形而产生的疾病的总称。主要包括帕金森病，阿尔茨海默病、亨廷顿病等。

第一节 抗帕金森病药

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又称震颤麻痹，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经退行性疾病。

PD的发病原因及机制尚不清楚。多巴胺含量极度减少→多巴胺能神经元几乎完全脱失，其分布于纹状体的神经末梢退行性变性。在这个经常上提出了“多巴胺”学说，该学说认为，帕金森病是因纹状体内的多巴胺(dopamine，DA)减少或缺乏所导致，其原发因素是黑质内多巴胺能神经元退行性病变。

一、拟多巴胺类药

（一）多巴胺的前体药

左旋多巴

左旋多巴（L-DOPA），是由酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，即多巴的前体。

【药理作用及作用机制】PD患者的黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化酶同步减少，使脑内酪氨酸转化为L-DOPA极度减少，但将L-DOPA转化为多巴胺的能力仍然存在。L-DOPA是多巴胺的前体，过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足，而发挥治疗作用。

【临床应用】治疗各种类型的PD病人，不论年龄、性别差异和病程长短均适用，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合症无效。用药早期可使80%的PD病人症状每改善，其中20%的病人可恢复正常运动状态。服用后先后改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他运动状态如姿态、面部表情，言语、书写、吞咽均可改善。情绪也可好转，但对痴呆症状效果不明显。随着用药时间的延长，本品的疗效逐渐下降，3-5年后疗效已不显著。其原因可能与病程的进展、受体下调及其他补偿机制有关。

【不良反应】

1. 早期反应

（1）胃肠道反应：治疗早期约80%患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受。

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（2）心血管反应：治疗初期约30%患者出现直立性低血压。

2. 长期反应

（1）运动过多症

（2）症状波动

（3）精神症状

【药物相互作用】

（二）左旋多巴的增效药

1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药

卡比多巴 苄丝肼 司来吉兰 硝替卡朋 托卡朋和安托卡朋

（三）多巴胺受体激动药

溴隐亭 利修来得 培高利特 罗匹尼罗和普拉克索 阿扑吗啡

（四）促多巴按释放药

金刚烷胺

二、抗胆碱药

苯海索 苯扎托品

第二节 治疗阿尔茨海默病

老年性痴呆可分为原分性痴呆症和血管性痴呆症，前者又称阿尔茨海默病（AD），是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。AD最具特征的两大病理学变化为细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。现有的药物治疗基于以下理由：AD主要表现为认知和记忆障碍，而认知和记忆障碍的主要解剖基为海马组织结构的萎缩，功能基础主要胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少等。目前采用的比较有特异性的治疗策略是增加中枢胆碱能神经功能，其中胆碱酯酶抑制药效果相对肯定，M受体激动药正在临床试验中。

一、胆碱酯酶抑制药

他克林

【药理作用及作用机制】

本品属于第一代可逆性胆碱酯酶抑制剂，通过抑制AchE而增加Ach的含量，它既可抑制血浆中AchE，又可抑制组织中的AchE。本品还可最近脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化引起的实验动物学习记忆能力的降低。因此他克林对AD的治疗作用是多方面共同作用的结果，也是目前最有效的AD治疗药。

多奈哌齐

【药理作用】本品为第二代可逆性AChE抑制药，通过抑制AchE来增加中枢ACh的含量，对丁酰胆碱酯酶无作用。与第一代他克林相比，多奈哌齐对中枢AchE有更高的选择性和专属性，能改善轻度至重度AD病人的认知能力和临床综合能力。

Rigastigmine

又名exelon，属于第三代AChE抑制药，能选择性的抑制大鼠大脑皮层和海马中的AchE活性。

加兰他敏

石杉碱甲

二、M受体激动药

第十八章 抗精神病药

精神失常是由多种原因引起的景色怀念活动障碍的一类疾病，包括精神分裂、躁狂症、抑郁症和焦虑症。治疗这些疾病的药物统称为抗精神失常药，也称为精神药物。根据其临床用途，分为抗精神病药或神经安定药、抗躁狂症药、抗抑郁症药物和抗焦虑症药。

第一节 抗精神病药

精神分裂症（schizophrenia）是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与显示脱离为主要特征的最常见的一类疾病。根据；临床症状，将精神分裂症分为I型和II型，前者以阳性症状（幻觉和妄想）为主，后者以阴性症状（情感冷漠、主动性缺乏等）为主。本节叙述的药物大多对I型治疗效果好，对II型则效果差甚至无效。抗精神病药也称做神经安定药，主要用于治疗精神分裂症，对其他精神病的躁狂症状也有效。这类药物大多是强效多巴胺受体拮抗药，在发挥治疗作用的同时，大多数药物可引起情绪冷漠、精神运动迟缓和运动障碍等不良反应。根据化学结构，将抗精神分裂症药分为四类：吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类及其他。这些抗精神病药物大多具有相似的药理作用及作用机制。

【抗精神病作用机制】

1. 阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统多巴胺受体 对精神分裂症的病因曾先后提出过许多假说，但迄今为止，只有中脑-边缘通路和中脑-皮层通路DA系统功能亢进的学说得到了广泛的认可。该假说认为精神分裂症是由于中枢DA系统功能亢进所致，许多研究治疗支持该病因学说，目前临床使用的各种高效抗精神病药物均是强效DA受体拮抗药，且对I型精神分裂症有较好的疗效。

目前认为吩噻嗪类等抗精神病药物主要是通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体而发挥疗效的。值得指出的是，目前临床使用的大多数抗精神病药物并不是选择性的D2亚型受体拮抗药，因此，在发挥疗效时，均不同程度地引起椎体外系的副作用。

2. 阻断5-HT受体 一些目前临床常用的非经典抗精神病药物如氯氮平和利培酮的抗精神病作用主要是通过阻断5-HT受体而实现的。其中氯氮平是选择性的D4受体拮抗药，对其他的DA受体几乎无亲和力，对M胆碱受体和?肾上腺素受体也有较高的亲和力；利培酮阻断5-HT2受体的作用显著强于其阻断D2受体。因此，即使长期应用氯氮平和利培酮，也几乎无锥体外系反应发生。

一、吩噻嗪类

氯丙嗪是吩噻嗪药物的典型代表，也是应用最广泛的抗精神病药物。

氯丙嗪

氯丙嗪（又名冬眠灵），主要阻断脑内边缘系统多巴胺受体，这是其抗精神病作用的主要机制。氯丙嗪也能阻断肾上腺素?受体和M胆碱受体，这也是其长期应用产生严重不良反应的基础。DA拮抗药氯丙嗪虽可改善精神分裂症症状，但长期应用也可导致锥体外系运动障碍和内分泌改变。尽管氯丙嗪选择性低，但作为第一个精神安定药及抗精神失常药，目前在临床治疗中仍发挥着巨大的作用。

【药理作用及作用机制】

1. 对中枢神经系统的作用：

（1）抗精神病作用：氯丙嗪对中枢神经系统有较强的抑制作用，也称神经安定作用（neuroleptic effect）。氯丙嗪能显著控制活动状态和躁狂状态而又不损伤感觉能力；能显著减少动物自发活动，易诱导入睡，但动物对刺激有良好的觉醒反应；与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不会引起麻醉；氯丙嗪能够减少动物的攻击行为，使之驯服。正常人口服治疗剂量的氯丙嗪后，可出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降、对周围事物不感兴趣、答话迟缓而理智正常，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神态清楚，随后又易入睡。精神分裂症患者服用氯丙嗪后，则显现良好的抗精神病作用，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使病人恢复理智，情绪安定，生活自理。对抑郁症无效，甚至可使症状加重。

（2）镇吐作用：小剂量时阻断了延髓第四脑室底部的催吐化学感受区的D2受体。大剂量的氯丙嗪直接抑制呕吐中枢。但是氯丙嗪不能对抗前庭刺激引起的呕吐。还可用于治疗顽固性呃逆。

（3）对体温调节的作用：氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，与解热镇痛药不同，氯丙嗪不但降低发热机体的体温，也能降低正常体温。环境温度越低，其降温作用越明显，与物理降温同时使用，则有协同降温作用；在炎热天气，氯丙嗪可使体温升高，这是其干扰了机体正常散热机制的结果。

2. 对植物神经系统的作用 氯丙嗪能够阻断肾上腺素?受体和M胆碱受体。阻断?受体可导致血管扩张、血压下降，但由于来年许用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适用于高血压的治疗；阻断M受体的作用较若，引起口干、便秘、视力模糊。

3. 对内分泌系统的影响 促使下丘脑分泌多种激素，增加催乳素的释放。还可抑制垂体生长激素的分泌，可试用于巨人症的治疗。

【临床应用】

1. 精神分裂症

2. 呕吐和顽固性呃逆

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3. 低温麻醉和人工冬眠

【不良反应】

1. 常见不良反应包括：中枢抑制症状、M受体阻断症状、和?受体阻断症状。本药局部刺激较强，可用深部肌内注射。

2. 锥体外系反应 长期服用氯丙嗪可出现三种反应：⑴帕金森综合症 ⑵ 静坐不能 ⑶急性肌张力障碍

此外，长期服用氯丙嗪还可以引起一种特殊而持久的运动障碍，称为迟发性运动障碍。

3. 精神异常

4. 惊厥与癫痫

5. 过敏反应

6. 心血管与内分泌系统反应

7. 急性中毒

【药物相互作用及禁忌症】

其他吩噻嗪类药物：奋乃静、氟奋乃静及三氟拉嗪。

二、硫杂蒽类 泰尔登 氟哌噻吨

三、丁酰苯类 氟哌啶醇、氟哌利多

第二节 抗躁狂药

抗躁狂药(antimanic drugs)主要用于治疗躁狂症，上述抗精神病药有经常用来治疗躁狂症，此外一些抗癫痫药如卡马西平和丙戊酸钠抗躁狂也有效。目前临床使用最多的是碳酸锂，也有枸橼酸盐。

碳酸锂

19xx年用于临床，治疗躁狂症。躁狂症的特征是情绪高涨、烦躁不安、活动过度和思维、言语不能自制。用抗精神病药和碳酸锂可以控制和治疗这些症状。

第三节 抗抑郁症药

这类药物统称为三环类抗抑郁药，在结构上与吩噻嗪类有一定的相关性。常用的有米帕明、去甲丙咪嗪、阿米替林、多塞平等。

在作用机制上，三环类抗抑郁药属于非选择性单胺摄取抑制药，从而增加突触间隙这两种递质的浓度。

米帕明

【药理作用】

1. 对中枢神经系统的作用 正常人服用米帕明（丙米嗪）后出现安静、嗜睡、血压稍降、头晕、目眩，并出现口干、视力模糊等抗胆碱反应，连用数天后这些症状可加重，甚至精神振奋现象，连续2-3周后疗效才显著，使情绪高涨、症状减轻。

目前认为，米帕明抗抑郁的作用机制主要是阻断NE、5-HT在神经末梢的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高。另外，米帕明对心肌有奎尼丁样直接抑制效应，故心血管患者慎用。

2. 对植物神经系统的作用 治疗量的米帕明有明显阻断M胆碱受体的作用，表现为视物模糊、口干、便秘和尿潴留等。

3. 对心血管系统的作用 治疗量的米帕明可降低血压，致心律失常，其中心动过速较常见。

【药理作用】治疗抑郁症、治疗遗尿症。

第十九章 镇痛药

第一节 概述

疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，并伴有不愉快的情绪或心血管方面和呼吸方面的变化。它既是一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。

根据药理作用，镇痛药可分三类：⑴阿片受体激动药 ⑵阿片受体部分激动药 ⑶其他镇痛药

第二节 阿片受体激动药

阿片为（opium）为罂粟科未成熟蒴果浆汁的干燥物。

吗啡

吗啡是阿片中的主要生物碱，含量高达10%。

【体内过程】吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，生物利用度约为25%，常注射给药。本品脂溶性较，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。吗啡在肝内与葡萄糖醛酸结合，代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸具有药理活性，血浆药物浓度远远高于吗啡。动物静脉注射吗啡-6-葡萄糖醛酸，其镇痛强度是吗啡的2倍，而直接脑内或锥管内注射，作用强度为吗啡的100倍。吗啡主要以吗啡-6-葡萄糖醛酸的形式经肾排泄。

【药理作用】

1. 中枢神经系统

（1）镇痛作用；吗啡对伤害性疼痛有较强的镇痛作用。对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好，对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛，对神经性疼痛的效果比对组织损伤、炎症和肿瘤等所导致的疼痛的效果差。吗啡的镇痛作用主要与其激动中枢神经系统特定部位的阿片受体有关。

（2）镇静、欣快作用：吗啡能改变患者情绪。它改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用，提高对疼痛的耐受力。给药后，患者常出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等，在安静环境下易诱导入睡，但容易被唤醒。吗啡还可引起欣快症(euphoria)，表现为满足感和飘飘欲仙(well-being)等。这也是吗啡镇痛效果好的重要原因，也是造成强迫用药的重要原因。吗啡的致欣快作用与病人所处状态有关，对正处于疼痛折磨的病人十分明显，而对已经适应慢性疼痛的病人则不明显甚或引起烦躁不安。

（3）抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低、每分通气量减少，其中呼吸频率减慢尤为突出，急性中毒时呼吸频率可减慢至3-4次/分钟，抑制发生的快慢与给药途径密切相关，静脉注射或肌肉注射时呼吸抑制最为明显。与麻醉药、镇静催眠药合用可加重其呼吸抑制。吗啡的呼吸抑制与降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。

（4）镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。其镇咳作用与其镇痛和呼吸抑制作用无关。

（5）其他中枢作用：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小。吗啡中毒时瞳孔极度缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征。使体温略有降低，但长期使用，体温反而升高，兴奋脑干化学感受触发区，引起恶心和呕吐等。

2. 平滑肌

（1）胃肠道平滑肌：吗啡升高胃肠道平滑肌张力、减少其蠕动，胃肠道存在高密度的阿片受体，吗啡兴奋平滑肌，提高张力，使胃蠕动减慢和排空延迟，易致食物反流，减少其他药物吸收；提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱蠕动，导致肠内容物通过延缓和水分吸收增加，并抑制消化腺的分泌；提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容物通过受阻。吗啡通过上述局部作用以及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，因而易引起便秘。

（2）胆道平滑肌可引起胆道奥嫡括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压明显提高，可导致上腹不适甚至胆绞痛。阿托品可部分缓解。

（3）其他平滑肌

3. 心血管系统 对心率及节律均无明显影响，能扩张血管，降低外周阻力，当病人由卧位转为直立时可引起直立性低血压，对心肌缺血有保护作用，减少梗死病灶，减少心肌细胞死亡。导致脑血流增加和颅内压增高。

4. 其他 对免疫系统有抑制作用。 可扩张皮肤血管、使脸颊胸前皮肤发红，这与促进组胺释放有关。

【作用机制】随着构效关系的研究、阿片受体和阿片肽的发现，有关吗啡镇痛机制的研究已经取得了突破性进展。

现认为，内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统，痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、SP等递质而将痛觉冲动传向中枢，内源性阿片肽由特

+2+定的神经元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G蛋白藕联机制，抑制腺苷酸环化酶、促进K外流、减少Ca内流，使突触前膜递质释

放减少、突触后膜超级化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是?受体，模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功能而产生镇痛作用的。其缓解疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快的药理作用则是与其通过激活中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体而影响多巴胺能神经功能有关。

【临床应用】

1. 镇痛 久用易成瘾，除癌剧痛外，一般仅用于其他镇痛药无效的短期应用。诊断未明前慎用，以免掩盖病情而延误诊断。

2. 心源性哮喘 3. 止泻

【不良反应】

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1. 治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性血压。

2. 耐受性及依赖性 长期反复应用阿片类药物可产生耐受性(tolerance)和药物依赖性(drug dependence)。前者是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效。后者是指当本类药物被人们反复使用后，使用者将对它们产生瘾癖的特性。药物依赖性又可分为身体依赖性和精神依赖性。前者是指机体对药物产生的适应改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感如：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，称为戒断综合症。后者是药物对中枢神经系统所产生的一种精神活动，迫使患者继续需求药物的一种病态心理，阿片类药物可产生欣快感等，这是阿片类药物产生精神依赖性的基础。依赖性形成过程中，一般是精神依赖性先产生，然后产生身体依赖性，后者又使的精神依赖加重。

阿片类药物耐受性和依赖性的机制尚未明了。

3. 急性中毒 吗啡过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小。

可待因

又称为甲基吗啡。本品口服易吸收，生物利用度为50%。药理作用与吗啡相似，但作用较吗啡为弱。

哌替啶

又名度冷丁，是目前临床常用的人工合成镇痛药。

【药理作用】哌替啶主要激动?型阿片受体，药理作用与吗啡基本相同，镇痛作用弱于吗啡，其效价强度为吗啡的1/7-1/10，作用时间短于吗啡。镇静、呼吸抑制作用、致欣快和扩张血管作用与吗啡相当。本品也能兴奋呼吸肌，提高平滑肌和括约肌的张力。大剂量哌替啶也可引起支气管平滑肌收缩，本品有轻微兴奋子宫的作用，但对妊娠末期子宫正常收缩无影响。

【临床应用】

1. 镇痛 本品作用虽弱于吗啡，但成瘾性比吗啡轻，产生也较慢，几乎已经取代了吗啡。

2. 心源性哮喘

3. 麻醉前给药及人工冬眠 与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂。

美沙酮

美沙酮为?受体激动药，镇痛作用主要是左旋美沙酮，作用强度为右旋的50倍。

广泛用于治疗吗啡和海洛因成瘾。

芬太尼及其同系物

二氢埃托啡

第三节 阿片受体部分激动药

本类药物中大多数具有阿片受体部分激动药的特点，即小剂量或单独使用时，可激动某型阿片受体，呈现镇痛作用；当剂量加大或与激动药合用时，又可拮抗受体。此外，某些药物对某型受体起激动作用，而对另一受体则起拮抗作用，因此，本类药物又可称为混合型激动-拮抗药（mixed agonists/antagonists）。本类药物以镇痛为主，依赖性较小，呼吸抑制作用较弱，但有拟精神副作用。

喷他佐辛

喷他佐辛，又名镇痛新。为阿片受体部分激动剂，可激动?受体和拮抗?受体。

【药理作用】镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为吗啡的1/2，但当剂量超过30mg时，呼吸抑制程度并不随剂量增加而加重，故相对安全。用量达60-90mg时，可产生精神症状，可用纳洛酮对抗。胃肠道平滑肌的兴奋作用比吗啡弱。对心血管的作用与吗啡不同，大剂量可加快心率和升高血压，这与升高血中儿茶酚胺浓度有关。

布托啡诺

激动?1受体，对?受体有弱的拮抗作用。

丁丙诺啡

?受体部分激动药

纳布啡

本品对?受体的拮抗作用比布托啡诺强，对?受体的激动作用比布托啡诺弱。

第四节 其他镇痛药 曲马朵 布桂嗪 延胡索乙素及罗痛定

第五节 阿片受体拮抗剂

纳洛酮

对各型阿片受体都有竞争性拮抗作用，作用强度依次为?＞?＞?受体。口服易吸收，首关消除明显，故常静脉给药。静脉注射2min显效，半衰期为40-55分钟，在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失活。与巴比妥类药物合用或长期饮酒诱导肝微粒体酶，可缩短血浆半衰期。

临床用于阿片类药急性中毒，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状。本品能诱发戒断症状，可用于阿片类药成瘾者的鉴别诊断。纳洛酮是研究疼痛与镇痛的重要工具药。

无内在活性，本身不产生药理作用，不良反应少。

纳曲酮

对?受体的拮抗作用强于纳洛酮。

第二十章 解热镇痛抗炎药

解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs)是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。它们在化学结构上虽不属于同一类别，但多为有机酸类药物，有相似的药理作用、作用机制的不良反应。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，故将这类药物又称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)。阿司匹林是这类药物的代表，所以又称为阿司匹林类药物。NSAIDs主要的共同作用机制是抑制体内腺素（PG）的生物合成，其共同的作用有以下三方面：

1. 抗炎作用 大多数解热镇痛药都有抗炎作用。其作用机制是抑制体内环氧酶（cycloxygenase，COX）的生物合成。COX有COX-1和COX-2两种同工酶，前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒张、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能的调节等，其功能与保护胃肠粘膜、调节血小板聚集、调节外周血管阻力和调节肾血流量分布有关。后者为诱导型，各种化学、物理性损伤和生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸（arachidonic acid，AA）后者经COX-2催化加氧生成前列腺素（PGs）。损伤性因子也诱导多种细胞因子，如IL-2、IL-6、TNF等的合成，这些细胞因子又能诱导COX-2表达，增加PGs的合成。在炎症反应中，PGs可致血管扩组织水肿，与缓激肽等协同致炎。来自血液循环系统中的各种粘附分子是炎症反应初期的关键性因素。NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成，同时抑制某些细胞粘附分子的活性表达有关。

2. 镇痛作用 NSAIDs有中等程度的镇痛作用，对临床常见的慢性钝痛如牙痛、头痛、神经痛、等有良好的镇痛效果，不产生欣快感与成瘾性，一般认为NSAIDs并不直接影响疼痛，而是通过抑制PGs的合成而产生镇痛作用。

3. 解热作用 下丘脑体温调节中枢通过多产热及散热两个过程的京戏调节，使体温维持在相对恒定的水平。当体温升高时，NSAIDs能促使升高的体温恢复到正常水平，而对正常的体温没有明显的影响。

感染、组织损害、炎症或其他疾病都可引起发热，这些发热的共同特征就是促进IL-1?、IL-6、IFN-?、IFN-?和TNF-?等细胞因子的产生，而这些细胞因子又促使PGE2的合成，通过cAMP触发下丘脑的体温调节中枢产热，使体温升高。NSAIDs并不抑制直接注射PG产生的发热作用，但对这些细胞因子性内热源引起的发热有解热作用。因此NSAIDs是通过抑制中枢PG合成而发挥解热作用的。

常见的解热镇痛抗炎药根据对COX作用的选择性可分为非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药；按照化学结构分类，又可分为：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类和其他有机酸类。各类药物均具有解热、镇痛作用，但抗炎作用却各具有特点。

第一节 非选择性环氧酶抑制药

一、水杨酸类

水杨酸类（salicylates）药物包括阿司匹林和水杨酸钠。本类药物最常见的阿司匹林。

阿司匹林(aspirin)又称为乙酰水杨酸。

【体内过程】本药口服后迅速被胃肠道吸收，小部分在胃，大部分在小肠中吸收，1-2小时达到血药浓度峰值。在吸收过程与吸收后，迅速被水解为水杨酸，然后以水杨酸的形式分布到全身组织，水杨酸与血浆蛋白的结合率高达80%-90%，白蛋白与阿司匹林的结合位点基本处于饱和状态，增加剂量迅速增加游离药物浓度，并与其他药物竞争蛋白结合位点，发生药物相互作用。

大部分水杨酸在肝内代谢，代谢产物与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合后从尿排出。尿液pH的变化对水杨酸盐的排泄量影响很大，在碱性尿时可排出85%，而 18

在酸性尿仅排出5%。口服小剂量阿司匹林（1克以下），水解产生的水杨酸量很少，按一级动力学消除，水杨酸血浆半衰期约2-3小时，但当剂量达到1克以上时，水杨酸生成量增多，代谢变为零级动力学。水杨酸血浆半衰期延长为15-30小时。如剂量再加大，血中游离的水杨酸浓度急剧上升，可出现中毒症状。

【药理作用及临床应用】 阿司匹林及其代谢产物水杨酸对COX-1和COX-2的抑制作用基本相当，具有相似的解热、镇痛、抗炎作用。

1. 解热、镇痛及抗风湿 有较强的解热、镇痛作用。用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等，能减轻炎症引起的红肿热痛等症状、迅速缓解风湿性关节炎的症状，大剂量的阿司匹林能使风湿热症在用药后24-48小时明显好转，故可作为急性风湿热的鉴别诊断依据，用于抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日3-5g，分4次与饭后服用。

2. 影响血小板功能 低浓度的阿司匹林能使PG合成酶（COX）活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆的抑制血小板环氧酶，减少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成，而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。高浓度的阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，减少了前列环素PGI2的合成。PGI2是TXA2的生理对抗剂，它的合成减少可能促进血栓的形成。血小板中PG合成酶远较血管中PG合成酶为高，因此临床上采用小剂量（50-100mg）阿司匹林用于防止血栓形成，以治疗缺血性心脏病和脑缺血病患者。

【不良反应】短期应用的不良反应较轻，长期应用不良反应多且较严重。

1. 胃肠道反应 最为常见，口服可直接刺激胃粘膜，引起上腹不适、恶心、呕吐。血浓度高则刺激CTZ，也可致恶心及呕吐。较大剂量口服可引起胃溃疡及无痛性胃出血，原有溃疡者，症状加重。餐后服药或同服用止酸药可减轻胃肠道反应。

2. 加重出血倾向 导致血液中TXA2/PGI2的比率下降，血小板凝集受到抑制，使血液不易凝固，出血时间延长。大剂量阿司匹林可抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向，维生素K可以预防。

3. 水杨酸反应 阿司匹林剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、晕眩、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，总称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现，严重者可出现过度呼吸等，严重者应立即停药，静脉滴入NaHCO3溶液以碱化尿液，加速水杨酸的排泄。

4. 过敏反应 少数患者可出现荀麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。某些患者可出现“阿司匹林哮喘”

5. 瑞夷综合征 急性肝脂肪变性-脑病综合征

6. 对肾脏的影响 阿司匹林对正常肾功能无影响，但对存在隐性肾损害或肾小球灌注不足的患者，可引起水肿、多尿等肾功能受损症状。

【药物相互作用】阿司匹林可通过竞争与白蛋白结合提高游离血药浓度，而引起药物相互作用。当与口服抗凝血药双香豆素合用时易引起出血，与肾上腺皮质激素合用，不但能竞争性的与白蛋白结合，又有协同作用，更易诱发溃疡及出血；与磺酰脲类口服降血糖药物合用引起低血糖反应。

二、苯胺类

对乙酰氨基酚(acetaminophen)，又名扑热息痛，是非那西丁的体内代谢产物，属于苯胺类。其解热镇痛作用与阿司匹林相似，但无明显的抗炎作用。抑制中枢神经系统前列腺素合成，产生解热镇痛作用，在外周组织对环氧酶没有明显作用，这可能与其无明显抗炎作用有关。

三、吲哚基和茚基乙酸类

吲哚美辛（消炎痛）为人工合成的吲哚衍生物。

【药理作用及临床应用】 吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制剂药之一。对COX-1和COX-2均有强大的抑制作用，也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C，减少粒细胞游走和淋巴细胞的增殖，其抗炎作用比阿司匹林强10-40倍。故有显著抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显镇痛效果。但不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例。

【不良反应】1. 胃肠反应 2. 中枢神经系统3. 造血系统4. 过敏反应

舒林酸

四、芳基丙酸类 布洛芬、萘普生等。

五、芳基乙酸类 双氯酚酸

六、烯醇类 吡罗昔康、美洛昔康

七、吡唑酮类

保泰松及其代谢产物羟基保泰松

保泰松、羟基保泰松的血浆结合率都很高，血浆半衰期长达几天。长期服用保泰松时，羟化物可在体内蓄积，产生毒性。

八、烷酮类 萘丁美酮

第二节 选择性环氧酶-2抑制药

解热镇痛和抗炎作用的主要机制与抑制COX-2有关，而传统的这类药物大多为非选择性的COX抑制药，抑制COX-1常涉及临床常见的不良反应，为此，近年来，选择性的COX-2抑制药相继出现。

塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利、

附：抗痛风药： 秋水仙碱 别嘌醇 丙磺舒

第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药

离子通道（ion channels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。

第一节 离子概论

二、离子通道的分类

⑴电压门控离子通道，即电压变化激活的离子通道。通道开关一方面是与膜电位有关，另一方面是与电压变化的时间有关，按通过的离子命名。⑵化学门控离子通道，由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名。根据离子选择性不同，通道又分为钠通道、钙通道、钾通道和氯通道四大类。

+㈠钠通道 是选择性允许Na跨膜通过的离子通道。为电压门控离子通道，主要功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。

钠通道的特征：⑴电压依赖性 ⑵激活和失活速度快 ⑶有特异性激活剂和阻滞剂。

2+㈡钙通道 在正常情况下为细胞外Ca内流的离子通道。存在于机体各种组织细胞。

分为受体激活的钙通道和电压依赖的钙通道。

电压门控钙通道特征：

⑴电压依赖性

⑵激活速度缓慢，失活速度慢于激活，故在心肌细胞上，当钙通道尚未激活时钠通道便已经失活，因而心肌细胞动作电位的上升相取决于钠通道，而其后的平台期取决于钙通道。

2++⑶对离子的选择性较低 Ca浓度下降时，也允许Na通过。

+㈢钾通道 是选择性允许K跨膜通过的离子通道，在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。

+分为电压依赖性钾通道、钙依赖性钾通道及内向整流K通道。

㈣氯通道 氯离子是机体最富于生理意义的阴离子。生理作用是：在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动作电位的产生。在肥大细胞等非兴奋性细胞维持

2+其负的膜电位，为膜外的Ca进入细胞内提供驱动力。该通道还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。

三、离子通道的分子结构及门控机制

第二节 作用于离子通道的药物

一、作用于钠通道的药物

作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药（见抗心律失常药）。

二、作用于钾通道的药物

+作用于钾通道的药物常被称为钾通道调控剂(potassium channel modulators)，包括钾通道阻滞药和钾通道开放药，它们通过阻滞或促进细胞内K外流

++而产生各种药理作用。细胞外的K浓度为4mmol/L，大大低于细胞内150 mmol/L的水平。因此钾通道开放时，K外流，膜超级化，动作电位时程缩短，继而

+降低钠通道和钙通道的开放几率，降低膜的兴奋性。钾通道阻滞时，K外流停止或减少，动作电位时程和有效不应期延长。作用于钾通道的药物，通过影响

钾通道闸门的启闭而发挥药理作用。

（一）钾通道阻滞药

+钾通道阻滞药(potassium channel blockers，PCBs)是一类可以抑制K通过膜通道的化合物，种类很多，有无机离子、有机化合物、多种毒素以及目前

临床治疗用的药物。

1. 分类

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2. 药理作用与临床应用

⑴磺酰脲类降血糖药：主要阻滞ATP敏感钾通道(KATP)而发挥药理作用。KATP成为一个重要的治疗靶点，它的阻滞和开放都具有重要的临床意义。 ⑵新的III类抗心律失常药：新的III类抗心律失常药均为特异性PCBs。该类药物多为甲磺酰脲类及其衍生物。

（二）钾通道开放药

钾通道开放药(potassium channel openers，PCOs)，是选择性作用于钾通道，增加细胞膜对钾离子的通透性，促进钾离子外流的一类药物。

1. 钾通道开放药的分类

2. 药理作用与临床应用

+钾通道的开放可产生下列影响：①细胞膜电位更负，电压依赖性钙通道不易开放；②K持续外流，可对抗神经递质及激素所致去极化；③超级化可阻止

2+2++2+2+2+细胞内Ca贮存部位对Ca的重摄取、储存和释放；④促进Na-Ca交换，排出Ca，从而细胞内Ca下降。

⑴高血压 开放血管平滑肌钾通道，使细胞膜超级化，因而可高选择性的舒张阻力血管而具有抗高血压作用。PCOs对正常和高血压动物的降压作用比

+钙通道阻滞药强，增加肾血流量作用也较强，现已证实，肾动脉有K通道存在。

⑵心绞痛和心肌梗死：PCOs具有优先扩冠且能防止心肌顿抑、限制梗死面积、模拟缺血预处理等作用。Nicorandil为一强效抗心绞痛药，不抑制心肌。

+2+⑶心肌保护作用：PCOs能直接激活缺血心肌KATP通道，使膜超级化，恢复紊乱的电解质（主要是K）及电生理平衡，降低能耗，减轻Ca超载和自由基

损伤而具有心肌保护作用。

⑷充血性心衰：Nicorandil可降低安静及运动时的左、右心室负荷，增加充血性心力衰竭患者的心输出量，在治疗范围内对外周动脉压的影响较小，心率轻度增加，可同时改善缺血区室壁运动。

⑸其他

第三节 钙通道阻滞药

2+2+钙通道阻滞药(calcium channel blockers)又称为钙拮抗剂药(calcium antagonists)是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca内流，降低细胞内Ca

浓度的药物。

一、分类

1. 19xx年WHO根据药物对钙通道的选择性，将该类药物分为选择性钙通道阻滞药和非选择性钙通道阻滞药。

⑴选择性钙通道阻滞药：I类：维拉帕米；II类硝苯地平；III类：地尔硫卓类

⑵非选择性钙通道阻滞药：IV类：氟桂利嗪类；V类：普尼拉明类；VI：其他。

19xx年国际药理学联合会(IUPHAR)的分类，IUPHAR按照电压依赖性钙通道的亚型（L、T、N、P、R、Q）分为三类：

I类 选择性作用于L型钙通道的药物，根据其化学结构特点，又分为4亚类：

Ia类 二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等。

Ib类 地尔硫卓类：地尔硫卓、克仑硫卓、二氯呋利等

Ic类 苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等。

Id类 粉防己碱

II类 选择性的作用于其他电压依赖性钙通道的药物。

⑴作用于T型钙通道：米贝地尔、苯妥英

⑵作用于N型钙通道

⑶作用于P型

III类 非选择性钙通道调节药

主要有双苯烷胺类及普尼拉明、氟桂利嗪等。

3. 按应用的时间先后分类，分为三代：

⑴第一代钙通道阻滞药：自维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓问世以来，立即成为一线的心血管药物，其疗效稳定，不良反应少。第一代对心肌电生理有显著作用，除降压作用外，还抑制心肌收缩力、延长房室传导时间。在抗心律失常、抗高血压、预防治疗心绞痛方面得到广泛的应用与发展，但同时也存在稳定差的缺点，硝苯地平尤为突出。

⑵第二代钙通道阻滞药：该类药物具有高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切等特点，代表药物有非洛地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平等。 ⑶第三代钙通道阻滞药：该类药物除了具有高度的血管选择性外，兼具半衰期长、作用持久的特点。代表药物有普尼地平、氨氯地平及苄普地尔等。

二、钙通道阻滞药的作用方式

钙通道阻滞药的作用方式 药物与离子通道的相互作用及亲和性与通道所处的状态和药物的礼花性质关系密切。亲水性分子，如维拉帕米和地尔硫卓与激活状态或失活状态的通道相结合，降低通道开放的速率，具有疏水性的二氢吡啶类药物，如硝苯地平则与失活状态的通道相结合，延长失活后恢复所需要的时间。

三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用

【药理作用】

1. 对心肌的作用

2+⑴负性肌力作用：钙通道阻滞药使心肌细胞内Ca量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，使心肌收

缩脱偶联，降低心肌耗氧量。

钙通道阻滞药还能舒张血管平滑肌而降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现出轻微的正性肌力作用。

2+2+⑵负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极均是由Ca内流引起的，它们的传导速度和自律性由Ca内流所

决定，因而钙通道阻滞药能减慢房室结的传导速度，降低窦房结自律性，而减慢心率。此作用是钙通道阻滞药治疗室上性心动过速的理论基础。对心脏的负性频率和负性传导作用以维拉帕米和地尔硫卓的作用最强，而硝苯地平可因其扩张血管作用强，对窦房结和房室结的作用弱，还能反射性加快心率。

2. 对平滑肌的作用

⑴血管平滑肌：血管平滑肌对钙通道阻滞药作用很敏感，该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。治疗心绞痛有效，能增加冠脉流量。脑血管也较敏感，尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。也能舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。

其他平滑肌：对支气管的松弛作用较为明显。

3. 抗动脉粥样硬化作用 钙参与动脉粥样硬化的病粒过程，如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化，钙通道阻滞药可干扰这些过程，包括以下几点： ⑴减少钙内流

⑵抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。

⑶抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。

⑷硝苯地平可因增加细胞内cAMP含量，提高溶酶体酶及胆固醇的水解活性，有助于动脉壁脂质蛋白的代谢，从而降低细胞内胆固醇水平。

4. 对红细胞和血小板结构和功能的影响

2+2+⑴对红细胞的影响：钙通道阻滞药抑制Ca内流，并保护钠、钙泵的活性，减轻Ca超负荷对红细胞的损伤。

⑵对血小板活化的抑制作用

5. 对肾脏功能的影响 钙通道阻滞药的舒张血管和降低血压的作用，与已知的舒张血管药物不同，不伴有水、钠潴留作用。有排钠利尿作用。

【临床应用】钙通道阻滞药主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于其他系统疾病。

1. 高血压 二氢吡啶类药物用于控制严重高血压患者。维拉帕米和地尔硫卓可用于轻度及中度高血压。

2. 心绞痛 钙通道阻滞药对各型心绞痛都有不同程度的疗效。

⑴变异型心绞痛：硝苯地平

⑵稳定型（劳累型）心绞痛：三代钙通道阻滞药均可使用。

⑶不稳定型心绞痛：维拉帕米和地尔硫卓；硝苯地平宜和?受体阻断药合用。

3. 心律失常 维拉帕米和地尔硫卓 硝苯地平较差，甚至反射性加速心率。

4. 脑血管疾病 尼莫地平

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5. 其他 还用于治疗外周血管痉挛性疾病，预防动脉粥样硬化的发生。

第二十二章 抗心律失常药

心律失常即心动节律和频率异常。心脏正常时心脏协调而有规律的收缩、舒张，顺利的完成泵血功能。药物治疗在抗心律失常方面发挥了重要作用，但抗心律失常药又存在致心律失常的毒副作用。

第一节 心肌的电生理学基础

第二节 心律失常发生机制

1. 折返 2. 自律性升高 3. 后除极 4. 基因缺陷 5. 心律失常发生的离子靶点学说

第三节 抗心律失常药的基本作用机制和分类

一、抗心律失常药的基本作用机制

心律失常发生的原因是冲动形成异常或冲动传导异常或二者兼有，因此对心律失常的治疗就是要减少异位起搏活动、调节折返环路的传导性或有效不应期以消除折返。能够达到以上目的而治疗心律失常的机制有：⑴阻滞钠通道；⑵拮抗心脏的交感效应；⑶调节钾通道，适度延长有效不应期；⑷阻滞钙通道。

抗心律失常药物的基本作用机制如下：

1. 降低自律性

2. 减少后除极

3. 消除折返

⑴改变传导性：钙通道阻滞药和?肾上腺素受体拮抗药可减慢房室结的传导性而消除房室结折返所致的室上性心动过速；

⑵延长ERP：钠通道阻滞药和钾通道阻滞药可延长快反应细胞的ERP，钙通道阻滞药维拉帕米可延长慢反应细胞的ERP。二、抗心律失常药分类

分为四类：I类 钠通道阻滞药；II类 ?肾上腺素受体拮抗药；III类 延长动作电位时程药（钾通道阻滞药）；IV类 钙通道阻滞药。

㈠I类 钠通道阻滞药

从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间用复活时间常数(?recovery)表示。复活时间常数可反映钠通道阻滞药的作用强度。根据复活时间常数的长短，本类药物又分为三个亚类：Ia、Ib、Ic。

+2+Ia类：复活时间常数1-10s。适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度抑制心肌细胞膜K、Ca通透性，延长复极过程，且以延长ERP

更为显著。本类药物有奎尼丁、普鲁卡因胺

Ib类：复活时间常数小于1 s。轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0相上升速率，降低自律性，缩短或不影响APD。本类药物有利多卡因、苯妥英等。 Ic类：复活时间常数大于10 s。明显阻滞钠通道，显著降低动作电位0相上升速率和幅度，减慢传导性的作用最为明显。本类药物有普罗帕酮等。 ㈡ ?肾上腺素受体拮抗药

阻断心脏?受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流等，表现为减慢4相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导性。本类药物有普萘洛尔等。

㈢延长动作电位时程药（钾通道阻滞药）

抑制多种钾电流，延长APD和ERP，对动作电位幅度和去极化速率影响小。本类药物有胺碘酮等。 延长APD不宜过度，否则易诱发心律失常。 ㈣钙通道阻滞药

抑制L型钙电流，降低窦房结自律性，减慢房室结传导性。本类药物有维拉帕米和地尔硫卓

第四节 常用抗心律失常药

㈠Ia类

奎尼丁

【药理作用】奎尼丁在低浓度时即可阻滞INa、Ikr，较高浓度尚具有阻滞Iks、Ikl、Ito及ICa(L)的作用。此外，本药还具有明显的抗胆碱作用和阻断外周血管?受体作用。奎尼丁阻滞激活的钠通道，并使通道复活减慢，因此显著抑制异位起搏活动和除极化组织的传导性、兴奋性，并延长除极化组织的不应期。

2+奎尼丁阻滞钠通道，延长心房、心室和普肯耶细胞的APD，这种作用在心率减慢时更明显。奎尼丁还可减少Ca内流，具有负性肌作用。

【临床应用】奎尼丁为广谱抗心律失常药，适用于心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速的转复和预防，以及频发室上性和室性期前收缩的治疗。

【不良反应与药物相互作用】

普鲁卡因胺

【药理作用】对心肌的直接作用与奎尼丁相似，但无明显阻断胆碱或?肾上腺素受体作用。能降低自律性，减慢传导，延长大部分心脏组织的APD和ERP。 ㈡Ib类

利多卡因

【药理作用】 利多卡因对失活和激活的钠通道都有阻断作用，当通道恢复至静息状态时，阻滞作用迅速解除，因此利多卡因对除极化组织（如缺血区）作用强。心房肌细胞APD缩短，钠通道处于失活状态的时间短，利多卡因的阻滞作用也弱，因此对房性心律失常疗效差。利多卡因抑制参与动作电位复极2相的少量钠内流，缩短普肯耶纤维和心室肌的APD，使静息期延长。利多卡因对正常心肌组织的电生理特性影响小，对除极化组织的钠通道（处于失活状态）阻滞作用强，因此对于缺血或强心苷中毒所致的除极化型心律失常常有较强抑制作用。利多卡因能减小动作电位4相除极斜率，提高兴奋阈值，降低自律性。

【体内过程】首关消除明显，生物利用度低，只能非肠道给药。

苯妥英

与利多卡因相似 美西律 与利多卡因相似

㈢Ic类

普罗帕酮，化学结构与普萘洛尔相似，具有弱的?肾上腺素受体拮抗作用。

二、II类?肾上腺素受体拮抗药

?肾上腺素受体拮抗作用和直接细胞膜作用是其抗心律失常的基本机制。

普萘洛尔

【药理作用】普萘洛尔能降低窦房结、心房和普肯耶纤维自律性，在运动及情绪激动时作用明显。本药能减少儿茶酚胺所致的迟后除极发生，减慢房室结传导，延长房室结有效不应期。

【临床应用】主要用于室上性心律失常，对于交感神经兴奋性过高、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好。

阿替洛尔 艾司洛尔

三、III类延长动作电位时程药

胺碘酮

【药理作用】 对心脏多种离子通道均有抑制作用，如：INa、ICa(L)、Ik、Ikl、Ito等，降低窦房结、普肯耶纤维的自律性和传导性，明显延长APD和ERP，延长Q-T间期和QRS波。胺碘酮延长APD的作用不依赖于心率的快慢，无翻转作用依赖性(reverse use-dependence)。翻转作用依赖性是指心率快时，药物延长动作电位时程的作用不明显，而当心率慢时，却使动作电位时程明显延长，此作用易诱发尖端扭转型心动过速。 此外，胺碘酮尚有非竞争性拮抗?、?肾上腺素能受体作用和扩张血管平滑肌作用，能扩张冠状动脉、增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。

【临床应用】为广谱抗心律失常药。

索他洛尔

能阻断?-受体，降低自律性，减慢房室传导；能阻滞Ik，延长心房、心室及普肯耶纤维的APD和ERP。

多非利特

新近开发的特异性Ikr钾通道阻滞药，仅阻滞Ikr钾通道而无其他药理作用。主要毒性反应是尖端扭转型室性新动过速。

四、IV类 钙通道阻滞药

【药理作用】维拉帕米对激活态和失活态的L型钙通道均有抑制作用，对Ikr钾通道亦有抑制作用，表现为：⑴降低窦房结自律性，降低缺血时心房、心室和普肯耶纤维的异常自律性，减少或取消后除极所引发的触发活动；⑵减慢房室结传导性，此作用可终止房室结折返，尚能防止心房扑动、心房颤动引起的心室率加快；⑶延长窦房结、房室结的ERP，大剂量可延长普肯耶纤维的APD和ERP。

【临床应用】为阵发性室上性心动过速的首选药。

五、其他类 腺苷

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第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理

第一节 肾素-血管紧张素系统

肾素-血管紧张素系统(rennin-angiotension system)是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要意义。

血管紧张素原在肾素的作用下转化成10肽的血管紧张素I(angiotension I，Ang I)，后者在血管紧张素转化酶(angiotension converting enzyme，ACE，为含锌的金属蛋白水解酶)的作用下切去两个氨基酸转化为血管紧张素II(angiotension II，Ang II)。Ang II作用于血管紧张素受体(angiotension receptor，AT)亚型1，即AT1受体，产生收缩血管、促进肾上腺皮质释放醛固酮、增加血容量、升高血压等作用，且有生长激素样作用，促进心肌肥大、血管增生及动脉粥样硬化等病理过程。Ang II也作用于AT2受体，激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合酶，产生NO，舒张血管，降低血压，促进细胞凋亡，能部分拮抗AT1受体的作用。

第二节 血管紧张素转化酶抑制药

卡托普利为第一个口服有效的ACE抑制药。不同的ACE抑制药有共同的药理学作用，目前已成为临床上治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物。由于化学结构的差异，它们在药物代谢动力学、临床应用与作用效能方面有所不同。

一、化学结构与分类

2+ACE抑制药的化学结构与构效关系：活性部位有两个结合点，其中一个含Zn的是ACE抑制药有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。现

2+有的ACE抑制药与Zn结合的基团有三类：

⑴含有巯基，如卡托普利

⑵含有羧基，如依那普利、雷米普利等。

⑶含有磷酸基，如福辛普利

2+2+ACE抑制药与Zn的亲和力及与“附加位点”结合的数目决定ACE抑制药的作用强度和作用持续时间。一般来说，含羧基的ACE抑制药比其他两类与Zn

结合牢固，故作用也较强、持久。

2+2. 活性药与前药 ACE抑制药与Zn结合的基团必须为巯基(-SH)，如卡托普利或为羧基，如赖诺普利。许多ACE抑制药为前药(prodrug)，如依那普

2+利等含有-COOC2H5，必须在体内转化为-COOH，成为依那普利酸，才能与Zn结合起作用。

二、药理作用与应用

【药理作用】

⑴阻止Ang II的生成及其作用：ACE抑制药阻止Ang II的生成，从而取消Ang II收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促进心血管增生肥大等作用，有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。

⑵保存缓激肽的活性：实验动物的临床观察发现长期应用ACE抑制药降压时，其降压作用与血浆Ang II水平无平行关系。提示ACE抑制药阻止Ang II的生成不是它降压作用的唯一机制，心血管系统中的糜酶也能将Ang I转化为Ang II，故ACE抑制药不能阻断Ang II的全部来源。进而发现缓激肽B2受体拮抗药HOE140能阻止雷诺普利的降血压与抗心肌肥大等作用，认识到ACE抑制药保存缓激肽作用的重要意义。缓激肽能够增加PGI2及NO的产生。PGI2及NO有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心肌细胞肥大增生重构作用。

⑶保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用

⑷抗心迹缺血与心肌保护作用。此心肌保护作用可能与缓激肽B2受体、PKC等有关。

⑸对胰岛素敏感性的影响：卡托普利及其他多种ACE抑制药能增加糖尿病患者与高血压患者对胰岛素的敏感性。

⑹阻止心血管病例性重构。此作用可能与缓激肽B2受体有关。

【临床应用】

⑴治疗高血压。ACE抑制药治疗高血压疗效好，与其他降压药相当。对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人，ACE抑制药为首选药。

⑵治疗充血性心力衰竭与心肌梗死

⑶治疗糖尿病性肾病和其他肾病。

【不良反应】

1. 首剂低血压 口服吸收快、生物利用度高的药物常见该副作用。

2. 咳嗽

3. 高血钾 Ang II减少导致醛固酮减少，再导致血钾升高。

4. 低血糖

5. 肾功能损伤

6. 妊娠与哺乳 引起畸胎等，亲脂性强的ACE抑制药可从乳汁分泌。

7. 血管神经性水肿

8. 含有巯基的ACE抑制药，如卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等与-SH相关的反应。

四、常用ACE抑制药的特点

卡托普利

卡托普利(captopril)是第一个用于临床口服有效的含巯基的ACE抑制药。

【药理作用】含一个巯基，有直接抑制ACE的作用。体外抑制ACE的IC50为23-35nmol/L。降压作用起效快，口服后30min开始降压，1h达高峰。降压 与患者的RAS活动状态有关。肾素水平高或低盐饮食或服用利尿药者，降压持续时间约5-12h。因含有-SH，有清除自由基的作用，对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺血灌注再损伤有防治作用。

【体内过程】口服吸收快，生物利用度75%。吸收受食物的影响。

【临床应用】

1. 高血压 2. 治疗充血性心力衰竭 3. 心肌梗死 4. 糖尿病性肾病

依那普利

依那普利→依那普利酸，对ACE的抑制作用比卡托普利强10倍。作用出现缓慢，维持时间长。吸收不受食物影响。对血糖和脂质的代谢影响小。 赖诺普利 苯那普利 福辛普利

第三节 血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗药

一、基本药理作用与应用

AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，与ACE抑制药比较，具有作用专一的特点。早期的AT1受体拮抗药为肽类，需静脉给药，难以推广应用。19xx年以来研制成功批准应用的非肽类AT1受体拮抗药可口服，对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。美国FDA先后批准应用的有氯沙坦、缬沙坦、伊沙坦等。

AT1受体被阻滞后，Ang II收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，导致血压降低，有与ACE抑制药相似的抗高血压作用。又能通过减轻心脏的后负荷，治疗充血性心力衰竭。其阻滞Ang II的促心血管细胞心肌增殖肥大作用，能防治心血管的重构，有利于提高抗高血压与心力衰竭的治疗效果。

AT1受体被阻滞后，反馈性的增加血浆肾素2-3倍，导致血浆Ang II浓度上升。但由于AT1受体已被阻滞，这些反馈性作用难以表现。但是血浆中升高的Ang II通过激活AT2受体，进而激活缓激肽-NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心力衰竭的治疗。AT1受体被阻滞后，醛固酮产生随之减轻，但对血钾影响甚微。

二、AT1受体拮抗药与ACE抑制药比较及合用问题

AT1受体拮抗药与ACE抑制药在抗高血压和治疗心力衰竭时疗效相似。但AT1受体拮抗药不抑制ACE，因而不产生缓激肽等引起的咳嗽，在不耐受ACE抑制药的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。Ang II也可通过糜酶旁路产生，故ACE抑制药不能完全阻滞Ang II的产生。而AT1受体拮抗药是阻断Ang II与AT1受体的结合，因此作用比ACE抑制药更完全，是它的另一优点。但它缺乏ACE抑制药的缓激肽-NO途径的心血管保护作用，也无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用。

AT1受体拮抗药与ACE抑制药各有优缺点，推测两者合用可以取长补短，增强疗效，动物实验与临床观察证实了这一设想。

三、AT1受体拮抗药

氯沙坦

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【药理作用】 氯沙坦对AT1受体有选择性拮抗作用，对AT1受体的亲和力比对AT2受体的亲和力高约20000-30000倍。EXP3174是氯沙坦的活性代谢物，其拮抗AT1受体作用比氯沙坦强10-40倍。

氯沙坦对肾脏血流动力学的影响与ACE抑制药相似，能拮抗Ang II对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用。在肾素活性增高的大鼠，氯沙坦增加肾血流量与肾小球滤过率，并减少近曲小管对水分和NaCl的重吸收。氯沙坦对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用。氯沙坦对肾脏还有促进尿酸排泄的作用，这对减轻高血压病人应用利尿药后可能引起的高尿酸血症是有利的。氯沙坦长期用药还能抑制左心室肥厚和心血管壁增厚。

【临床应用】可用于高血压的治疗

第二十四章 利尿药和脱水药

第一节 利尿药

利尿药作用于肾脏，增加电解质和水的排出，临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿，也可用于某些非水肿性疾病，如高血压、肾结石、高血钙症的治疗。

常用利尿药按它们的效能和作用部位分为三类：

1. 高效能利尿药 该药主要作用于肾脏髓袢升支粗段髓质部和皮质部，利尿作用强大，如呋塞米、依他尼酸、利尿酸、布美他尼等。

2. 中效能利尿药 主要作用于远曲小管近端，利尿效能中等，如噻嗪类、氯噻酮等。

3. 低效能利尿药 主要作用于远曲小管和集合管，利尿作用弱于上述两类。如螺内酯、氨苯蝶啶等以及作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制药，如乙酰唑胺等。

一、利尿药作用的生理学基础

二、常用利尿药

㈠高效能利尿药

主要作用在髓袢升支粗段，选择性的抑制NaCl的重吸收，又称袢利尿药。由于本类药物对NaCl的重吸收具有强大的抑制能力，而且不易导致酸中毒，因此是目前最有效的利尿药。常用的药物有呋塞米（速尿），依他尼酸（利尿酸），布美他尼。三种药物的化学结构各不相同。

+【药理作用】袢利尿药能使肾小管对Na的重吸收由原来的99.4%下降为70%-80%，正常状态下，持续给予大剂量呋塞米可使成人24h内排尿50-60L。

++-利尿作用的分子机制是特异性抑制分布在髓袢升支管腔膜侧的Na-K-2Cl共转运子，因而抑制NaCl的重吸收，降低肾的稀释与浓缩功能，排出大量接

++2+2+近与等渗的尿液。同时由于K重吸收减少，也可以降低由于K的再循环导致的管腔正电位，这减小了Ca、Mg重吸收的驱动力，使它们的排泄也增加，从而

+++-2+2+-使K的排泄再进一步增加。综上所述，袢利尿药可以使尿中Na、K、Cl、Ca、Mg排出量增多，大剂量呋塞米也可以抑制近曲小管的碳酸酐酶，使HCO3排出增加。

袢利尿药促进肾脏前列腺素的合成。因此，非甾体抗炎药如吲哚美辛通过抑制环氧酶而减少肾脏前列腺素的合成，干扰利尿药的作用，特别是对于肾病综合症和肝硬化的病人，这种干扰作用更为明显。

袢利尿药通过对血管床的直接扩张作用影响血流动力学。对心力衰竭的病人，呋塞米和依他尼酸能迅速增加全身静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。呋塞米还能增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布。其作用机制尚未完全阐明，可能与该类药物促进前列腺素合成有关。

【临床应用】袢利尿药主要用于肺水肿和其他严重的水肿以及急性高血钙等。

1. 急性肺水肿和脑水肿 2. 其他严重的水肿 3. 急慢性肾功能衰竭 4. 高血钙症 5. 加速某些毒物的排泄

【不良反应】

1. 水与电解质紊乱 2. 耳毒性 3. 高尿酸血症 4. 其他

㈡中效能利尿药

噻嗪类

噻嗪类抑制NaCl的转运不依赖于抑制碳酸酐酶的活性，而且其主要作用部位在远曲小管近端。

【药理作用】

+-1. 利尿作用 噻嗪类增加NaCl和水的排出，产生温和持久的利尿作用。其作用机制是抑制远曲小管近端Na-Cl转运子，抑制NaCl的重吸收。由于转

++++-+运至远曲小管的Na增加，促进了K-Na交换。尿中除排出Na、Cl外，K的排泄也增多，长期服用可引起低血钾。本药对碳酸酐酶有一定的抑制作用，故略

-增加HCO3的排出。 与袢利尿药一样，噻嗪类的作用依赖于前列腺素的产生，而且也能被非甾体类抗炎药所抑制。

2+2+此外，与袢利尿药相反，本类药物还促进远曲小管由PTH调节的Ca重吸收过程，而减少尿中Ca的含量。

2. 抗利尿作用 噻嗪类利尿药能明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症状。

3. 降压作用 噻嗪类利尿药是常用的降压药，用药早期通过利尿、血容量减少而降压，长期用药则通过扩张外周血管而产生降压作用。

【临床应用】

1. 水肿 可用于各种原因引起的水肿。对轻、中度新源性 水肿疗效较好，是慢性心功能不全的主要治疗药物之一（见第二十六章）。

2. 高血压病 本类药物是治疗高血压的基础药物之一，多与其他降压药合用，可减少后者的剂量，减少副作用。

3. 其他

【不良反应】

1. 电解质紊乱 2. 高尿酸血症 痛风者慎用 3. 代谢变化 4. 过敏反应

㈢低效能利尿药

低效能利尿药按作用方式的不同分为两类：保钾利尿药和碳酸酐酶抑制药。

+保钾利尿药在集合管和远曲小管产生拮抗醛固酮的作用。它们或者通过拮抗醛固酮受体（如螺内酯）或者通过抑制管腔膜上的Na通道（氨苯蝶啶、阿米

洛利）而起作用。

碳酸酐酶抑制药的代表为乙酰唑胺

螺内酯

螺内酯，又名安体舒通，是人工合成的甾体化合物，其化学结构与醛固酮相似。

【药理作用】

螺内酯是醛固酮的竞争性拮抗药。醛固酮从肾上腺皮质释放后，进入远曲小管细胞，并与胞浆内盐皮质激素的胞浆受体结合成醛固酮-受体复合物，然后

++转位进入胞核诱导DNA的转录、翻译，产生醛固酮诱导蛋白，进而调控Na、K转运。螺内酯结合到胞浆中的盐皮质激素受体，阻止醛固酮-受体复合物的核

转位，而产生拮抗醛固酮的作用。

++另外，该药也能干扰细胞内醛固酮活性代谢物的形成，影响醛固酮作用的成分发挥，表现出排Na保K的作用。

【临床应用】 螺内酯的利尿作用弱，起效缓慢而持久，服药后一天起效，2-4天达最大效应。其利尿作用与体内醛固酮的浓度有关，仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用。对切除肾上腺的动物则无利尿作用。

1. 治疗与醛固酮有关的顽固性水肿 2. 充血性心力衰竭

氨苯蝶啶和阿米洛利

+++【药理作用】均作用于远曲小管末端和集合管，通过阻滞管腔Na通道而减少Na的重吸收。同时由于减少Na的重吸收，使管腔的负电位降低，因此驱

++++动K的分泌动力减少，抑制了K分泌，从而产生排Na、利尿、保K作用。此二药的作用并非竞争性拮抗作用，它们对肾上腺切除的动物仍有保钾利尿作用。 乙酰唑胺

乙酰唑胺，又名醋唑磺胺，是碳酸酐酶抑制药的原性药。碳酸酐酶抑制药是现代利尿药发展的先驱，是磺胺的衍生物。化学结构中的磺胺基，是其活性必须基团。

--+【作用与作用机制】 乙酰唑胺通过抑制碳酸酐酶的活性而抑制HCO3的重吸收，治疗量的乙酰唑胺抑制近曲小管约85%的HCO3的重吸收。由于Na在近

-+++++曲小管可与HCO3结合排出，近曲小管Na重吸收会减少，水的重吸收减少。但集合小管Na重吸收会大大增加，使K的相应增多（Na-K交换增多）。因而碳酸

-+酐酶抑制药主要造成尿中HCO3、K和水的排出增多。

----乙酰唑胺还抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖的HCO3的转运。如睫状体向房水中分泌HCO3，与肾脏近曲小管重吸收HCO3相似，但HCO3的转运方向相反。

---在近曲小管是将HCO3转运入血，而在睫状体是从血液向外转运。同样在脉络丛，也是向脑脊液分泌HCO3。虽然这些过程中HCO3的转运方向与在近曲小管中

相反，但大都可以被碳酸酐酶抑制药所抑制，并改变液体的生成量和pH值。

【临床应用】由于新的利尿药的不断涌现，加之其利尿作用较弱，本类药物现在很少作为利尿药使用。但它们仍然有几种特殊的用途。

23

1. 治疗青光眼 减少房水的生成，降低眼内压，对多种类型的青光眼有效，是乙酰唑胺应用最广的适应症。

2. 急性高山并 登山者在急速登上3000米以上时会出现无力、头晕、头疼和失眠的症状。严重者会出现肺水肿或脑水肿而危及生命。乙酰唑胺可减少脑脊液的生成和降低脑脊液及脑组织的pH值，减轻症状，改善机体功能。在开始攀登前24小时口服乙酰唑胺可起到预防作用。

3. 碱化尿液 通过采用乙酰唑胺碱化尿液可促进尿酸、胱氨酸和弱酸性物质（如阿司匹林）的排泄。但只在使用初期有效，长时间服用要注意补充碳酸氢盐。

4. 纠正代谢性碱中毒

5. 其他

第二节 脱水药

脱水药(dehydrant agents)又称渗透性利尿药(osmotic diuretics)包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等。渗透性利尿药静脉注射给药后，可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物土肾脏时，增加水和部分离子的排出，产生渗透性利尿作用。该类药物一般具有如下特点：⑴静脉注射后不易透过毛细血管进入组织；⑵易经肾小球滤过；⑶不易被肾小管再吸收。

甘露醇

为己六醇结构，临床主要用于20%的高渗压、溶液静脉注射或静脉滴注。

【药理作用和临床应用】

1. 脱水作用 迅速提高血浆渗透压，使组织间液向血浆转移而产生组织脱水作用，可降低颅内压和眼内压。口服则可造成渗透性腹泻，可用于从胃肠道消除毒性物质。

是治疗脑水肿、降低颅内压安全而有效的首选药物。有可用于青光眼的急性发作和病人手术前应用以降低眼内压。

2. 利尿作用 静脉注射甘露醇后，血浆渗透压升高，血容量增加，血液粘度降低，并通过稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率。该药不易被重吸收，导致水的重吸收减少。以上作用导致利尿。

可用于预防急性肾功能衰竭。

第二十五章 抗高血压药

凡能降低血压而用于高血压治疗的药物统称为抗高血压药。

第一节 抗高血压药物的分类

形成动脉血压的基本因素是心输出量和外周血管阻力。前者受心脏功能、回心血量和血容量的影响，后者主要受小动脉紧张度的影响。交感神经系统和RAS系统调节着上述两种因素，使血压维持在一定的范围。根据各种药物的作用和作用部位可将抗高血压药物分为以下几类：

1. 利尿药 如氢氯噻嗪等

2. 交感神经抑制药

⑴中枢性降压药：如可乐定、利美尼定

⑵神经节阻断药：如樟磺米芬等

⑶去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：利血平、呱乙啶

⑷肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔等。

3. 肾素-血管紧张素系统抑制药

⑴血管紧张素转化酶（ACE）抑制药：如卡托普利等。

⑵血管紧张素II受体阻断药：氯沙坦等。

⑶肾素抑制药：如雷米克林等

4. 钙拮抗药 如硝苯地平

5. 血管扩张药 如肼屈嗪和硝普钠等

目前国内外应用广泛或称为一线抗高血压药物的是利尿药、钙拮抗剂、?受体阻断药和ACE抑制药等四大类药物。血管紧张素II受体阻断药是近几年发展的新药，临床应用时间还短。但因这类药物有许多优点，临床应用越来越多，故将其置于上述四大类药物之后，统称为常用抗高血压药物。其他抗高血压药物如中枢性降压药和血管扩张药等较少单独使用。

第二节 常用抗高血压药物

一、利尿药

+限制钠盐的摄入是治疗高血压早期的手段之一。随着噻嗪类药物利尿药的问世，以药物改变体内Na平衡成为治疗高血压的主要方法之一。各类利尿药单

独使用即有降压作用，并可增强其他降压药的作用。

利尿药降低血压的确切机制还不十分明确。用药初期，利尿药可减少细胞外液容量及心输出量。长期给药后心输出量逐渐恢复至给药前水平而降压作用

+仍能维持，此时细胞外液容量仍有一定程度的减少。若维持有效的降压作用，血浆容量通常比治疗前减少约5%，伴有血浆肾素水平持续升高，说明体内Na

持续减少。利尿药长期使用可降低血管阻力，但该作用并非直接作用，因为利尿药在体外对血管平滑肌无作用，在肾切除的病人及动物使用利尿药也不能发

+挥降压作用。利尿药降低血管阻力最可能的机制是持续的降低体内Na浓度及降低细胞外液容量。

噻嗪类利尿药是利尿降压药中最常用的一类。噻嗪类利尿药可降低高血压并发症如脑卒中和心力衰竭的发病率和死亡率。

单用利尿药降压时的剂量不应超过25mg，若这个剂量仍不能控制血压，则应合用或换用其他类型抗高血压药物。长期使用应该合并使用保钾利尿药或血管紧张素转化酶抑制药

二、钙拮抗药

血管平滑肌的收缩有赖于细胞内游离钙，若抑制了钙离子的跨膜转运，则可使细胞内游离钙浓度下降，钙拮抗药通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。钙拮抗药品种繁多，结构各异。结构上可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。前者对血管平滑肌具有选择性，较少影响心脏，作为抗高血压药常用的有硝苯地平、尼群地平和尼卡地平等。非二氢吡啶类包括维拉帕米等，对心脏和血管均有作用。

硝苯地平

【药理作用】硝苯地平作用于细胞膜上L-型钙通道，通过抑制钙离子从细胞外进入细胞内，而使细胞内钙离子浓度降低，导致小动脉扩张，总外周血管阻力下降而降压。由于周围血管舒张可引起交感神经活性反射性增强而引起心率加快。

尼群地平、拉西地平、氨氯地平

三、?受体阻断药

不同的?受体阻断药在许多方面如脂溶性、对?1受体的选择性、内在拟交感活性及膜稳定作用等方面有所不同，但均为同样有效的降压药，广泛用于各种程度的高血压。长期应用一般不引起水、钠潴留，也无明显的耐受性。无内在拟交感活性的?受体阻断药可增加血浆甘油三酯浓度，降低HDL-胆固醇。

普萘洛尔

【药理作用】普萘洛尔（心得安）为非选择性的?受体阻断药，对?1和?2受体具有相同的亲和力，缺乏内在拟交感活性。可通过多种机制产生降压作用，即减少心输出量、抑制肾素释放、在不同水平（中枢部位、压力感受性反射及外周神经水平）抑制交感神经系统活性和增加前列环素的合成。

高度亲脂性化合物，口服吸收完全，生物利用度25%左右。

阿替洛尔 拉贝洛尔 卡维地洛

四、血管紧张素转化酶I抑制药

ACE抑制药的应用是抗高血压治疗学上的一大进步。该类药物能抑制ACE活性，使血管紧张素II(Ang II)的生成减少以及缓激肽的降解减少，扩张血管，降低血压。该类药物不仅具有良好的降压效果，对高血压患者的并发症及一些伴发疾病亦具有良好影响。该类药物亦作为伴有糖尿病、左心室肥厚、左心功能障碍及急性心肌梗死的高血压患者的首选药物。因阻断醛固酮，可以增强利尿药的作用。有轻度潴留钾的作用，这对有高血钾倾向的患者应该注意。血管神经性水肿是该类药物少见而严重的不良反应。服药后患者发生顽固性咳嗽往往是停药的原因之一。

卡托普利

卡托普利（开搏通）具有轻度至中等强度的降压作用，可降低外周血管阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。其降机制如下：抑制ACE，使Ang I转变为Ang II减少，从而产生血管扩张，同时减少醛固酮分泌，利于排钠；特异性肾血管扩张亦加强排钠作用；由于抑制缓激肽的水解，使缓激肽增多；卡托普利亦可抑制交感神经系统活性。

目前为抗高血压治疗的一线药物之一。

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依那普利

五、AT1受体阻断药

Ang II受体亚型分两型，即AT1受体和AT2受体。目前发现的主要是AT1受体阻断药。 具有良好的降压作用，而没有转化酶抑制药的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应。

氯沙坦

竞争性的阻断AT1受体，为第一个用于临床的非肽类AT1受体阻断药。在体内转化为5-羧基酸性代谢产物EXP-3174，后者有非竞争性AT1受体阻断作用。它们都能与AT1受体选择性的结合，对抗Ang II的绝大多数药理作用，从而产生降压作用。

其他沙坦类药物

第三节 其他经典抗高血压药物

一、中枢性降压药

中枢性降压药包括可乐定、甲基多巴、呱法新等。以往认为可乐定的降压作用主要是通过作用于孤束核?2肾上腺素受体，后来发现其降压作用还与咪唑啉受体有关。这两个核团的2种受体之间有协同作用，可乐定的降压作用是以上2种受体共同作用的结果。而莫索尼定等主要作用于咪唑啉受体，甲基多巴则作用于孤束核?2受体。

可乐定

【药理作用】可乐定的降压作用中等偏强，并可抑制胃肠分泌及运动，对中枢神经系统有明显的抑制作用。以往认为其降压作用主要是通过兴奋延髓背侧孤束核突触后膜的?2受体，抑制交感神经中枢的传出冲动，使外周血管扩张，血压下降。后来的研究表明，可乐定也作用于延髓嘴端腹外侧区的咪唑啉受体(imidazoline-I1)，使交感神经张力下降，外周血管阻力降低，从而产生降压作用。可乐定引起的嗜睡作用主要由?受体介导。过大剂量的可乐定也可兴奋外周血管平滑肌上?受体，引起血管收缩，使降压作用减弱。

【临床应用】适于治疗中度高血压，常用于其他药无效时，降压作用中等偏强，不影响肾血流量和肾小球滤过率，可用于高血压的长期治疗。与利尿药合用有协同作用，可用于重度高血压。

莫索尼定

莫索尼定为第二代中枢性降压药，作用与可乐定相似，但对莫索尼定I1受体的选择性比可乐定高。降压效能略低于可乐定。

由于选择性高，不良反应少，无显著的镇静作用，亦无停药反跳现象。长期用药也有良好的降压效果，并脑逆转高血压患者的心肌肥厚。

二、血管平滑肌扩张药

血管平滑肌扩张药通过直接扩张血管而产生降压作用。其中有一些药如肼屈嗪等，主要扩张小动脉，对容量血管无明显作用，由于小动脉扩张，外周阻力下降而产生降压作用。同时通过压力感受性反射，兴奋交感神经，出现心率加快、心肌收缩力加强、心排出量增加，从而部分对抗了其降压效力。且有心悸、诱发心绞痛等不良反应，还反射性地增加肾脏醛固酮分泌，导致水钠潴留。并可能增加高血压患者的心肌肥厚程度。另一些药如硝普钠对小动脉和静脉均有扩张作用，由于也扩张静脉，使回心血量减少，因此不增加心排出量，但也反射性兴奋交感神经。血管平滑肌扩张药不会引起直立性低血压及阳痿等。

由于直接扩张血管平滑肌的药物不良反应多，一般不单独用于治疗高血压，仅在利尿药、?受体阻断药或其他降压药无效时才加用该类药物。

代表药物硝普钠

三、神经节阻断药

神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用，它对效应器的具体效应则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。由于交感神经对血管的支配占优势，用神经节阻断药后，则使血管特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心排出量减少，结果使血压显著下降。又因肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体以副交感神经占优势，因此用药后常出现便秘、扩瞳、口干、尿潴留等。

本类药物曾广泛用于治疗高血压，后因为副作用较多，降压作用过强过快，现已仅限于一些特殊情况，如高血压危相等。

本类药物有樟磺米芬等

四、?1受体阻断药

用于抗高血压治疗的?受体阻断药主要为具有?1受体阻断作用而无不影响?2受体的药物。本类药物可降低动脉血管阻力，增加静脉容量，增加血浆肾素活性，不易引起反射性心率增加。长期使用后，扩血管作用仍在，但肾素活性可恢复正常。许多患者用药后出现水钠潴留。?1受体阻断药的最大优点是对代谢没有明显的不良影响，并对血脂代谢有良好作用。与利尿药及?受体阻断药合用可增强其降压作用。其主要不良反应主要为首剂现象（低血压）。

本类药物有哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪。

五、去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药

主要通过抑制儿茶酚胺的贮存及释放产生降压作用。如利血平、胍乙啶。利血平作用较弱，不良反应多，目前已不单独应用。胍乙啶较易引起肾、脑血流量减少及水、钠潴留，主要用于重症高血压。

第四节 新型抗高血压药物

本类药物不属于经典药物中的任何一类。

一、钾通道开放药（钾外流促进药）

二、前列环素合成促进药

三、肾素抑制药

四、5-HT受体阻断药

五、内皮素受体阻断药

第五节 高血压药物治疗的新概念

（一）有效治疗与终生治疗 （二）保护靶器官 （三）平稳降压 （四个体化治疗(五）联合用药

第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)又称慢性肾功能不全，是一种多病因、多症状的慢性综合征。CHF是指在有充分的静脉回流的前提下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态。临床上以组织血液灌流不足及体循环和（或）肺循环淤血为主要特征。随着心血管系统疾病发病率的提高及人口趋于老龄化，CHF的发病逐渐增多。目前药物治疗是CHF主要的治疗手段。

第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类

一、CHF时心肌功能及结构变化

（一）心肌功能变化 （二）心脏结构变化

二、CHF时神经内分泌变化

1. 交感神经系统激活 CHF时，心肌收缩力减弱、心输出量减少，交感神经系统活性会反射性增高。这些变化在心衰早期可起到一定的代偿作用，但长期的交感神经系统的激活可使心肌后负荷及耗氧量增加，促进心肌肥厚，诱发心律失常甚至猝死。

2. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活

3. 精氨酸加压素↑ CHF时患者血清中的精氨酸加压素↑

4. 内皮素↑

5. 肿瘤坏死因子（TNF-?）

6. 心房利肽钠的脑利肽钠的分泌↑

7. 血管内皮舒张因子↓

8. 肾上腺髓质素↑

三、CHF时心肌肾上腺素?受体信号传导的变化

1. ?1受体下调

2. ?1受体兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏

3. G蛋白耦联受体激酶活性增加

四、治疗充血性心力衰竭药物的分类

根据药物的作用及作用机制，治疗CHF的药物可分为以下几类：

1. 强心苷类 地高辛等

25

2. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药

⑴血管紧张素I转化酶抑制药

⑵血管紧张素II受体（AT1）拮抗药：氯沙坦等

⑶醛固酮拮抗药：螺内酯

3. 利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等

4. ?受体阻断药 美托洛尔

5. 其他治疗CHF的药物

⑴扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等

⑵钙通道阻滞药：氨氯地平

⑶非苷类正性肌力药

第二节 强心苷类

强心苷(cardiac glycosides)是一类具有强心作用的苷类化合物，常用的有地高辛，还有洋地黄毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K。临床上用于治疗心力衰竭和某些心律失常。

【药理作用】

（一）对心脏的作用

1. 正性肌力作用(positive inotropic action) 强心苷对心脏具有高度的选择性，能显著加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除新衰的症状。强心苷的正性肌力作用有以下特点：⑴加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷，因此舒张期相对延长；⑵加强衰竭心肌收缩力的同时并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低；⑶增加心输出量：用药地高辛后，舒张期压力与容积都下降，心输出量增加。

++2+正性肌力的作用机制：目前认为，强心苷与细胞膜上的强心苷受体Na-K-ATP酶结合并抑制其活性，导致钠泵失灵，进而使心肌细胞内Ca增加，治疗

++++++2++剂量的强心苷抑制Na-K-ATP酶的活性越20%-40%，使细胞内的Na量增加约2-5mmol/L，而K减少。胞内Na量增多，又通过Na-Ca双向交换机制使Na内

2++2++2+2+2+流减少，Ca外流减少或使Na外流增加，Ca内流增加，最终导致细胞内Na减少，Ca增加，肌浆网摄取Ca也增加，储存Ca增多。 另有研究表明，细胞

2+2+2+2+内Ca增加时还可增强钙离子流，使动作电位2相内流的Ca增加，此Ca又能促使肌浆网释放出Ca，即 “以钙释钙” 的过程。这样，在强心苷作用下，

2+心肌细胞内利用的Ca增加，心肌的收缩加强。

2. 减慢心率作用（负性频率） 治疗量的强心苷对正常心率影响小，但对心率加快及伴有房颤的心功能不全者则可显著减慢心率。原因：应用强心苷后心输出量增加，反射性的兴奋迷走神经，从而抑制窦房结，导致心率减慢。另一和可能的机制是：增加心肌对迷走神经的敏感性，故强心苷过量所引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品对抗。

3. 对传导组织和心肌电生理特性的影响 强心苷对传导组织和心肌电生理特性的影响比较复杂。在心房可使心房的传导速度加快；强心苷扭转心房的有效不应期则是其治疗房扑时扭转为房颤的原因。

+2+++由于强心苷可以增强迷走神经活性，促进K外流，因此可降低窦房结自律性，减少窦房结Ca内流而减慢房室传导。 另外强心苷可抑制Na-K-ATP酶，

+使细胞失钾，最大舒张电位减小，而接近阈电位，使自律性提高，K外流减少而使ERP缩短，故强心苷过量时出现室性心动过速或室颤。 自律性 ↓ ↑

传导性 ↑ ↓ ↓

有效不应期 ↓ ↓

（二）对神经和内分泌系统的作用

中毒剂量的强心苷可兴奋延髓极后区催吐化学感受区而引起呕吐，还可兴奋交感神经中枢，明显的增加交感神经冲动发放，而引起快速型心律失常。强心苷的减慢心率和抑制房室传导作用也与其兴奋脑干副交感神经中枢有关。

还能降低CHF患者血浆肾素活性，进而减少血管紧张素II及醛固酮含量。

（三）利尿作用

++强心苷对新功能不全的患者有明显的利尿作用。主要是心功能改善后增加了肾血流量和肾小球的滤过功能。此外，强心苷可直接抑制肾小管的Na-K-ATP

+酶，减少肾小管的Na的重吸收，促进钠和水的排出，发挥利尿作用。

（四）对血管的作用

强心苷能直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升，这一作用与交感神经系统及心排出量的变化无关。但CHF患者用药后，因交感神经活性降低的作用超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降，心排出量及组织灌流增加、动脉压不变或略升。

【临床应用】临床上，强心苷主要用于治疗心功能不全和房扑、房颤。

1. 治疗慢性心功能不全

2. 治疗某些心律失常

（1）心房纤颤

（2）心房扑动

（3）阵发性室上性心动过速

【不良反应及防治】

强心苷治疗的安全范围小，一般治疗极量已经接近于中毒剂量的60%，而且生物利用度及对强心苷敏感的个体差异较大，故易发生不同程度的毒性反应。

1. 心脏反应 是强心苷最严重、最危险的不良反应，约有50%的病例发生各种类型的心律失常。

++++⑴快速型心律失常 氯化钾是对症治疗的有效药物（可与Na-K-ATP酶结合，阻止强心苷与未结合的Na-K-ATP酶结合），防止低血钾比补钾更重要，

++严重者可使用苯妥英钠来竞争性的拮抗强心苷与Na-K-ATP酶的结合。也可用钙通道阻滞药来治疗。

⑵房室传导阻滞

⑶窦性心动过缓

对于房室传导阻滞、窦性心动过缓可用M受体阻断药阿托品来治疗。

2. 胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、及腹泻等。剧烈呕吐可导致失钾而加重强心苷中毒。

3. 中枢神经系统反应 主要表现有眩晕、头痛、失眠、疲倦等症状及视觉障碍。

【药物相互作用】奎尼丁可使地高辛的血药浓度增加一倍。

【给药方法】全效量后再用维持量 是强心苷的经典给药方法，即先在短时间内给以能充分发挥最大疗效的剂量，即全效量，以后每天给予一定剂量以维持药效。此法显效快，但易导致中毒，现在临床已经少用

2. 每日维持量疗法 对病情不急的心功能不全，目前倾向于小剂量维持疗法，即每日给维持量，经4-5个半衰期后，也能达稳态血药浓度而发挥治疗作用，且可减少中毒的发生。

第三节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药

血管紧张素转化酶（ACE）抑制药和血管紧张素II受体（AT1）拮抗药用于心功能不全的治疗是抗心衰治疗的最重要的进展之一。ACE抑制药不仅能缓解心衰的症状，提高生活质量，降低心衰患者的死亡率、改善预后，而且ACE抑制药能逆转左室肥厚，防止心室的重构，提高心脏及血管的顺应性等。故这类药物的心衰治疗中占有重要地位，现已广泛用于临床。

【治疗CHF的机制】

1. 抑制ACE的活性 ACE抑制剂量可抑制体循环及局部组织中Ang I向Ang II的转化，从而减弱了Ang II的收缩血管和抗平滑肌增生、抗细胞有丝分裂的作用，ACE抑制药还能抑制缓激肽的降解，缓激肽可促进NO和PGI2生成，发挥扩血管、降负荷的作用。

2. 抑制心肌及血管重建 Ang II是促进心肌细胞增生的组要因素。Ang II可收缩血管、增加心脏后负荷，并可直接抑制心肌导致心肌肥大、心肌及血管胶原含量增加、心肌间质或成纤维细胞和血管壁细胞增生，发生心肌及血管的重建。醛固酮亦具有显著的促进心肌纤维化的作用。用不影响血压的小量ACE抑制药即可减少Ang II及醛固酮的形成，因此能防止和逆转心肌与血管重构，改善心功能。

3. 对血流动力学的影响 ACE抑制药能降低全身血管阻力，使心输出量增加，心率略减，并能降低左室充盈压、左室舒张末压及肾血管阻力，增加肾 26

血流量，另外也可改善心脏的舒张功能。久用有效。

4. 抑制交感神经活性作用 Ang II通过作用于交感神经突触前膜的AT1受体来促进去甲肾上腺素的释放，并可促进交感神经节的神经传递功能。Ang II还可作用于中枢神经系统的AT1受体，促进中枢交感神经的冲动传递，进一步加重心肌负荷及心肌损伤。ACE抑制药通过其抗交感作用进一步改善心功能：恢复下调的?受体的数量，并增加Gs蛋白量而增强腺苷酸环化酶活性，直接或间接降低血中儿茶酚胺和精氨酸加压素的含量，提高副交感神经张力。

【临床应用】ACE抑制药既能消除或缓解CHF的症状、提高运动耐力、改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚、降低病死率。故现已广泛用于临床，常与利尿药、地高辛合用，作为治疗CHF的基础药物。

二、血管紧张素II受体拮抗（AT1）药

本类药物可直接阻断Ang II与其受体的结合，发挥拮抗作用。它们对ACE途径产生的Ang II及对非ACE途径产生的Ang II都有拮抗作用；因拮抗Ang II的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。

此类药物常用的有氯沙坦、缬沙坦等。本类药物对CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等，这可能与沙坦类药物不影响缓激肽代谢有关。与ACE抑制药合用可增强疗效。

三、抗醛固酮药

最近的研究结果表明，醛固酮拮抗药螺内酯可降低CHF的发病率与死亡率，显示了良好的应用前景。

第四节 利尿药

利尿药在心衰的治疗中起着重要的作用，它促进钠、水的排泄，减少血容量，降低心脏前后负荷，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。对CHF伴有明显淤血者一为适用。

轻度CHF，单独应用噻嗪类利尿药的效果好，中度的CHF，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用；严重或急性者，常静脉注射呋塞米。

大剂量利尿药可减少有效循环血流量，进而降低心排出量，故大剂量的利尿药可加重心力衰竭。还可因为减少血容量而导致反射性的兴奋交感神经，减少肾血流量，加重组织器官灌流不足，导致CHF恶化。利尿药引起的电解质紊乱，尤其是低钾血症，是CHF时诱发心律失常的常见原因之一，必要时补充钾盐或合用留钾利尿药。长期大量应用利尿药还可导致糖代谢紊乱、高脂血症。目前推荐的利尿药使用方法为小剂量给药，同时合用小剂量地高辛、ACE抑制药及?受体阻断药。

第五节 ?受体阻断药

传统的观念一直认为，心衰时?受体阻断药当属禁忌。但经大量的临床试验表明，?受体阻断药可以改善CHF的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率且不良反应少，目前已被推荐为治疗慢性心力衰竭的常规用药。

卡维地洛的治疗效果最为显著。?受体阻断药可与ACE抑制药合用来增加疗效。

【治疗CHF的作用机制】

1. 抗交感神经作用 交感神经系统与RAAS的激活是CHF时最重要的神经-体液变化。?受体阻断药通过阻断心脏的?受体、拮抗交感神经对心脏的作用，

2+防止高浓度Ang II对心脏的损伤；防止过量儿茶酚胺所致的Ca内流，并由此导致大量的能量消耗与线粒体损伤，避免心肌细胞坏死；改善心肌重构；上调

心肌?受体的数量，恢复其信号传导能力；改善?受体对儿茶酚胺的敏感性；抑制RAAS，减轻心脏的前后负荷；减慢心率、降低心肌耗氧量等而治疗心衰。需要注意的是，以往人们认为：上调心肌?受体的数量是?受体阻断药用于CHF的主要机制，但卡维地洛并无上调心肌?受体的作用而对CHF仍有效，说明上调心肌?受体并不是?受体阻断药治疗CHF的唯一机制。此外，卡维地洛兼具有阻断?1受体、抗氧化等作用。表现出较全面的抗交感神经作用。

2. 对心脏功能与血液流动力学的影响 应用初期可使血压下降，心率减慢、充盈压上升、心输出量下降、心功能恶化，长期应用，能明显改善心功能，纠正血液动力学变化。

3. 抗心律失常与抗心肌缺血作用

【临床应用】临床上主要用于扩张型心肌病及缺血性CHF。

第六节 其他治疗CHF的药物

一、扩血管药

（硝酸酯类 硝酸甘油 硝酸异山梨酸酯） 肼屈嗪 硝普钠 哌唑嗪

二、钙通道阻滞药

正在试用的包括氨氯地平和非洛地平

三、非苷类正性肌力药

包括?-受体激动药及磷酸二酯酶以致药等。但这类药物可增加心衰患者的病死率，不作为常规治疗用药。

第二十七章 抗心绞痛药

心绞痛是因冠状动脉供血不足引起的进行急剧的、暂时性的缺血与确氧综合征，其典型的临床表现为阵发性的胸骨后压榨性疼痛并向左上肢扩散。心绞痛持续发作得不到及时缓解则可能发展为急性心肌梗死，故应采取有效的治疗措施及时的缓解心绞痛。心绞痛的主要病理生理机制是心肌需氧与供氧的平衡

+失调，致心肌暂时性缺血与缺氧，代谢产物（乳酸、丙酮酸、组胺、K等）聚集心肌组织，刺激心肌自主神经传入纤维末梢引起疼痛。根据WHO“缺血性心脏

病的命名及诊断标准”，临床上将心绞痛分为以下三种类型：⑴劳累型心绞痛，其特点是由劳累、情绪波动或其他增加心肌耗氧量的因素所诱发，休息或舌下含服硝酸甘油可缓解。根据病程、发作频率及转归，此类心绞痛又可分为稳定型心绞痛、初发型心绞痛和恶化型心绞痛；⑵自发型心绞痛，心绞痛与心肌耗氧量无明显关系，多发生与安静状态，发作时症状重、持续时间长，且不易被硝酸甘油所缓解，包括卧位型（休息或熟睡时发生）、变异型（为冠脉痉挛所诱发）、中间综合征和梗死后心绞痛；⑶混合性心绞痛，其特点是在心肌需氧量增加或无明显增加时都可能发生。临床上常将初发型、恶化型及自发性心绞痛称为不稳定性心绞痛。

心绞痛的主要病理生理学基础是心肌组织氧的供需失调，任何引起心肌组织对氧的需求量增加和（或）冠脉狭窄、痉挛致心肌组织供血供氧减少的因素都可成为诱发心绞痛的诱因。心肌的氧供取决于动、静脉的氧分压差及冠状动脉的血流量。正常情况下，增加氧供应主要依靠增加冠状动脉的血流量，生理情况下，冠脉可以适度扩张，血流量可增加到休息时的数倍。动脉粥样硬化或部分分支闭塞时，扩张性减弱，冠状循环的储备能力减弱，血流量减少，因而对动脉粥样硬化性心脏病依靠增加冠状动脉的血流量来增加氧供应是有一定限度的，因此降低心肌对氧的需求来年感即成为治疗心绞痛的另一主要措施。

决定心肌耗氧量的主要因素包括心室壁张力、心率和心室收缩力；心室壁张力↑，心肌耗氧量↑，心室壁张力与心室内压力（相当于收缩期动脉血压）和心室容积成正比，与心室壁厚度成反比。心肌耗氧量与心率成正比，心肌收缩力增强与收缩速度加快，均可使心肌的机械作功增加而增加心肌耗氧量。临床上将影响心肌耗氧量的主要因素简化为“三项乘积”（收缩压×心率×左心室射血时间）或 “二项乘积” （收缩压×心率）作为粗略估计心肌耗氧量的指标。

从心绞痛的病理生理基础可见降低心肌耗氧量、扩张冠状动脉、改善冠脉供血是缓解心绞痛的主要治疗对策。冠状动脉粥样硬化斑快变化、血小板聚集和血栓形成是诱发不稳定型心绞痛的重要因素，临床应用抗血小板药、抗血栓药，也有助于心绞痛的防治。

第二节 硝酸酯类

本类药物均含有硝酸多元酯，脂溶性高，分子中的-O-NO2是发挥疗效的关键结构。本类药物中以硝酸甘油最为常用。此外还有硝酸异山梨酯，单硝酸异山梨酯等。

硝酸甘油

是本类药物的代表，用于治疗心绞痛已有100多年的历史。

【体内过程】首关效应明显，生物利用度仅8%，临床上为舌下含服，2分钟起效。

【药理作用】基本作用是松弛平滑肌，但对不同组织器官的选择性有差别，以对血管平滑肌的作用最为显著。

1. 最小有效剂量的硝酸甘油即可明显扩张静脉血管，特别是较大的静脉血管，从而减少回心血量，降低了心脏的前负荷，心腔容积减少，心室内压力减小，心室壁张力降低，射血时间缩短，心肌耗氧量减少。稍大剂量的硝酸甘油有可显著舒张动脉血管，特别是较的动脉血管，从而减低了心脏的射血阻力，降低心肌耗氧量。

硝酸甘油对冠状动脉的作用部位示意图

2. 扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注 硝酸甘油选择性的扩张较大的心外膜血管、输送血管及侧支血管，尤其在冠状动脉痉挛时更为明显，而对阻力血管的舒张作用较弱。当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄时，缺血区的阻力血管已因缺氧、代谢产物堆积而处于舒张状态。这样，非缺血区阻力比缺血区大，用药后将迫使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区，而改善缺血区的血流供应。

3. 降低左室充盈压 增加心内膜供血，改善左室顺应性 冠状动脉从心外膜呈直角分支贯穿心室壁成网状分布于心内膜下。因此，内膜下血流易受心 27

室壁张力及室内压力的影响。当心绞痛发作时，因心肌组织缺氧、左室舒张末压升高，降低了心外膜血流与心内膜血流的压力差，因此，心内膜下区域缺血更为严重。硝酸甘油扩张静脉血管，减少回心血量，降低心室内压；扩张动脉血管，降低心室壁张力，从而增加了心外膜向心内膜的有效灌注压，有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。

4. 保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤 硝酸甘油释放NO，促进内源性的PGI2、降钙素基因相关肽等物质生成与释放，这些物质对心肌细胞均有直接保护作用。此外硝酸甘油还能增强人及动物缺血心肌的电稳定性，提高室颤阈，消除折返，改善房室传导，减少心肌缺血合并症。

2+【作用机制】硝酸甘油→NO→与NO的受体可溶性鸟苷酸环化酶活性中心的Fe结合→激活鸟苷酸环化酶→增加细胞内第二信使cGMP的含量→激活cGMP

2+2+依赖性蛋白激酶→减少细胞内Ca释放和细胞外Ca内流→使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛血管平滑肌。

硝酸甘油通过与内源性血管内皮舒张因子（即NO）相同的作用机制松弛平滑肌而又不依赖于血管内皮细胞。因此在内皮有病变的血管仍可发挥作用。硝酸甘油扩血管作用中还有PGI2和细胞膜超级化的机制参与。

【临床应用】舌下含服硝酸甘油能迅速缓解各种类型的心绞痛，在预计可能发作前给药也能预防发作。

【不良反应及注意事项】多数不良反应是由其舒张血管作用所引起的。

连续应用2周可产生耐药性，剂量过大或反复应用过频易产生耐受性。

第三节 ?肾上腺素受体拮抗药

?肾上腺素受体拮抗药如普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔及选择性β1受体阻断药如阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等均可用于心绞痛，可使心绞痛病人心绞痛发作次数减少、改善缺血性心电图、增加患者运动耐量、减少心肌耗氧量、改善缺血区代谢，减少心肌梗死范围，现已作为一线防治心绞痛的药物。

【抗心绞痛作用】

1. 降低心肌耗氧量 心绞痛时，交感神经活性增强，心肌局部和血中儿茶酚胺含量增高，更大程度地激动β受体，使心肌收缩性加强，心率加快，心肌耗氧量明显增加，同时因心率加快，心室舒张期相对缩短，使冠脉血流量减少，因而加重了心肌缺血缺氧。

β受体拮抗药通过拮抗β受体使心肌收缩力减弱、心肌纤维缩短速度减慢、心率减慢及血压降低，可明显减少心肌耗氧量。抗心绞痛作用与减慢心率密切相关。

2. 改善心肌缺血区供血 本类药物能降低心肌耗氧量，扩张冠脉血管，促使血液流向已代偿性扩张的缺血区，从而增加缺血区的血液供应。其次，由于减慢心率，心舒张期相对延长，有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。此外，也可增加缺血区侧枝循环，增加缺血区血液灌注。

此外，本类药物因拮抗β受体，可抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸的含量，改善心肌缺血区对葡萄糖的摄取的利用，改善糖代谢，减少耗氧；促进血红蛋白结合氧的解离而增加组织供氧。

【临床应用】?肾上腺素受体拮抗药如普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔及选择性β1受体阻断药如阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等均可用于心绞痛。 目前有人主张β受体拮抗药和硝酸酯合用，通常以普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用。

第四节 钙拮抗药

是临床用于预防和治疗心绞痛的常用药，特别是对变异型心绞痛疗效最佳。

2+【抗心绞痛作用及机制】通过抑制Ca内流而产生以下作用：

1. 降低心肌耗氧量 心肌收缩力↓，心率↓，血管平滑肌松弛，血压↓，心脏负荷↓。

2. 舒张冠状血管 从而改善缺血区的血液灌注，还可增加侧枝循环。

2+2+3. 保护缺血心肌细胞 通过抑制外Ca内流，减轻缺血细胞的Ca超负荷而保护心肌细胞。

4. 抑制血小板聚集

【临床应用】治疗心绞痛与β受体拮抗药有许多相似之处，但有不少优点。

硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓

β受体拮抗药与硝苯地平合用较为理想

第五节 其他抗心绞痛药物

卡维地洛 尼可地尔 吗多明

第二十八章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药

动脉粥样硬化是心脑血管病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化的防治心脑血管病的重要措施。用于防治动脉粥样硬化的药物称为调血脂药和抗动脉粥样硬化药。

第一节 调血脂药

一、主要降低TC（总胆固醇）和LDL（低密度脂蛋白）的药物

（一）他汀类

羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是肝细胞合成Ch（胆固醇）中的限速酶

催化HMG-CoA生成甲羟戊酸（MVA），MVA是内源性Ch合成的关键步骤。抑制HMG-CoA还原酶则减少内源性Ch。HMG-CoA还原酶抑制剂称他汀类，具有二羟基庚酸结构或为内酯环或为开环羟基酸，是抑制HMG-CoA还原酶的必须基团。但是内酯必须转化为相应开环羟基酸才有活性。

【体内过程】他汀类药物一般以羟基酸型者吸收较好。

【药理作用】

1. 调血脂作用及作用机制 他汀类药物有明显的调血脂作用。在治疗剂量下，对LDL-C的降低作用最强，TC（总胆固醇）次之，降TG（甘油三酯）作用很弱，调血脂有剂量依赖性。

2. 非调血脂作用 ⑴改善血管内皮功能；⑵抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡；⑶减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小；⑷降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎症反应；⑸抑制单核细胞-巨噬细胞的粘附和分泌功能；⑹抑制血小板聚集和提高纤溶活性等。

【临床应用】他汀类主要用于杂合子家族性和非家族性IIa、IIb和III型高脂蛋白血症，也可用于II型糖尿病引起的高Ch血症。

（二）胆汁酸结合树脂

此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合而阻止胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低。

考来烯胺和考来替泊

考来烯胺（消胆胺） 为苯乙烯型强碱型阴离子交换树脂类

考来替泊 弱碱性阴离子交换树脂类

【作用机制】考来烯胺在肠道内通过离子交换与胆汁酸结合发生下列作用：⑴被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类（包括Ch）的吸收；⑵阻止胆汁酸在肠道的重吸收；⑶由于大量胆汁酸丢失，肝内Ch经7-?羟化酶的作用转化为胆汁酸；⑷由于肝细胞中Ch减少，导致肝细胞表面LDL受体增加或活性增强；⑸LDL-Ch经受体进入肝细胞，使血浆TC和LDL-Ch的水平降低；⑹此过程中的HMG-CoA还原酶可有继发活性增加，但不能补偿Ch的减少，若与他汀类联合应用，也协同作用。

【临床应用】IIa、IIb及家族性杂合子高脂蛋白血症

（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药

甲亚油酰胺

二、主要降低TG（甘油三酯）及VLDL（极低密度脂蛋白）的药物

（一）贝特类

【药理作用】既有调血脂作用，也有非调血脂作用。能降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的作用。

（二）烟酸 nicotinic acid

【药理作用】为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低血清TG，预防实验性动脉粥样硬化。能升高HDL，是少有的降低LP（a）的药物。

为广谱调血脂药，可与贝特类、他汀类合用。

阿西莫司

三、降低LP（a）的药物

LP为脂蛋白

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第二节 抗氧化剂

防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，是阻止动脉粥样硬化的的重要措施。

普罗布考 维生素E

第三节 多烯脂肪酸类

又称为不饱和脂肪酸

一、n-3型多烯脂肪酸

二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）

【药理作用与机制】主要来自海洋生物

1. 调血脂作用 降低TG及VLDL-TG的作用较强，升高HDL-C，明显升高HDL2。

2. EPA、DHA可取代花生四烯酸，作为三烯前列腺素和五系白三烯的前体发挥作用：抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用；抑制VSMCs的增殖和迁移；改善循环；减弱白细胞向血管内皮的粘附和趋化；抑制粘附分子的活性；抑制多种炎症反应因子的表达。

二、n-6型多烯脂肪酸

主要来源于植物油：亚油酸、?-亚麻酸，常用月见草油和亚油酸

第四节 粘多糖和多糖类

低分子量肝素 天然类肝素

第二十九章 作用于血液及造血器官的药物

第一节 抗凝血药

肝素

肝素（heparin） 是带大量负电荷的大分子，不易通过生物膜，口服不被吸收，常静脉给药。

【药理作用】 可使多种凝血因子灭活。抗凝血作用主要依赖于抗凝血酶III（AT-III）。抗凝血酶III与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT-III-凝血酶复合物而使酶灭活。肝素可加速这一反应达数千倍以上。

除抗凝作用，肝素还有下列作用：⑴使血管内皮释放脂蛋白酶，水解血中乳糜微粒和VLDL而发挥调血脂作用；⑵抑制炎症介质活性和炎症细胞的活动，呈现抗炎作用；⑶抑制血管内皮细胞增生，抗血管内膜增生等作用；⑷抑制血小板聚集。

【临床应用】

1. 血栓栓塞性疾病

2. 弥漫性血管内凝血

3. 防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉手术后血栓形成

4. 体外抗凝

【不良反应】自发性出血

低分子量肝素

具有选择性抗凝血作用

香豆素类

是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。

常用的有双香豆素、华法林等。

【体内过程】华法林口服后吸收快速而完全，其钠盐的生物利用度几乎为100%，吸收后99%与血浆蛋白结合，表观分布容积小，半衰期40小时作用维持时间2-5天。

双香豆素口服吸收慢而不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合。

【药理作用与作用机制】是维生素K拮抗剂，组长维生素K的反复利用。维生素K是?-羧化酶的辅酶，其循环受阻则影响含有谷氨酸残基的凝血因子II、VII、IX、X的前体、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的?-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。对已经羧化的上述因子无作用。 香豆素口服后至少需经12-24小时才出现作用，1-3天达高峰，维持3-4天。

【临床应用】主要用于防治血栓栓塞性疾病。作用时间长、但显效慢，作用过于持久，不易控制。

【药物相互作用】阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度升高，抗凝作用增强。

苯巴比妥、苯妥英钠等加速香豆素类的代谢。

第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药

纤维蛋白溶解药可使纤维蛋白溶酶原（纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶（纤溶酶），纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又称血栓溶解药。

链激酶 尿激酶 阿尼普酶 重组葡激酶 组织型纤溶酶原激活剂

二、纤维蛋白溶解抑制药 氨甲苯酸

第三节 抗血小板药

一、抑制血小板代谢的药物

（一）环氧酶抑制药 阿司匹林

（二）TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药 利多格雷

（三）磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫

二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物 噻氯匹定

三、凝血酶抑制药 阿加曲斑 水蛭素

四、血小板膜蛋白IIb/IIa受体阻断药

第四节 促凝血药

维生素K 维生素K广泛存在于自然界，基本结构为甲萘醌

凝血酶

第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子

一、抗贫血药

铁剂

铁在红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质，吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原扑啉结合，形成血红素。后者再与珠蛋白结合，形成血红蛋白。

治疗失血过多或需铁增加所导致的缺铁性贫血，疗效极佳。

叶酸（folic acid）

【药理作用】 食物中的叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和甲基化为具有活性的5-甲基四氢叶酸。进入细胞后5-甲基四氢叶酸作为甲基供给体使维生素B12转为甲基维生素B12，而自身变为四氢叶酸，后者能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多中生化代谢，包括：⑴嘌呤核苷酸的从头合成；⑵从尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）；⑶促进某些氨基酸的互变。

当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，最明显的dTMP合成受阻，导致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。由于对RNA和蛋白质合成影响较小，使血细胞RNA∶DNA比率增高，出现巨幼红细胞性贫血，消化道上皮受抑制，出现舌炎、腹泻。

【临床应用】用于治疗各种巨幼红细胞性贫血。

维生素B12

维生素B12为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。

【药理作用】 维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必须。体内维生素B12主要参与下列两种代谢过程。

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1. 维生素B12是5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转移酶促使同型半胱氨酸转为甲硫氨酸和5-甲基四氢叶酸转为四氢叶酸的反应中所必需的，同时使四氢叶酸循环利用。当维生素B12缺乏时，叶酸代谢循环受阻，导致叶酸缺乏症。

2. 甲基丙二酰辅酶A变位酶可促使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A，后者可进入三羧酸循环。脱氧腺苷B12是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅助因子，当缺乏维生素B12时，这个反应不能进行，甲基丙二酰辅酶A蓄积，结果合成了异常脂肪酸，并进入中枢神经系统，这可能是缺乏维生素B12引起神经损害症状的主要原因。

【药理作用】 主要用于恶性贫血和巨幼红细胞性贫血，也可用于神经系统疾病（如神经炎、神经萎缩）、肝脏疾病等辅助治疗。

二、造血细胞生长因子

血细胞是由多功能造血干细胞衍生而来的，干细胞既能自身分裂，又能在生长因子和细胞因子作用下分化产生各种血细胞生成细胞。这些因子由骨髓细胞或外周组织产生，为糖蛋白，在很低浓度下即有活性，除有促进细胞分化增殖作用外，有些细胞因子还有抗癌、抗炎等作用。

红细胞生成素

粒细胞集落刺激因子

粒细胞-巨细胞集落刺激因子

第六节 血容量扩充药

大量失血或大面积烧伤可使血容量降低，严重者可导致休克。迅速扩充血容量是治疗血容量性休克的基本疗法。

右旋糖酐

第三十章 影响自体活性物质的药物

通常将前列腺素、组胺、5-羟色胺、白三烯和血管活性肽类（P物质、激肽类、血管紧张素、利尿钠肽、血管活性肠肽、降钙素基因相关肽、神经肽Y和内皮素等）以及NO和腺苷等称之为自体活性物质（autocoids）这些物质的共同特点是均由其本身作用的靶组织形成，故又称为局部激素。此外，自体活性物质与循环激素不同，它是由许多组织而非特定内分泌腺产生的，不需要血液循环运送到远处的靶器官发挥作用。本章所描述的药物包括天然的和人工合成的自体活性物质以及抑制某些自体活性物质或干扰其与受体相互作用的自体活性物质拮抗药。

第一节 膜磷脂代谢产物类药物及拮抗药

膜磷脂可衍生两大类自体活性物质，廿碳烯酸类和血小板活化因子，具有广泛、高效的生物活性，构成了庞大了化合物家族。

一、花生四烯酸的代谢和生物转化

花生四烯酸（AA）是人体的一种必需脂肪酸。该脂肪酸含有20个碳原子，4个双键，其中第一个双键起始于甲基端起第六个碳原子，故属于n6系列的多不饱和脂肪酸，简记为20∶4（n6）。

细胞受到刺激时，细胞膜磷脂在磷脂酶A2（PLA2）作用下释放出AA和PAF，游离AA经两条途径被转化：⑴环氧酶（COX）途径，AA被催化生成前列腺素类（PGs）和血栓素类（TXs）；⑵脂氧酶（LOX）途径，生成过氧化氢廿碳四烯酸、白三烯（LTs）、羟化廿碳四烯酸和脂氧素（LXs）。其中PGs和LTs具有广泛的生物活性，参与了炎症、血栓形成和速发型过敏反应等多种病理过程，与心脑血管疾病、哮喘和休克等的发病有密切关系。

1. 环氧酶（COX）途径 AA经COX途径主要生成PGs。

2. 脂氧酶（LOX）途径 5-LOX、12- LOX和15- LOX三种脂氧酶催化生成不同的代谢产物，其中最重要的是5-LOX途径，可产生各种LTs。

二、前列腺素和血栓素

【药理作用】前列腺素和血栓素的作用负责多样，对血管、呼吸道、消化道和生殖器官平滑肌均有明显作用，对血小板、单核细胞、传出神经和中枢神经系统也有显著影响。

1. 血管平滑肌 TXA2和PGF2?具有收缩血管作用，对静脉血管作用尤为明显；TXA2还是平滑肌细胞的有丝分裂原，具有促进血管平滑肌细胞增生的作用。PGI2主要由内皮细胞合成，与PGE2共同通过激活腺苷酸环化酶，使cAMP升高，松弛小动脉。

2. 内脏平滑肌 多数前列腺素和血栓素具有收缩胃肠平滑肌的作用，PGE2和PGF2?收缩纵肌；PGI2和PGF2?收缩环肌；而PGE2松弛环肌。在呼吸道，PGE1、PGE2和PGI2使平滑肌松弛，TXA2、PGF2?则使其收缩。此外，PGE2和PGF2?对子宫平滑肌有收缩作用。

3. 血小板 PGE1和PGE2抑制血小板聚集，而TXA2则有强烈的促聚集作用。

4. 中枢和外周神经系统 致热原使白细胞介素1（IL-1）释放，IL-1又可促进PGE2的合成和释放。PGE1和PGE2特别是脑室给药能使体温升高。

【临床应用】PGs具有合成难、代谢快、作用广泛、易致不良反应等特点，部分合成PGs药已经用于治疗心血管系统、消化系统和生殖系统疾病。

1. 作用心血管PGs类药物

前列地尔 依前列醇与依洛前列素 米索前列醇 恩前列素

三、白三烯及其拮抗药

白三烯

近年来，LTS被工人为体内重要的炎症介质，在人体的多种疾病中起作用。

1. 呼吸系统 LTs可引起支气管收缩、粘液分泌增加和肺水肿。

2. 心血管系统 静脉注射LTs先短暂升压，是其直接收缩外周血管之故；而后持久降压，是LTs引起的心输出量和血容量减少所致，LTs具有负性肌力作用，LTs可能是诱发缺血性心脏病的诱发因素之一。

3. 炎症与过敏反应 LTs参与了多中炎性疾病的病理过程，与风湿性关节炎、肾小球肾炎、哮喘、缺血性心血管疾病、痛风、溃疡性膀胱炎等有密切关系。

白三烯拮抗药

白三烯（LTs）受体组织分布广泛，但种属间差异较大，目前对LTB4、LTC4、LTD4及LTE4受体及其阻断药的研究较为深入。一般认为LTD4与LTE4受体的特性极为相似，甚至认为是同一受体。这些药物的研究多处于初始阶段，已发现的LTs拮抗药有：

1. 羟乙酰苯类 2. LTD4结构类似物 3. LTB4受体阻断物 4. 白三烯合成抑制药

四、血小板活化因子

血小板活化因子（PAF）是一种强效的生物活性磷脂，由于首先发现具有血小板聚集作用而命名。PAF通过与靶细胞膜上的PAF受体结合而发挥作用。

1. PAF的生物效应 2. PAF拮抗药

第二节 5-羟色胺类药物及拮抗药

5-羟色胺（5-HT），又名血清素，作为自体活性物质，约90%合成和分布于肠的嗜铬细胞，通常与ATP等物质一起储存于细胞颗粒内。在刺激因素作用下，5-HT从细胞颗粒内释放出来，弥散到血液中去，并被血小板摄取和储存，储存量约占全身的8%。5-HT做为神经递质，主要分布在松果体和下丘脑，可能参与痛觉、睡眠、体温等生理功能的调节。

5-HT必须通过相应受体的介导方能产生作用。5-HT受体分型负责，已发现了7种5-HT受体亚型。

一、5-HT及其受体激动药

5-HT通过激动不同的5-HT受体亚型，可具有不同的药理作用。

1. 心血管系统 作用复杂静脉注射数微克的5-HT可引起血压的三相反应

2. 平滑肌

3. 神经系统

但5-HT本身无临床应用价值

常见5-HT受体激动药

舒马普坦 西沙必利

二、5-HT拮抗药

1. 赛庚啶 2. ondansetron 3. 麦角生物碱5-HT拮抗药

（1）胺生物碱 （2）肽生物碱

第三节 组胺和抗组胺药

一、组胺

组胺由组氨酸经特异性的组氨酸脱羧酶脱羧产生的

【药理作用与作用机制】已发现的组胺受体有H1R、H2R、H3R三种亚型。

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1. 对心血管系统的作用 组胺对心血管系统的作用有剂量依赖性，而且种属差异较大。

（1）对心肌收缩性的影响 在人体为正性肌力作用

（2）对血管的影响：小动脉、小静脉扩张，回心血量减少，降压

（3）对血小板功能的影响：促进血小板聚集和抗血小板聚集的作用都有，最终影响取决于两者功能的平衡与变化。

2. 对腺体的作用 促进胃液的分泌。

3. 对平滑肌的作用 支气管平滑肌收缩，引起呼吸困难，尤其是支气管哮喘患者，健康人的支气管敏感性较差。对多种动物的胃肠道平滑肌都有兴奋作用。

【临床应用】主要用于胃癌和恶性贫血患者是否发生真性胃酸缺乏症。

二、抗组胺药

19xx年首次发现组胺是过敏性疾病的病理介质，19xx年发现H1R阻断药。目前在临床使用的多种抗组胺药。

（一）H1受体阻断药

组胺为乙基伯胺，而H1R阻断药具有与组胺分子类似的乙基叔胺结构，这是与组胺竞争结合受体的必需结构。已有第一、第二代药物供临床使用。第一代如苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏等，因对种属活性强，受体特异性差，故导致明显的镇静和抗胆碱作用，表现出“（困）倦、耐（药）、（作用时间）短、（口鼻眼）干”的缺点。为克服这些不足，开发出的第二代药物如仙特敏、息斯敏、新敏乐等，具有：⑴大多长效；⑵无嗜睡作用；⑶对喷嚏、清涕和鼻痒效果好，而对鼻塞效果差。

【药理作用与作用机制】

1. 抗H1R作用 可完全对抗组胺引起的支气管、胃肠道平滑肌的收缩作用。小量的组胺即可引起豚鼠因呼吸窒息而死亡，如事先给H1受体阻断药，可保护豚鼠耐受数倍甚至千倍以上的致死量而不死亡。对豚鼠以支气管痉挛为主要症状的过敏性休克也有保护作用，但对人的过敏性休克无保护效果，可能与人过敏性休克的发病还有多种介质参与有关。对组胺直接引起的局部毛细血管扩通透性增加有很强的抑制作用，但对血管扩血压降低等全身作用仅有部分对抗作用。对后者，需同时应用H1和H2受体两种阻断药才能完全对抗。

2. 中枢抑制作用 多可血脑屏障，有不同程度的中枢抑制作用，尤以第一代药物苯海拉明和异丙嗪为甚，表现镇静、嗜睡。中枢抑制作用产生的原因，肯是由中枢H1受体被阻断，拮抗了脑内源性组胺介导的觉醒反应之故。第二代药物的中枢抑制作用较弱。

3. 其他作用 苯海拉明和异丙嗪等具有阿托品样抗胆碱作用，止吐和防晕的作用较强。

【临床应用】

1. 皮肤粘膜变态反应性疾病 H1受体阻断药对寻麻疹、过敏性鼻炎等疗效较好，可做为首选药物，现多用第二代H1受体阻断药。

2. 防晕防吐 苯海拉明和异丙嗪

3. 其他

【不良反应】

1. 中枢神经系统反应 第一代药物多见镇静、嗜睡、乏力等中枢抑制现象，以苯海拉明和异丙嗪最为明显。

2. 消化道反应 口干、厌食、便秘或腹泻等。

3. 其他反应

（二）H2受体阻断药

H2受体阻断药如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等已广泛用于临床，它们多可选择性的阻断H2R，不影响H1R。关于H2R阻断药的药理作用及其在治疗消化道溃疡方面的临床应用详见第三十二章（作用于消化系统的药物）

值得指出的是H2受体阻断药具有免疫功能调节作用。目前认识到，组胺对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，其及至和组胺作用于免疫活性细胞（特别是）T细胞的H2受体，使之产生一种抑制因子HSF有关。西咪替丁等由于阻断T细胞的H2受体，减少HSF的产生，从而逆转组胺的免疫抑制作用。

（三）H3受体阻断药

H3受体是一种新型组胺受体，广泛分布于中枢和外周神经末梢。它是一种突触前受体，在突触后也有分布，既能调节组胺的合成与释放，又能调节其他神经递质的释放，进而调节中枢和外周器官的活动。目前，H3受体阻断药正在试用于治疗阿尔茨海默病、注意力缺陷多动症、帕金森病等。

第四节 多肽类

一、激肽类

1. 激肽 分为缓激肽（bradykinin）和胰激肽（kallidin）两种

2. 影响激肽释放酶-激肽酶系统的药物

（1）抑肽酶（2）激肽受体阻断药

二、内皮素

内皮素（ETs），由内皮细胞释放的21个氨基酸多肽，有三种异型体

1. ETs的合成与受体 2. ETs的生物学作用 3. 内皮素拮抗药

三、利尿钠肽

四、P物质

五、血管紧张素

见23、25、26章

第五节 NO及其供体与抑制药

NO是近年来发现的一种新的细胞信使，结构简单、半衰期短、化学性质活泼，广泛存在于生物体内各组织器官，由血管内皮细胞产生并释放，参与机体内多种生理及病理过程。

一、NO的合成与生物学特性

二、NO的作用和应用

NO与受体结合后，激活鸟苷酸环化酶，催化GTP生成cGMP，后者为第二信使分子，进一步刺激cGMP激酶，导致细胞内的钙离子浓度下降，从而使血管平滑肌松弛，血管扩张，血压下降。

1. 舒张血管平滑肌

2. 对动脉粥样硬化的影响（抑制）

3. 呼吸系统

4. 神经系统

第六节 腺苷与药理适应性

第三十一章 作用于呼吸系统的药物

呼吸系统的常见症状有喘息、咳嗽、咳痰与呼吸衰竭等。本章主要讨论平喘药、镇咳药。

第一节 平喘药

哮喘是一种以气道炎症和气道高反应性为特征的疾病，喘息症状主要源于气道口径狭窄，凡能够缓解喘息症状的药物统称为平喘药。常用的平喘药有三类：支气管扩张药、抗炎性平喘药、抗过敏平喘药。

哮喘是一种继发于抗原过敏的慢性气道炎症，它包括炎症细胞、介质与气道的组织和细胞间复杂的相互作用，这种相互作用导致急性支气管收缩、气道粘膜水肿、粘液分泌增加和气道重塑，从而引起气道狭窄与阻塞；炎症还可以引起反应性增高。对哮喘发病机制的新认识，使哮喘的治疗目标由过去的控制急性发作转变为防治慢性气道炎症，最终消除哮喘症状的目标。治疗哮喘一方面应用?2肾上腺素受体激动药、茶碱类、抗胆碱药物等松弛气道平滑肌；另一方面使用糖皮质激素与其他抗炎药物来控制气道炎症；还有应用抗过敏平喘药来预防哮喘的发作。

一、支气管扩张药

支气管扩张药是常用的平喘药，有重要的治疗地位。目前有三类支气管扩张药可以选择。

（一）肾上腺素受体激动药

人气道中肾上腺素受体主要是?2受体。当?2受体激动药兴奋气道?2受体时，气道平滑肌松弛、抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质与过敏介质、增 31

强气道纤毛运动、促进气道分泌、降低血管通透性、减轻气道粘膜下水肿等。这些效应均有利于缓解或消除喘息。?2受体激动药的主要作用是松弛支气管平滑肌。其机制为：?2受体激动药和平滑肌细胞膜上的?2受体结合后，引起受体构型改变，激活兴奋性G蛋白（Gs），从而活化腺苷酸环化酶，催化细胞内ATP

2+转变为cAMP，引起细胞内cAMP水平增加，转而激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA），通过[Ca]I（细胞内游离钙的浓度）的下降，肌球蛋白轻链激酶失活、钾

通道开放三个途径，最终引起支气管平滑肌松弛反应。

肾上腺素

麻黄碱

异丙肾上腺素

?2肾上腺素受体激动药

【药理作用】选择性的?2受体激动药，对?2受体有强大的兴奋性，对?受体无作用，对?1受体的亲和力低，常规剂量口服或吸入给药时很少产生心血管反应。常用的选择性?2受体激动药有下列：

沙丁胺醇（舒喘灵）对?2受体的选择性高，为异丙肾上腺素的1375倍。用药后产生明显的支气管扩张作用，产生平喘效果。扩张支气管作用的强度与异丙肾上腺素的作用相近，较特布他林为强。作用时间明显比异丙肾上腺素长，是中效的?2受体激动药。

特布他林 为间羟酚类代表药，对?2受体的选择性高。是中效的?2受体激动药。

还有克仑特罗、福仑特罗、班布特罗。

（二）茶碱类

【药理作用与作用机制】茶碱是一类甲基嘌呤类衍生物，为常用的支气管扩张药，对气道平滑肌有直接松弛作用，其机制包括：⑴抑制磷酸二酯酶（PDE）；⑵阻断腺苷受体；⑶增加内源性儿茶酚胺的释放；⑷干扰气道平滑肌的钙离子转运；⑸在较低的血浆浓度时具有免疫调节作用与抗炎作用；⑹茶碱能增加膈肌收缩力，减轻膈肌疲劳；⑺促进纤毛运动，加速粘膜纤毛的清除速度，有助于哮喘急性发作时的治疗。⑻近年发现茶碱具有抗炎作用。

【临床应用】

1. 支气管哮喘

2. 慢性阻塞性肺病

3. 中枢型睡眠呼吸暂停综合征

【不良反应】茶碱的安全范围较窄，不良反应较多见。

氨茶碱

为茶碱与乙二氨形成的复盐

胆茶碱为茶碱与胆碱的复盐

（三）抗胆碱药（M胆碱受体阻断药）

呼吸道M胆碱受体阻断药有三个亚型：M1、M2、M3胆碱受体。选择性阻断M1、M3胆碱受体阻断后可产生支气管扩张作用。

异丙托溴胺 对M1、M2、M3胆碱受体无选择性，但对气道平滑肌有一定的选择作用，单独或与沙丁胺醇一起使用。

氧托溴胺对M1、M2、M3胆碱受体无明显选择性，对气道平滑肌有较强的松弛作用。

泰乌托品为一新的长效M1、M3胆碱受体阻断药，平喘作用较强，疗效好，不良反应少。

二、抗炎性平喘药

抗炎性平喘药通过抑制气道炎症反应，可以达到长期防止哮喘发作的效果，已成为平喘药的一线药物。

糖皮质激素

糖皮质激素（GCs）用于哮喘的治疗已经有50年的历史。它们是抗炎平喘药中抗炎作用最强，并有抗过敏作用的药物，长期应用糖皮质激素治疗哮喘可以改善病人肺功能、降低气道高反应性、降低发作的频率和程度，改善症状、提高生活质量。

哮喘时糖皮质激素的给药方法有两种：全身用药与吸入给药

目前常用的吸入的GCs有5种

抗白三烯药物

三、抗过敏平喘药物

色甘酸钠

作用机制包括：⑴稳定肥大细胞膜，这与钙离子有关；⑵抑制气道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症，抑制各种原因导致的气道痉挛；⑶既阻止肥大细胞介导的反应，也抑制巨噬细胞与嗜酸性粒细胞介导的反应，长期应用可减轻气道高反应性。

奈多罗米钠

酮替酚

第二节 镇 咳 药

咳嗽是呼吸系统疾病的一个主要症状。咳嗽是一种保护性反射，具有促进呼吸道的痰液和异物排出，保护呼吸道清洁与通畅的作用。

一、中枢性镇咳药

可分依赖和非依赖性两类或麻醉和非麻醉两类镇咳药。前者是吗啡类生物碱及其衍生物，镇咳效应大，但具有依赖性。临床上仅用可待因等几种依赖性小的药物作为镇咳药；非依赖性药物是目前发展很快，品种较多、临床应用也十分广泛的药物。

1. 依赖性中枢性镇咳药 主要指阿片类生物碱，其中镇咳作用最强的是吗啡。

可待因（甲基吗啡） 右美沙芬 喷他维林

二、外周性镇咳药

第三节 祛痰

第三十二章 作用于消化系统的药物

消化系统疾病的治疗药物很多，主要有：抗消化性溃疡、助消化药、止吐药、泻药、和利胆药。

第一节 抗消化性溃疡药

消化性溃疡是一种常见病，发病率约10-12%。抗溃疡药是一类能减轻溃疡病症状，促进溃疡愈合、防止和减少溃疡病复发或并发症的药物。目前认为溃

-疡的发生是“攻击因子”（胃酸、幽门螺旋杆菌感染等）的作用增强，“防御因子”（胃粘液、HCO3的分泌，胃粘膜等）受损所引起的。抗消化性溃疡药物的

主要作用是：⑴降低胃液中的胃酸浓度，减少胃蛋白酶活性，从而减少“攻击因子”的作用；⑵增强胃肠粘膜的保护功能，修复或增强胃的“防御因子”。目前常用的抗溃疡病的主要作用是减少胃酸浓度，提高胃内容物的pH值。按药物的来源和作用机制区分，目前抗溃疡药物有以下几类：

1. 抗酸药 氧化镁、氢氧化铝等

++2. 抑制胃酸分泌药：⑴抗胆碱药；⑵H2受体阻断药，如西咪替丁等；⑶H-K-ATP酶抑制药，如奥美拉唑等；⑷胃泌素受体阻断药，如丙谷胺

3. 增强胃粘膜屏障功能药物：⑴前列腺素衍生物，如米索前列醇；⑵硫糖铝、胶体次枸橼酸铋、思密达、丙谷胺等

4. 抗幽门螺旋杆菌药物 如阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等。

一、抗酸药

【药理作用与作用机制】 抗酸药为弱碱性物质，口服后在胃中直接中和胃酸，升高胃内容物的pH值。目前，抗酸药很少单独应用，大多组成复方制剂，如胃舒平。

二、抑制胃酸分泌药

（一）H2受体阻断药

【药理作用与作用机制】 H2受体阻断药通过阻断壁细胞上的H2受体，抑制基础胃酸分泌和夜间胃酸分泌，对胃泌素及M受体激动药引起的胃酸分泌也有抑制作用。常用的H2受体阻断药抑制胃酸分泌作用较抗胆碱药强而持久，治疗溃疡愈合率较高，不良反应少，但是在突然停用H2受体阻断药时，会导致胃酸分泌反跳性增加。

西咪替丁

西咪替丁（甲氰咪胍）抑制基础胃酸分泌，夜间胃酸和各种刺激引起的胃酸分泌，单次口服西咪替丁，可使胃液pH升高至5，并保持2小时。胃蛋白酶分泌也减少，对胃粘膜有保护作用。

雷尼替丁抑制胃酸分泌作用及胃粘膜保护作用与西咪替丁相似，但抗酸作用较强，为西咪替丁的4-10倍，对肝药酶的抑制作用较西咪替丁弱。 32

（二）H-K-ATP酶抑制药（质子泵抑制药）

+++++++【药理作用与作用机制】 胃H-K-ATP酶又称质子泵，由?、?两个亚单位组成。H-K-ATP酶抑制药与H-K-ATP酶结合后，使酶失活性，抑制H的分

++泌，其抑制作用强而持久，同时胃蛋白酶的分泌也减少。此外，H-K-ATP酶抑制药对幽门螺旋杆菌有抑制作用。

【临床应用】用于治疗：反流性食管炎、消化性溃疡、上消化道出血、幽门螺旋杆菌感染。

奥美拉唑

奥美拉唑（洛赛克） 第一代质子泵抑制剂

兰索拉唑 第二代抑制胃酸分泌作用及抗幽门螺旋杆菌感染作用较奥美拉唑强。

二者对其他药物的代谢有影响。

潘多拉唑 第三代 大大降低对其他药物代谢的影响，使药物治疗更为安全。

（三）M胆碱受体阻断药

【药理作用与作用机制】阻断胃壁细胞上的M3受体，抑制胃酸分泌；也阻断乙酰胆碱对胃粘膜中的嗜铬细胞、G细胞上的M受体的激动作用，减少组胺和胃泌素等物质的释放，间接减少胃酸的分泌。此外这类药物还有解痉作用。

哌仑西平 抓哟阻断M1受体，同时也有M2受体阻断作用。用于治疗胃、十二指肠溃疡。

替仑西平 与哌仑西平相似

三、增强胃粘膜屏障功能的药物

-【药理作用与作用机制】胃粘膜屏障包括细胞屏障和粘液-HCO3屏障，当胃粘膜屏障受损时，可导致溃疡病发作。增强胃粘膜屏障的药物，就是通过增

-强胃粘膜的细胞屏障、粘液-HCO3屏障或两者均增强而发挥抗溃疡作用。

⑴ 前列腺素衍生物

①米索前列醇 ②恩前列素

⑵硫糖铝

⑶胶体次枸橼酸铋

⑷替普瑞酮

四、抗幽门螺旋杆菌药

++常用的抗幽门螺旋杆菌（Hp）药分为两类：⑴抗胃溃疡病，如含铋制剂，H-K-ATP酶抑制药，硫糖铝等，抗菌效力较弱，单用疗效差。⑵抗菌药，如阿

莫西林、甲硝唑等。

第二节 消化功能调节药

本节包括、止吐药和胃肠促动药、止泻药与吸附药、泻药、利胆药和胆石溶解药等内容。

一、助消化药

胃蛋白酶 胰酶 乳酶生

二、止吐药和胃肠促动药

恶心、呕吐可由多种因素引起，如恶性肿瘤的化学治疗、胃肠疾病等。呕吐是呕吐中枢的一种复杂调整过程。中枢的催吐化学感受中区（CTZ）、孤束核等参与了呕吐中枢的活动，涉及的受体有：5-HT3受体、多巴胺D2受体、胆碱能M2受体、H1受体等，它们的受体阻断药都可发挥止吐作用。

1. H1受体阻断药 苯海拉明、茶苯海明等。

2. 东莨菪碱

3. 多巴胺D2受体阻断药

氯丙嗪 硫乙拉嗪

甲氧氯普胺作用与作用机制包括：

⑴阻断中枢CTZ多巴胺D2受体发挥止吐作用

⑵阻断胃肠多巴胺受体，增加胃肠运动，加速胃的正向排空。

多潘立酮

西沙必利

4. 5-HT3受体阻断药

昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼

三、止泻药与吸附药

四、泻药

（一）刺激性泻药 酚酞； 比沙可啶； 蒽醌类：大黄、番泻叶

（二）渗透性泻药硫酸镁； 乳果糖； 甘油； 纤维素类

（三）润滑性泻药

五、利胆药

是具有促进胆汁分泌或胆囊排空的药物。胆汁的基本成分是胆汁酸，胆汁酸的基本成分是胆酸，鹅去氧胆酸和去氧胆酸。常用的许多利胆药涉及胆汁酸：去氢胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、硫酸镁、桂美酸、牛胆酸钠等

第三十三章 子宫平滑肌兴奋药和抑制药

第一节 子宫平滑肌兴奋药

子宫平滑肌兴奋药是一类能直接兴奋子宫平滑肌的药物，其作用可因子宫的生理状态及剂量的不同而有差异，分别可产生子宫节律性收缩或强直性收缩作用。小剂量子宫兴奋药引起的子宫节律性收缩可用于催产 引产；大剂量子宫兴奋药引起的强直性收缩作用可用于产后止血或产后子宫复原，但禁用于催产和引产。

缩宫素

【药理作用与机制】

1. 子宫平滑肌 能直接兴奋子宫平滑肌，加强子宫的收缩力，增加收缩频率，其收缩强度取决于用药剂量及子宫所处的生理状态，小剂量所产生的收缩作用和正常分娩的节律性收缩相似，可促使胎儿的分娩，大剂量产生强直性收缩，不利于胎儿的分娩。

2. 抗利尿作用

还有垂体后叶素、前列腺素

麦角生物碱

【药理作用】

1. 兴奋子宫 2. 收缩血管 3. 阻断?受体

【临床应用】

1. 子宫出血 2. 子宫复原 3. 偏头痛

第二节 子宫平滑肌抑制药

子宫平滑肌抑制药又称为抗分娩药，主要用于痛经和防止早产。目前的此类药物有：?2肾上腺素受体激动药、硫酸镁、钙拮抗药、前列腺素合成酶抑制药、缩宫素拮抗药等。

第三十四章 性激素类药及避孕药

性激素是性腺分泌的激素，包括雌激素、孕激素和雄激素，属甾体化合物。目前临床应用的性激素类药物是人工合成品及其衍生物。常用的避孕药大多属于雌激素与孕激素的复合制剂。

第一节 雌激素类药及雌激素拮抗药

【来源】卵巢分泌的天然雌激素主要是雌二醇。天然雌激素活性较低，目前临床常用的雌激素类药物多是以雌二醇为母体，人工合成的高效衍生物，主要是炔雌醇、炔雌醚及戊酸雌二醇等，它们均有类固醇样结构。 ++

33

【体内过程】口服天然雌激素经胃肠道吸收，在肝内迅速被破坏，生物利用度低，故需注射给药。其代谢产物大部分形成葡萄糖醛酸或硫酸酯，随尿排出，部分通过胆汁排泄，形成肝肠循环。

人工合成的炔雌醇、炔雌醚等在肝内代谢缓慢，口服疗效高。

【生理及药理作用】

1. 对未成年女性 雌激素促进女性性器官的发育和成熟，维持女性第二性征

2. 对成熟女性 雌激素继续保持其女性第二性征，并在孕激素协同下，使子宫内膜产生周期性变化，形成月经周期，增强子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。也可阴道上皮增生，浅表层细胞角化。

3. 较大剂量的雌激素可作用于下丘脑-垂体系统，通过抑制GnRH释放而抑制排卵。其抑制乳汁分泌作用在乳腺水平干扰催乳素的作用有关。此外，雌激素具有抗雄激素作用。

4. 影响水盐代谢 具有轻度的水、钠潴留作用，使血压升高；增加骨骼的钙盐沉积；对青春期生长发育有促进作用；并预防绝经期妇女骨质丢失。

5. 其他 可降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。表明雌激素亦可降低糖耐量；还可促进血液凝固。

【临床应用】

1. 绝经期综合征

2. 卵巢功能不全和闭经

3. 功能性子宫出血

4. 乳房涨痛及退乳

5. 晚期乳腺癌

6. 前列腺癌

7. 唑疮

8. 避孕

二、雌激素拮抗药

本类药物竞争性拮抗雌激素受体，从而抑制或减弱雌激素的作用。目前供临床应用的有氯米芬、他莫昔芬、雷洛昔芬等。

第二节 孕激素类药

【来源】主要由黄体分泌，妊娠3-4个月后，黄体即萎缩而由胎盘分泌，直至分娩。天然孕激素为黄体酮，又称孕酮，含量很低，且口服无效。临床应用的孕激素均系人工合成衍生物。

【生理及药理作用】

1. 生殖系统

⑴月经后期，孕激素在雌激素作用的基础上，促进子宫内膜继续增厚、充血、腺体增生并分支，由增殖期转为分泌期，有利于受精卵的着床和胚胎发育。 ⑵与缩宫素竞争受体，降低子宫对缩宫素的敏感性，抑制子宫收缩起到保胎作用。

⑶与雌激素一起促进乳腺腺泡发育，为哺乳做准备。

⑷一定量的孕激素可抑制LH分泌，从而抑制排卵。

+-2. 代谢 通过竞争性对抗醛固酮的作用，引起Na和Cl排泄增加并利尿。

3. 升高体温 可轻度升高体温，使月经周期的黄体相基础体温升高。

【临床应用】

1. 功能性子宫出血

2. 痛经和子宫内膜异位症

3. 先兆性流产和习惯性流产

4. 子宫内膜腺癌、前列腺肥大和前列腺癌。

第三节 雄激素类药和同化激素类药

【来源】天然雄激素主要是由睾丸间质细胞分泌的睾酮。

【体内过程】口服易被破坏，故生物利用度低。

【生理及药理作用】

1. 生殖系统 促进男性性器官及副性器官的发育和饿成熟，促进男性第二性征形成，促进精子的生成及成熟。大剂量可反馈抑制垂体前叶分泌促性腺激素，对女性可减少雌激素分泌，并有直接抗激素作用。

2. 同化作用 能明显的促进蛋白质的合成（同化作用），减少蛋白质的分解（异化作用），造成正氮平衡，从而促进肌肉增长，体重增加，减少尿氮排泄，同时有水、钠、钙潴留现象。

3. 骨髓造血功能

【临床应用】

1. 睾丸功能不全

2. 功能性子宫出血

3. 晚期乳腺癌

4. 贫血

5. 虚弱

二、同化激素类药

临床上主要用于蛋白质同化或吸收不良，以及蛋白质分解亢进或损失过多的疾病。

第四节 避孕药

生殖是一个复杂的生理过程，包括精子和卵子的形成、成熟、排放、受精、着床及胚胎发育等多个环节，阻断其中任何一个环节均可达到避孕或终止妊娠的目的。避孕药是目前避孕方法中一种安全、小及使用方便、较理想的避孕方法。现有的避孕药大多为女性避孕药，男用药较少。

一、主要抑制排卵的避孕药

【药理作用】

1. 抑制排卵

2. 抗着床作用

3. 使宫颈粘液粘稠度增加，不利于精子进入。

4. 其他

本类药物不受月经周期的限制，排卵前、排卵期及排卵后服用，都可影响孕卵着床。

【分类及用法】

1. 短效口服避孕药

2. 长效口服避孕药

3. 长效注射避孕药

4. 埋植剂

5. 多相片剂

二、抗着床避孕药

三、男性避孕药

棉酚

四、外用避孕药

第三十五章 肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质由外向内依次分为球状带、束状带、及网状带三层。球状带约占皮质的15%，只合成醛固酮和去氧皮质酮等盐皮质激素；束状带约占78%，是 34

合成氢化可的松等糖皮质激素的重要场所；网状带约占7%，主要合成性激素类。肾上腺皮质激素是上述各种激素的总称，属甾体类化合物。肾上腺皮质激素的分泌和生成受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节，而ACTH的分泌主要受昼夜节律的影响。临床常用的皮质激素主要是糖皮质激素。

近年有关肾上腺皮质激素快速作用及膜受体的新认识，使激素的作用机制得到了新的阐明，也为临产应用提供了更好的理论依据。

第一节 糖皮质激素

糖皮质激素的作用广泛而复杂，且随剂量不同而变化。在生理情况下所分泌的皮质激素主要影响正常物质代谢过程。缺乏时，将引起代谢失调以致死亡。当应激状态时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用，使机体能适应环境变化所产生的强烈刺激。超生理剂量（药理剂量）时，糖皮质激素除影响物质代谢外，还有抗炎、免疫抑制和抗休克等广泛的生理活性。

【药理作用及作用机制】

1. 对代谢的影响

⑴糖代谢：糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量方面起着重要作用。其增加肝、肌糖原含量和升高血糖的机制是：①促进糖异生，特别是利用肌肉蛋白代谢中的一些氨基酸及其中间代谢产物作为原料合成糖原；②减慢葡萄糖分解氧化的过程，有利于中间代谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝脏和肾脏再合成葡萄糖，增加血糖的来源；③减少机体组织对葡萄糖的利用。

⑵蛋白质代谢：糖皮质激素能加速胸腺、肌肉、骨等组织蛋白的分解代谢，增加尿中氮的排泄，造成负氮平衡；大剂量的糖皮质激素还能抑制蛋白质的合成。故用药后可引起胸腺萎缩，肌肉蛋白质含量下降等。

⑶脂质代谢：短期使用对脂质代谢无明显影响。大剂量长期使用可增高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，促使皮下脂肪分解，重新分布在面部、上胸部、腹部和臀部等，形成向心性肥胖，表现为“满月脸，水牛背”。

⑷核酸代谢：糖皮质激素对各种代谢的影响主要是通过影响敏感组织中的核酸来实现的。

⑸水和电解质代谢：糖皮质激素也有一定的盐皮质激素样保钠排钾作用，但较弱。此外有利尿作用。

2. 允许作用 糖皮质激素对有些组织细胞虽然没有直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用（permission action）。例如，糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。

3. 抗炎作用 糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能抑制多种原因造成的炎症反应，如物理性、化学性、免疫性、感染性及无菌性炎症。但必须注意，炎症反应是一种防御性反应，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素若使用不当可导致感染扩散、创面愈合延迟。

糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。激素作为一种脂溶性分子，易于通过细胞膜进入细胞，与胞浆内的糖皮质激素受体结合，进而影响基因转录，相应的引起基因转录增加或减少，改变介质相关蛋白的水平，进而对炎症细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。

⑴对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响，结果产生抗炎作用；

⑵对细胞因子及粘附因子的影响；

⑶对炎细胞的影响

4. 免疫抑制与抗过敏作用

5. 抗休克作用

6. 其他作用

⑴退热作用：用于严重的中毒性感染，常具有迅速而良好的退热作用

⑵血液与造血系统

⑶中枢神经系统

⑷骨骼

【临床应用】

1. 严重感染或炎症

⑴严重急性感染:主要用于中毒性感染或同时伴有休克者

⑵抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症

2. 自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病

3. 抗休克治疗

4. 血液病

5. 局部应用

6. 替代疗法

【不良反应】

1. 长期大剂量应用引起的不良反应

⑴消化系统并发症：诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔

⑵诱发或加重感染：长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散。

⑶医源性肾上腺皮质功能亢进：又称肾上腺皮质功能亢进综合征：满月脸、水牛背、皮肤边薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等。

⑷心血管系统并发症：长期应用，由于钠、水潴留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化。

⑸骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等

⑹其他：有癫痫或精神病史者禁用或慎用。

2. 停药反应

⑴医源性肾上腺皮质功能不全，这是由于长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制垂体-肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。肾上腺皮质功能的恢复时间与剂量、用药时间长短和个体差异有关。

⑵反跳现象：突然停药导致病情恶化或复发。

第二节 盐皮质激素

+-盐皮质激素主要包括醛固酮和去氧皮质酮两种，对维持机体正常的水、电解质代谢有重要作用。醛固酮主要作用于肾脏的远曲小管，促进Na、Cl的重

++++++吸收和K、H的出，其中Na的潴留是原发的，由于H的排出增多，尿氨的排出也增多。此外，对唾液腺、汗腺、肌肉和胃肠道粘膜细胞也有潴Na、排K作

+用。去氧皮质酮潴Na作用只有醛固酮的1%-3%，但远较氢化可的松大。临床常与氢化可的松等合用作为替代疗法，治疗慢性肾上腺皮质功能减退症，以纠正

病人失钠、失水和钾潴留。

第三节 促皮质素和皮质激素抑制药

一、促皮质素

促皮质素（ACTH）由垂体前叶嗜碱细胞合成分泌，是一种由39个氨基酸组成的多肽，它的合成和分泌受下丘脑促皮质素释放激素（CRH）的调节，对维持机体肾上腺正常形态和功能具有重要作用。

二、皮质激素抑制药

抗醛固酮类药物如安体舒通（螺内酯）等详见24章。皮质激素抑制药可代替外科的肾上腺皮质切除术。临床上常用的有米托坦和美替拉酮等。 米托坦

米托坦为杀虫剂DDT一类化合物。它能相对选择性的作用于肾上腺皮质细胞，对肾上腺皮质的正常细胞或瘤细胞都有损伤作用。 主要用于无法切除的皮质癌、切除复发癌以及皮质癌手术后的辅助治疗。

美替拉酮

抑制11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松，而降低它们的血浆水平。

氨鲁米特

酮康唑

酮康唑(ketoconazole)是一种抗真菌药，其机制是阻断真菌类固醇的合成。但由于哺乳动物组织对其敏感性远较真菌为低，因此它对人体类固醇合成的抑制仅在高剂量时才会出现。

第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药

甲状腺技术是维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素，分泌过少或过多均可引起疾病。该激素包括甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸。

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甲状腺功能亢进症，简称甲亢，多汇总原因引起的甲状腺激素分泌过多导致的一种代谢紊乱综合征。治疗甲亢可用手术疗法，也可用药物来暂时缓解或消除甲亢症状，这类药物统称为抗甲状腺药。

第一节 甲状腺激素

【甲状腺素的合成、贮存、分泌与调节】

1. 碘的摄取 甲状腺腺泡细胞主要靠碘泵主动摄取血中的碘，其碘化物的浓度在正常时为血浆中浓度的25倍，甲亢时可达250倍。故摄碘率是甲状腺功能指标之一。

2. 碘的活化和酪氨酸碘化

3. 耦联

4. 释放

5. 调节

【生理或药理作用】

1. 维持正常生长发育 能促进蛋白质合成及骨骼、中枢神经系统的生长发育。在脑发育期间，缺碘、母体先天性缺陷或用抗甲状腺药而导致甲状腺功能不足，均可使神经细胞轴突和树突形成障碍，神经髓鞘形成延缓，由此产生智力低下，身体矮小的呆小病。

2. 促进代谢和产热 促进物质氧化，增加耗氧，提高基础代谢率，使产热增多，甲亢时时有怕热、多汗等症状。

3. 提高机体交感-肾上腺系统的感受性 可提高机体对儿茶酚胺的反应性，因而在甲亢时出现神经过敏、急噪、震颤、心率加快、心排出量增加及血压升高等现象。这与肾上腺?受体增加有关。

【作用机制】甲状腺激素的作用是通过甲状腺激素受体介导的。甲状腺激素受体具有与DNA结合的能力，可能是原癌基因的产物。饥饿、营养不良与肥胖、糖尿病时受体数目减少甲状腺激素的大多素作用是通过其核受体介导的。甲状腺激素与核受体结合后启动基因转录，促进mRNA形成，加速新蛋白质和各种酶的生成，从而产生生理效应。此外，甲状腺激素还有“非基因作用”，通过核蛋白体、线粒体及细胞膜上的受体结合，影响转录后的过程、能量代谢以及膜的转运功能，增加葡萄糖、氨基酸等摄入细胞内，结果多种酶和细胞活性增强。

【临床应用】主要用于甲状腺功能低下的替代疗法。

1. 呆小病 功能减退开始于胎儿或新生儿，若尽早治疗，则发育仍可正常。若治疗过晚，则智力仍然低下。治疗应从小剂量开始，逐渐增加剂量，有效者应终生治疗，并随时调整剂量。

2. 粘液性水肿

3. 单纯性甲状腺肿。

4. T3抑制试验

第二节 抗甲状腺药

目前常用的抗甲状腺药有硫脲类、碘和碘化物、放射性碘和?受体阻断药。

一、硫脲类

是最常用的甲状腺药。可分两类：⑴硫氧嘧啶类，包括甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶；⑵咪唑类，包括甲巯咪唑（他巴唑）和卡比马唑（甲亢平）；

【药理作用及作用机制】

1. 抑制甲状腺激素的合成 通过抑制甲状腺过氧化物酶所介导的酪氨酸的碘化及耦联，使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上，从而抑制甲状腺激素的生物合成。硫脲类对甲状腺过氧化物酶没有直接抑制作用，而是作为过氧化物酶的底物本身被氧化，影响酪氨酸的碘化及耦联。它对已经合成的甲状腺激素无效，须待体内已合成的激素消耗到一定程度后才能生效。一般症状改善常需2-3周，基础代谢率恢复正常需要1-2月。

2. 抑制外周组织的T4转化为T3 能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平。在重症甲亢、甲亢危象时该药列为首选。

3. 免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白的生成。

【临床应用】

1. 甲亢的内科治疗

2. 甲状腺手术前准备

3. 甲状腺危象的治疗

二、碘及碘化物

常用复方碘溶液，又称卢戈液

【药理作用及临床应用】不同剂量的碘化物可甲状腺功能可产生不同的作用。小剂量的碘是合成甲状腺激素的原料，可预防单纯性甲状腺肿。

大剂量碘有抗甲状腺作用。主要是抑制甲状腺激素的释放，还能拮抗TSH促进激素释放作用。此外大剂量碘还能抑制提纯的甲状腺过氧化物酶，影响酪氨酸和碘化酪氨酸耦联，减少甲状腺激素的合成。

大剂量碘抗甲状腺作用快而强。

大剂量碘的应用：⑴甲亢手术前的准备，一般提前2周给予复方碘溶液，使甲状腺缩小变韧，血管减少，利于手术。⑵甲状腺危象的治疗

三、放射性碘

131临床应用的放射性碘是I，半衰期是8d，用药后一个月放射即可消除90%，56d可消除99%以上。

131131【药理作用】I被甲状腺摄取，I主要产生?射线（99%），也有少量?射线（1%）。?射线在组织内射程仅2mm，辐射损伤只限于甲状腺内，又因增生细

131胞较周围组织对辐射较敏感，损伤很少波及其他周围组织，故I起到类似手术切除部分甲状腺的作用，具有简便、安全、疗效明显等优点，?射线可在体外

测得，作为甲状腺摄取碘功能的测定用。

【临床应用】

1. 甲状腺功能检查 2. 甲亢的治疗

四、?受体阻断药

普萘洛尔等也是甲亢及甲状腺危象时也价值的辅助治疗药物，主要通过阻断?受体的作用而改善甲亢所致的心率加快、心收缩力增加等交感神经活性增强的症状。

第三节 促甲状腺激素与促甲状腺激素的临床应用

1. TSH试验 2. 提高甲状腺及其癌转移病灶的摄碘率 3. TRH兴奋试验

第三十七章 胰岛素及口服降血糖药

糖尿病(diabetes mellitus)的发病率持续上升，已成为全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一。糖尿病可分为1型即胰岛素依赖性糖尿病（IIDM）与2型即非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）。

第一节 胰岛素

胰岛素是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质，药用的胰岛素多从猪、牛的胰腺中提取。胰岛素结构有种属差异，虽不直接妨碍在体内的作用，但可成为抗原，引起过敏反应。

【药理作用】胰岛素主要促进肝脏、脂肪、肌肉等组织的糖原和脂肪的储存。

1. 促进脂肪合成，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加。

2. 促进糖原的合成和贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，并抑制糖原分解和异生而降低血糖。

3. 增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。

4. 加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流，在伴发相应疾病时应给予充分注意。

第二节 口服降血糖药

一、胰岛素增敏药

胰岛素抵抗和胰岛?细胞功能受损是目前临床糖尿病治疗所面临的两大难题。改善患者的胰岛素抵抗状态对糖尿病的治疗有重大意义。噻唑烷酮类化合物为一类具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物，包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等，是一类新型的胰岛素增敏药，能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。其中罗格列酮、吡格列酮已经上市。

【药理作用】

1. 改善胰岛素抵抗、降低高血糖

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2. 改善脂肪代谢紊乱 罗格列酮能显著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C的水平。

3. 对2型糖尿病患者血管并发症的防治作用 可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，少肾小球的病理改变明显减轻。

4. 改善胰岛B细胞功能 罗格列酮可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止胰岛B细胞的衰退。

【作用机制】该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧化物酶增殖受体?（PPAR ?），调节胰岛素反应性基因的转录有关。PPAR ?激活后通过各种途径改善胰岛素抵抗。

二、磺酰脲类

甲苯磺丁脲是在磺胺类药物的基础上发展起来的，与氯磺丙脲同属于第一代磺酰脲类降糖药；若在苯环上接一带芳香环的碳酰胺，即成为第二代磺酰脲类如格列本脲、格列吡嗪及格列美脲，作用可增加几十倍；若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不仅可降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益，此即第三代，代表药有格列齐特。

【药理作用及作用机制】

1. 降血糖作用 降低正常人的血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对1型糖尿病患者及切除胰腺的动物无效。其机制是：⑴刺激胰岛B细胞释放胰岛素。当该类药物与胰岛B细胞上的磺酰脲受体结合后，可阻滞与受体升年秒个8耦联的ATP敏感钾通道而阻止钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，促进钙的内流。细胞内的游离钙浓度增加后触发胰岛素的的释放。⑵降低血清糖原水平。⑶增加胰岛素与靶组织的结合能力

2. 对水排泄的影响 格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用，但不降低肾小球的滤过率，可用于尿崩症。

3. 对凝血功能的影响 这是第三代的特点，促使血小板的粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。

【临床应用】

1. 用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。 2. 尿崩症。

三、双胍类

国内常用的有甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）。糖尿病病人用药后血糖可明显降低，但对正常人血糖无明显影响。其作用机制可能是促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生，抑制胰高血糖素的释放。主要用于轻症糖尿病患者。

四、其他类

阿卡波糖

是?-葡萄糖苷酶抑制药类新型口服降糖药，已用于临床。降血糖的机制是：在小肠上皮与糖类竞争水解糖类的糖苷水解酶，从而减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收，可降低病人的餐后血糖。

瑞格列奈

19xx年作为第一个餐时血糖调节药上市，是一种促胰岛素分泌药，最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌。主要适用于2型糖尿病。

第三十八章 抗菌药物概论

应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗(chemotherapy)，简称化疗。病原体包括病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等）、寄生虫及恶性肿瘤细胞。化疗过程中所用的药物称为化疗药物，包括抗微生物药、抗寄生虫药和抗肿瘤药。抗菌药、抗真菌药、抗病毒药均属于抗微生物药。

化学治疗学是研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。理想的抗菌药应具备干扰细菌的重要功能而不影响宿主细胞的特性，研制抗菌药物时候，应努力寻找一些细菌所特有的结构（如细菌所特有的细胞壁）或功能作为药物作用的靶点，以提高药物对病原体的选择性，降低对宿主的毒性。另一方面，宿主的免疫力和防御功能是防止病原体致病或病后康复的关键因素，应用抗菌药物只是为宿主消灭病原体提供了有力的武器。使用抗菌药物时，必须注意恢复和提高宿主自身的防御功能，成分发挥药物的治疗作用。 机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系

第一节 抗菌药物的基本概念

抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物，有些抗菌药也可用于寄生虫感染，广义的细菌还包括放线菌、衣原体、螺旋体、立克次体。抗菌药包括人工合成抗菌药（奎诺酮类等）和抗生素。

抗生素是微生物（细菌、真菌和放线菌）的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类。后者是对天然抗生素进行结构改造而获得的产品。

抗菌谱：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于一属细菌，其抗菌谱窄，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。另一些药物抗菌范围广泛称之为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，它们不仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用，且对衣原体、肺炎支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。

抗菌活性 抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物的能力。一般可用体外与体内（化学实验治疗）两种方法来测定。体外药物敏感性试验（药敏试验）对临床用药具有重要意义，但也有一定的局限性。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（MIC）；能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度（MBC）。

抑菌药 是指仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素等。

杀菌药 这类药不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能杀灭之，如青霉素类、氨基甙类等。

化疗指数(chemotherapeutic index) 理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用消灭病原体。化疗药物的价值一般以动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比，或5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95）的比来衡量。这一比例关系称为化疗指数。化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈大，临床应用的价值也可能愈高。但化疗指数高者并不是绝对安全，如几无毒性的青霉素仍有引起过敏休克的可能。

抗菌后效应(post-antibiotic effect，PAE)：将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应。并非所有的抗菌药与细菌之间均发生PAE，但是当PAE存在时，其时程常常具有浓度依赖性。

第二节 抗菌药物的作用机制

根据细菌的结构同志或代谢特征，抗菌药可特异性的干扰或阻断细菌所特有的某些关键性环节，从而在宿主细胞和细菌之间发挥选择性抗菌作用。

1. 抑制细菌细胞壁合成 细菌细胞膜外是一层坚韧的细胞壁，能抗御菌体内强大的渗透压，具有保护和维持细菌正常形态的功能。细菌细胞壁主要结构成分是胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸（MNAc）重复交替联结而成。胞壁粘肽的生物合成可分为胞浆内、胞浆膜与胞浆外三个阶段。胞浆膜阶段的粘肽合成可被万古霉素和杆菌肽所破坏，它们能分别抑制MNAc-五肽与脂载体结合并形成直链十肽二糖聚合物和聚合物转运至膜外受体的过程及脱磷酸反应。青霉素与头孢菌素类抗生素则能阻碍直链十肽二糖聚合物在胞浆外的交叉联接过程。青霉素等的作用靶位是胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPs），表现为抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了交叉联接。能阻碍细胞壁合成的抗生素可导致细菌细胞壁缺损。由于菌体内的高渗透压，在等渗环境中水分不断渗入。致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡。

2. 影响胞浆膜的通透性 细菌胞浆膜是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，位于细胞壁内侧，具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸等功能。多粘菌素类抗生素具有表面活性物质，能选择性地与细菌胞浆膜中的磷酯结合；而制霉菌素和二性霉素等多烯类抗生素则仅能与真菌胞浆膜中固醇类物质结合。它们均能使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡。

3. 抑制蛋白质合成 细菌为原核细胞，其核蛋白体为70S，由30S和50S亚基组成，哺乳动物是真核细胞，其核蛋白体为80S，由40S与60S亚基构成，因而它们的生理、生化与功能不同，抗菌药物对细菌的核蛋白体有高度的选择性毒性，而不影响哺乳动物的核蛋白体和蛋白质合成。多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但它们的作用点有所不同。①能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素（红霉素等）。②能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗生素如四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（链霉素等）。它们的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。

4. 影响叶酸及核酸代谢 磺胺类与甲氧苄啶（TMP）可分别抑制二氢叶酸合成酶与二氢叶酸还原酶，妨碍叶酸代谢，最终影响核酸合成，从而抑制细菌的生长和繁殖。喹诺酮类药物能抑制DNA的合成，利福平能抑制以DNA为模板的RNA多聚酶。

第三节 细菌的耐药性

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细菌的耐药性又称抗药性，分固有耐药性（天然耐药性）与获得耐药性两种。固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性，例如，氨基糖苷类药物需借助氧依赖性转运机制进入细菌内，厌氧菌缺乏此种机制而对氨基糖苷类产生固有耐药性。以下章节中所叙述的耐药性如不做特殊说明均指获得性耐药性。

获得性耐药性是指某种细菌对某种抗菌药不具有固有耐药性，其耐药机制是后天获得的。例如，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。

1. 获得性耐药性的生物化学表现 ⑴降低外膜的通透性：细菌可通过各种途径使抗菌药物不易进入菌体，如革兰阴性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用；绿脓杆菌和其他革兰阴性杆菌细胞壁水孔或外膜非特异性通道功能改变引起细菌对一些广谱青霉素类、头孢菌素类包括某些第三代头孢菌素的耐药。⑵产生灭活酶：灭活酶有两种，一是水解酶，如β-内酰胺酶可水解青霉素或头孢菌素；二是钝化酶又称合成酶，可催化某些基团结合到抗生素的OH基或NH2基上，使抗生素失活。多数对氨基甙类抗生素耐药的革兰阴性杆菌能产生质粒介导的钝化酶，如乙酰转移酶作用于NH2基上，磷酸转移酶及核苷转移酶作用于OH基上。⑶细菌体内靶位结构的改变。⑷药物主动外排系统活性增强，使药物的排出速度大与药物的内流速度。⑸改变代谢途径：细菌对磺胺类的耐药，可由对药物具拮抗作用的底物PABA的产生增多所致；也可能通过改变对代谢物的需要等途径。

2. 耐药基因的转移 获得性耐药可由基因突变而产生，并能垂直传递给予后代。此外，更多情况下，获得性耐药性的基因主要通过水平转移在细菌间转移，这种转移方式包括：⑴接合，细菌间通过性菌毛相互沟通，通过这种转移方式，耐药基因可在同一种属或不同种属细菌间进行传递，具有重要的临床意义。⑵转导：一般发生在相同种的细菌之间，具有一定的局限性。 ⑶转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸DNA，并将其掺入到细菌染色体中去。当此DNA中含有耐药基因时，细菌转变为耐药菌。

第四节 抗菌药物应用的基本原则

1. 根据致病菌和药物特点选用抗菌药

2. 抗菌药的预防性应用

3. 抗菌药物的联合应用 联合用药的目的在于：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效，对混合感染或未做细菌学诊断的病例扩大抗菌范围，降低药物的毒副反应，延缓或减少细菌耐药性的发生。

联合用药的适应症有：①病原菌未明的严重感染；②单一抗菌药物不能控制的严重混合感染，如肠穿孔后腹膜炎的致病菌常有多种需氧菌和厌氧菌等；③单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症；④长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等；⑤用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；⑥临床感染一般用二药联用即可，不必要三药联用或四药联用。

两种抗菌药联合应用在体外或动物实验中可获得无关、相加、协同（增强）和拮抗等四种效果。抗菌药物依其作用性质可分为四大类：一类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；二类为静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；三类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类抗生素等、四类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。第一类和第二类合用常可获得协同（增强）作用，例如青霉素与链霉素或庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎；青霉素破坏细菌细胞壁的完整性，有利于氨基甙类抗生素进入细胞内发挥作用。第一类与第三类合用可能出现拮抗作用。例如青霉素类与氯霉素或四环素类合用。由于后二药使蛋白质合成迅速被抑制，细菌处于静止状态，致使繁殖期杀菌的青霉素干扰细胞壁合成的作用不能充分发挥，使其抗菌活性减弱。第二类和第三类合用可获得增强或相加作用。第四类慢效抑菌药与第一类可以合用，例如，治疗流行性脑膜炎时，青霉素可以和磺胺嘧啶合用而提高疗效。

4. 防止抗菌药物的不合理应用：⑴病毒感染，抗菌药对病毒感染无效；⑵病因或发热原因不明，不宜用抗菌药，否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出；⑶皮肤粘膜等局部感染，应尽量避免局部应用抗菌药，因其易发生过敏反应和耐药菌的产生；⑷抗菌药剂量要适当，疗程应足够。剂量过小，不但无治疗作用，反易使细菌产生耐药性；剂量过大，不仅造成浪费，还会带来严重的毒副作用。疗程过短易使疾病复发或转为慢性；⑸常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物。

5. 患者的其他因素与抗菌药物应用：

⑴肾功能减退时，应用主要经肾排泄的药物宜减量或延长给药时间。对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基甙类等，宜避免使用。对肾功能无损害或损害不大的药物在一般情况下，可按常规给药，但要求肝功能必须正常。肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的2/3～1/2，1/2～1/5和1/5～1/10。

⑵肝功能障碍的影响： 肝功能减退者，应避免使用或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。早产和新生儿的肝脏对氯霉素的解毒功能较低，氯霉素列为禁用。

第二十九章 ?-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。

第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制

㈠青霉素类 按抗菌谱和耐药性分为5类：

1. 窄谱青霉素类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。易透过革兰氏阳性菌胞壁粘肽层，但它们不能透过革兰氏阴性菌糖蛋白磷脂外膜，因而属窄谱的，仅对革兰氏阳性菌有效。

2. 耐酶青霉素类 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。

3. 广谱青霉素类 以注射、口服用氨苄西林口服用阿莫西林为代表。能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，对革兰阴性菌的外膜透过性则很好，因而是广谱抗菌药

4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表

5. 革兰氏阴性菌青霉素类 以注射用美西林和口服用匹美西林为代表

㈡头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。

1. 第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表

2. 第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢洛克为代表

3. 第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表

4. 第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表

㈢其他β-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类

㈣β-内酰胺抑制药，包括棒酸和舒巴坦类

㈤β-内酰胺类抗生素的复方制剂

二、抗菌作用机制

各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解（胞壁粘肽合成过程见三十七章）。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位。

革兰阳性菌与阴性菌的结构差异甚大，β-内酰胺类各药与母核相联接的侧链不同可影响其亲脂性或亲水性。有效药物必需能进入菌体作用于细胞膜上的靶位PBPs。影响抗菌作用的主要因素：①药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的难易；②对β-内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的稳定性；③对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。

因β-内酰胺类药物对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。

三、耐药机制

细菌对β-内酰胺类药物产生的耐药机制有：

①产生水解酶：细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活；②某些β-内酰胺酶与抗生素迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）；③PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有多重耐药性与其产生的PBPs结构改变有关。④细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。⑤增强药物外排，形成低水平的非特异性、多重耐药。⑥缺乏自溶酶，由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。

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青霉素类

本类药物除青霉素G外，期于均为半合成青霉素。噻唑环和β-内酰胺环是抗菌活性必需的，侧链主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性

有关。

青霉素类抗生素的基本化学结构图

一、窄谱青霉素

青霉素G

青霉素G是最早应用于临床的抗生素，青霉素（penicillin G）又名苄青霉素（benzyl penicillin），是天然青霉素，侧链为苄基。常用其钠盐或钾盐，其晶粉在室温中稳定，易溶于水，水溶液在室温中不稳定，20℃放置24小时，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解产物，故青霉素应在临用前配成水溶液。由于它具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点，迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容易引起过敏反应等缺点，在临床应用受到一定限制。

【抗菌作用】青霉素主要作用于革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。

青霉素对溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌等作用强，肠球菌敏感性较差。不产生青霉素酶的金葡菌及多数表葡菌对青霉素敏感，但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药。革兰阳性杆菌，白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等皆对青霉素敏感。革兰阴性菌中脑膜炎球菌对青霉素高度敏感，耐药者罕见。对青霉素敏感的淋球菌日益少见。百日咳杆菌对青霉素敏感。致病螺旋体，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体对之高度敏感。

【临床应用】青霉素为治疗A组和B组溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏疽、梅毒、鼠咬热等的首选药。肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用，当病原菌比较耐药时，可改用万古霉素或利福平。青霉素也是治疗草绿色链球菌心内膜炎的首选药。还可作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。破伤风、白喉病人采用青霉素时应与抗毒素合用。

【不良反应】青霉素的毒性很低，除其钾盐大量静注易引起高血钾症、肌内注射疼痛外，最常见的为过敏反应，有过敏休克、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等。毒霉素制剂中的青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物、青霉素或6-APA高分子聚合物均可成为致敏原。为防止各种过敏反应，应详细询问病史，包括用药史，药物过敏史，家属过敏史，并进行青霉素皮肤过敏试验。应用青霉素及皮试时应作好急救准备，如肾上腺素、氢化可的松等药物和注射器材，以便一旦发生过敏休克，能及时治疗。

在青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时可有症状加剧现象，称为赫氏反应（Herxheimerreaction），或治疗矛盾，此反应一般发生于青霉素开始治疗后6～8小时，于12～24小时消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等；同时可有病变加重现象，甚至危及生命。此反应可能为螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物的结果，或与螺旋体释放非内毒素致热原有关。

二、耐酸青霉素

包括青霉素V和苯氧乙基青霉素。抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于严重感染。

三、耐酶青霉素

化学结构特点是通过酰基侧链（R1）的空间位障作用保护了β-内酰胺环，使其不易被酶水解，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。

异噁唑类青霉素 侧链为苯基异噁唑，耐酸、耐酶、可口服。常用的有：苯唑西林（oxacillin，新青霉素Ⅱ），氯唑西林（cloxacillin），双氯西林（dicloxacillin）与氟氯西林（flucloxacillin）。

【抗菌作用】本类药的抗菌谱及对耐药性金葡菌的作用均基本相似，对甲型链球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，对耐药金葡菌的效力以双氯西林最强，随后依次为氟氯西林、氯唑西林与苯唑西林，对革兰阴性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。

【临床应用】用于耐药金葡菌的各种感染，或需长期用药的慢性感染等。对严重金葡菌感染，宜注射给药。

四、广谱青霉素

对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐酸可口服，但不耐酶。

⑴氨苄西林（ampicillin） 对青霉素敏感的金葡菌等的效力不及青霉素G，但对肠球菌作用优于青霉素G。对革兰阴性菌有较强的作用，与氯霉素，四环素等相似或略强，但不如庆大霉素与多粘菌素，对绿脓杆菌无效。

【体内过程】口服后2小时达血药浓度峰值，经肾排泄，丙磺舒可延缓其排泄。体液中可达有效抗菌浓度，脑膜炎时脑脊液浓度较高。

【临床应用】主要用于伤寒、副伤寒、革兰阴性杆菌败血症、肺部、尿路及胆道感染等，严重者应与氨基甙类抗生素合用。

【不良反应】有轻微胃肠反应。

⑵阿莫西林（amoxycillin） 为对位羟基氨苄西林，抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强。经胃肠道吸收良好，血中浓度约为口服同量氨苄西林的2.5倍。阿莫西林用于治疗下呼吸道感染（尤其是肺炎球菌所致）效果超过氨苄西林。

五、抗绿脓杆菌广谱青霉素

都为广谱，特别是对绿脓杆菌有强大作用。

羧苄西林（carbenicillin） 其抗菌谱与氨苄西林相似。特点是对绿脓杆菌及变形杆菌作用较强。口服吸收差，需注射给药，肾功能损害时作用延长，主要用于绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染。单用时细菌易产生耐药性，常与庆大霉素合用，但不能混合静脉注射。毒性低，偶也引起粒细胞缺乏及出血。

磺苄西林sulbenicillin；替卡西林ticarcillin；哌拉西林piperacillin；阿洛西林azlocillin

六、抗革兰阴性杆菌青霉素类

-+包括美西林和替莫西林。本类对G杆菌作用强，但对绿脓杆菌无效，对G杆菌作用弱。本类药物为抑菌药。

第三节 头孢菌素类抗生素

头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等优点。

第一代头孢菌素包括：先锋霉素I、先锋霉素V、先锋霉素VII、先锋霉素VIII、先锋霉素IV等。特点有：①对革兰阳性菌（包括对青霉素敏感或耐药的金葡菌）的抗菌作用较第二、三代强，对革兰氏阴性菌的作用较差；②对青霉素酶稳定，但仍可为革兰阴性菌的β-内酰胺酶所破坏；③对肾脏有一定毒性。

第二代头孢菌素包括：头孢呋辛、头孢孟多等。特点有：①对革兰阳性菌作用与第一代头孢菌素相仿或略差，对多数革兰阴性菌作用明显增强，部分对厌氧菌有高效，但对绿脓杆菌无效；②对多种β-内酰胺酶比较稳定；③对肾脏的毒性较第一代有所降低。

第三代头孢菌素包括：头孢曲松、头孢噻肟等。特点有：①对革兰阳性菌有相当抗菌活性，但不及第一、二代头孢菌素，对革兰阴性菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用；②其血浆t1/2较长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中；③对β-内酰胺酶有较高稳定性；④对肾脏基本无毒性。

第四代头孢菌素包括：头孢匹罗、头孢吡肟。对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定，可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。

【抗菌作用及作用机制】抗菌谱广，多数革兰阳性菌对之敏感，但肠球菌常耐药；多数革兰阴性菌极敏感，除个别头孢菌素外，绿脓杆菌及厌氧菌常耐药。本类药与青霉素类，氨基甙类抗生素之间有协同抗菌作用。 头孢菌素类为杀菌药，抗菌作用机制与青霉素类相似，也能与细胞壁上的不同的青霉素结合蛋白（PBPs）结合。

细菌对头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉耐药现象。

【体内过程】 多需注射给药。但头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢克洛能耐酸，胃肠吸收好，可口服。

头孢菌素吸收后，分布良好，能透入各种组织中，且易透过胎盘。在滑囊液、心包积液中均可获得高浓度。头孢呋辛和第三代头孢菌素多能分布于前列腺。第三代头孢菌素还可透入眼部眼房水。胆汁中浓度也较高。其中以头孢哌酮为最高，其次为头孢曲松。头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他定、头孢哌酮等可透过血脑屏障，并在脑脊液中达到有效浓度。多数头孢菌素的血浆t1/2均较短（0.5～2.0小时），但头孢曲松的t1/2最长，可达8小时。

第四节 其他β-内酰胺类抗生素

包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类

头霉素（cephamycin）自链霉菌获得的β-内酰胺抗生素，有A、B、C三型，C型最强。抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对多种β-内酰胺酶稳定。 拉氧头孢（latamoxef）又名羟羧氧酰胺菌素（moxalactam），化学结构属氧头孢烯，1位硫为氧取代，7位碳上也有甲氧基，抗菌谱广，抗菌活性与第二节 第三节 39

头孢噻肟相仿，对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌，尤其脆弱拟杆菌的作用强，对β-内酰胺酶极稳定，血药浓度维持较久。

氨曲南（aztreonam）是第一个成功用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，可用于青霉素过敏患者并常作为氨基甙类的替代品使用。

第五节 β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂

1. 克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）为氧青霉烷类广谱β-内酰胺酶抑制剂，抗菌谱广，但抗菌活性低。与多种β-内酰胺类抗菌素合用时，抗菌作用明显增强。临床使用奥格门汀（augmentin，氨菌灵）与泰门汀（timentin），为克拉维酸分别和阿莫西林与替卡西林配伍的制剂。

2.舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）为半合成β-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌与革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强且不可逆抑制作用，抗菌作用略强于克拉维酸，但需要与其他β-内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。优立新（unasyn）为舒巴坦和氨苄西林（1：2）的混合物，可供肌肉或静脉注射。舒巴哌酮（sulperazone）为舒巴坦和头孢哌酮（1：1）混合物，可供在静脉滴注。

3. 他唑巴坦 抑酶作用强于前两者。

第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

一、大环内酯类

大环内酯类抗生素是一类具有12～16碳内酯环共同化学结构的抗菌药。目前使用的有红霉素、麦迪霉素、麦白霉素、乙基螺旋霉素、交沙霉素及吉他霉素等。本类药的共同特点为：①抗菌谱窄，比青霉素G略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；③在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液；④口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；⑤血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；⑥不易透过血脑屏障；⑦主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；⑧毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。

按照化学结构分类：

1. 14元环：红霉素、克拉霉素等。

2. 15元环：阿奇霉素

3. 16元环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素等。

耐药机制：

1. 产生灭活酶

2. 靶位的结构改变

3. 摄入减少或排出增多

二、林可霉素类

林可霉素（lincomycin）由链丝菌（S. -lincolensis）产生，克林霉素（clindamycin ）是林可霉素7位OH为Cl取代而成。两者具有相同的抗菌谱。由于克林霉素抗菌作用更强、口服吸收好且毒性较小，故临床较为常用。

【抗菌作用】两药对金葡菌（包括耐青霉素者）、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌及大多数厌氧菌都有良好抗菌作用。对革兰阴性菌大都无效。两药的抗菌机制相同，能与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使蛋白质肽链的延伸受阻。红霉素与林可霉素能互相竞争结合部位，而呈拮抗作用，故不宜合用。

【体内过程】克林霉素较林可霉素的口服吸收为好，且不受食物影响。两药都能渗入骨及其他组织，前者的血药浓度约为后者的2倍，但不透过血脑屏障，其t1/2为2～2.5小时，药物主要在肝代谢灭活，约90%经尿排出。

【临床应用】主要用于急、慢性敏感菌引起的骨及关节感染。用于治疗厌氧菌也有较好疗效。两药中可林霉素尤为常用。

【不良反应】两药口服或注射均可引起胃肠道反应，一般反应轻微，表现为胃纳差，恶心、呕吐、胃部不适和腹泻，但也有出现严重的假膜性肠炎者，多见于林可霉素。

三、多肽类抗生素

万古霉素（vancomycin ）和去甲万古霉素（demethylvancomycin）属多肽类化合物，化学结构相近，作用相似，后者略强，仅对革兰阳性菌有强大杀菌作用。抗菌机制为阻碍细菌细胞壁合成。近年来，耐万古霉素肠球菌正在增多。

口服不吸收，大部分经粪便排泄。静脉给药后药物广泛分布于各组织，主要经肾排泄（90%）。静脉滴注正常人血浆t1/2为5～11小时，肾功能不全者t1/2可延长（2～9）天。

万古霉素主要用于治疗耐青霉素金葡萄菌引起的严重感染，如败血症、肺炎、心内膜炎、结肠炎及其他抗生素，尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。 静脉滴注时偶可发生恶心、寒战、药热、皮疹及皮肤瘙痒等。较大剂量，严重者可致耳聋、耳鸣及听力损害。

多粘菌素包括多粘菌素B（polymyxin B）及多粘菌素E（polymyxin E；粘菌素，colistin），二者具有相似的药理作用。是多肽类抗生素，由于静脉给药可致严重肾毒性现已少用。

对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用。多肽类抗生素具有表面活性，含有带阳电荷的游离氨基，能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜面积扩大，通透性增加，细胞内的磷酸盐、核苷酸等成份外漏，导致细菌死亡。多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌都有效

第四十一章 氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素（aminoglycosides）都由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成，它包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星以及人工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。

一、氨基糖苷类抗生素的共性

氨基糖苷类抗生素的化学结构基本相似，因此具有共同特点，如水溶性好，性质稳定；此外，在抗菌谱，抗菌机制，血清蛋白结合率，胃肠吸收，经肾排泄，及不良反应等方面也有共性。

【抗菌作用】

氨基糖苷类对各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性。

对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌及分枝杆菌也具有抗菌作用。

氨基糖苷类对革兰阴性球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。流感杆菌及肺炎支原体呈中度敏感，但临床疗效不显著。

绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。

对各型链球菌的作用微弱，肠球菌对之多属耐药，但金葡菌包括耐青霉素菌株对之甚为敏感。

结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星和庆大霉素均敏感，但后者在治疗剂量时不能达到有效抑菌浓度。

【抗菌作用机制】 氨基糖苷类能影响蛋白质合成的许多环节：①起始阶段，抑制70S始动复合物的形成，②选择性地与30S亚基上靶蛋白结合（如P10），使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；③阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离，最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。此外，氨基糖苷类通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡。氨基糖苷类与β内酰胺类都是杀菌药，但它与后者不同，对静止期细菌有较强的作用。

氨基糖苷类在胃肠道不吸收或极少吸收（<1%）。口服后血药浓度很低，可用于胃肠道消毒，但在肾功能损害时，多次口服或直肠内给药，血药浓度可蓄积至中毒水平。肌内注射后氨基甙类吸收迅速且完全。30～90分钟达到峰浓度。

【不良反应】

1. 耳毒性 临床反应可分为二类：一为前庭功能损害，另一为耳蜗神经损害，表现为听力减退或耳聋。

2. 肾毒性 氨基糖苷类主要经肾排泄并在肾（尤其是皮质部）蓄积，主要损害近曲小管上皮细胞，但不影响肾小球。

3. 神经肌肉阻断作用。

4. 过敏反应 氨基糖苷类可以引起嗜酸粒细胞增多，各种皮疹，发热等过敏症状，也可引起严重过敏休克，尤其是链霉素引起的过敏休克发生率仅次于青霉素G，应引起警惕。

二、耐药机制

细菌对氨基糖苷类抗生素产生的耐药机制有：

1. 产生修饰氨基糖苷类的钝化酶，使药物灭活，包括三种灭活酶，灭活酶与氨基糖苷类的氨基或羟基想连接，使药物不能与核糖体结合而失效。此为耐药性的主要机制，不同类型的酶可灭活不同的氨基糖苷类抗生素，有的可灭活多种药物，有的仅灭活少数药物。因此，氨基糖苷类抗生素间有的出现交 40

叉耐药，有的不出现交叉耐药。

2. 膜通透性的改变：由于外膜孔蛋白结构的改变，降低了对氨基糖苷类抗生素的通透性，菌体内药物浓度下降。

3. 靶位的修饰，是由于细菌核糖体30S亚基上的一个氨基酸被替代，致使对链霉素的亲和力降低而耐药。

三、常用的氨基糖苷类抗生素

链霉素（streptomycin）是由链丝菌培养液提取而得，链霉素对多数革兰阴性菌有强大抗菌作用，但因毒性与耐药性问题，限制了它的临床应用。 庆大霉素（gentamicin）是目前临床最为常用的广谱氨基糖苷类，庆大霉素广泛用于治疗敏感菌的感染。不良反应有前庭神经功能损害，但较链霉素少见，对肾脏毒性则较多见。

卡那霉素（kanamycin）

妥布霉素（tobramycin）

阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素） 西索米星（sisomicin） 奈替米星（netilmicin）新霉素（neomycin）

第四十二章 四环素类及氯霉素类抗生素

第一节 四环素类

四环素类和氯霉素的抗菌谱极广，包括革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体，故常称为广谱抗生素。

【抗菌作用】抗菌谱广，对革兰阳性的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等；对革兰阴性细菌中的脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌）都有效。此外，对肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫。对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。

本类药物必须先进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰阴性细菌，药物首先以被动扩散方式经细胞外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经细胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。对于革兰阳性细菌，药物进入的转运机制还不十分清楚。

四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。其抗菌机制主要为与细菌核蛋白体30S亚单位在A位特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。其次四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。

【耐药性】细菌对本类药物的耐药性为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多。耐药产生的机制有四种：⑴药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，大量生成的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成不受药物影响；⑵药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致膜孔蛋白减少，阻碍四环素类药物的进入；⑶细菌产生四环素类药物泵出基因，其表达的膜蛋白具有排出四环素-阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；⑷细菌产生灭活酶，使药物失活。

四环素

【抗菌特点】对革兰阳性菌的作用强于阴性菌，但是对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头孢菌素类，对阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素。极高浓度时具有杀菌作用。

【临床应用】四环素类临床应用范围比较广泛。对立克次体感染和斑疹伤寒、恙虫病以及支原体引起的肺炎有良效，为首选药物。

【不良反应】

1. 胃肠道反应

2. 二重感染 正常人的口腔、鼻咽、肠道等都有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态。广谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内繁殖生长，造成二重感染，又称菌群交替症。多见于老幼和体质衰弱、抵抗力低的患者。此外，合并应用肾上腺皮质激素、抗代谢或抗肿瘤药物也更容易诱发二重感染。常见的二重感染有：①真菌病，致病菌以白色念珠菌最多见。表现为口腔鹅口疮、肠炎、可用抗真菌药治疗。②葡萄球菌引起的假膜性肠炎，此时葡萄球菌产生强烈的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出、剧烈腹泻、导致失水或休克等症状，有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古霉素。

3. 对骨、牙生长的影响 四环素类能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合。妊娠五个月以上的妇女服用这类抗生素，可使出生的幼儿乳牙釉质发育不全并出现黄色沉积，引起畸形或生长抑制。

4. 其他 长期大量口服或静脉给予（每日超过1～2g）可造成严重肝脏损害。也能加剧原有的肾功能不全，影响氨基酸代谢而增加氮质血症。此外，四环素类抗生素还可引起药热和皮疹等过敏反应。

多西环素 米诺环素

第二节 氯霉素类

氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。分子中含有氯。

【抗菌作用】氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。

【作用机制及耐药性】氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基与A位上的氨基酰tRNA的氨基发生反应，从而阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻。氯霉素的结合位点十分接近大环内酯类和克林霉素的作用位点，这些药物同时应用可能相互竞争相近的靶点，产生拮抗作用。革兰阳性和阴性菌均可通过突变、接合或转道机制，获得氯霉素耐药基因，但耐药性产生较慢。耐药菌产生氯霉素乙酰转移酶，使药物转变为一乙酰氯霉素或二乙酰氯霉素而失或。某些革兰阴性菌通过染色体突变使外膜特异性蛋白质缺失，造成外膜对氯霉素的通透性降低，药物无法进入细胞内发挥抗菌作用。

【临床应用】氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制。可用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染。氯霉素在脑脊液中浓度较高，也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。必要时可用静脉滴注给药。

【不良反应】主要不良反应是抑制骨髓造血机能。症状有二：一为可逆的各类血细胞减少，其中粒细胞首先下降，这一反应与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时停药，可以恢复；二是不可逆的再生障碍性贫血，虽然少见，但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。为了防止造血系统的毒性反应，应避免滥用，应用时应勤查血象，氯霉素也可产生胃肠道反应和二重感染。

此外，少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应，但都比较轻微。

新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合征），这是由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。因此，早产儿及出生两周以下新生儿应避免使用。

第四十三章 人工合成抗菌药

第一节 喹诺酮类药物

一、概述

喹诺酮类quinolones是人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。目前发展迅速，临床广为使用。

萘啶酸（nalidixic acid）是19xx年用于临床的第一个喹诺酮类药（实是萘啶酮），抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。吡哌酸（pipemidic acid）抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。19xx年合成诺氟沙星（norfloxacin），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。

本类药物的构效关系研究表明：

⑴ 4-喹诺酮母核的3位均有羧酸基，6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性。

⑵ 7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿透性提高，半衰期延长。

⑶ 在8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期（如洛美沙星等）。同时有光敏反应。

⑷ N-1修饰以环丙基团（环丙沙星）或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。

【作用机制】 喹诺酮类通过抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。大肠杆菌的DNA螺旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A亚单位 41

与2个B亚单位组成，分子量分别为105kD与95kD（见图42-1）。细菌在合成DNA过程中，DNA螺旋酶的A亚单位将染色体DNA正超螺旋的一条单链（后链）切开，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再将切口封住，形成了负超螺旋。根据实验研究，氟喹诺酮类药并不是直接与DNA螺旋酶结合，而是与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA抑螺旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致mRNA与蛋白合成失控，最后细菌死亡。

本类药体外对DNA螺旋酶的半抑制浓度（IC50）与其对细菌的MIC呈一定的平行关系。哺乳动物的细胞内也含有生物活性与细菌DNA螺旋酶相似的酶，称为拓朴异构酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ）。氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶Ⅱ影响较小。

【细菌耐药机制】

氟喹诺酮类药物广泛应用后，已出现细菌耐药性。耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有二：①细菌DNA螺旋酶的改变，与细菌高浓度耐药有关。耐药菌株DNA螺旋酶的活性改变主要由于gyrA基因突变所致。②细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失，与低浓度耐药有关。

【药理学共同特性】①抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；②细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性；③口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，大多为3～7小时以上。血浆蛋白结合率低（14%～30%），多数经尿排泄，尿中浓度高；④适用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎，淋病及革兰阴性杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染；⑤不良反应少（5%～10%），大多轻微，常见的有恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。偶有抽搐精神症状，停药可消退。

吡哌酸（pipemidic acid，PPA）

诺氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸

氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸

左氧氟沙星（levofloxacin）是消旋氧氟沙星的左旋体

依诺沙星（enoxacin）又名氟啶酸

培氟沙星（pefloxacin）又名甲氟哌酸

环丙沙星（ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸

洛美沙星（lomefloxacin）

第二节 磺胺类抗菌药

磺胺类药是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。

【结构和分类】磺胺类药是人工合成的氨苯磺胺衍生物。氨苯磺胺分子中的磺酰胺基上一个氢原子(R1)被杂环取代可得到口服易吸收的，用于全身性感染的磺胺药如磺胺嘧啶，磺胺异噁唑，磺胺甲噁唑等。如将氨苯碘胺分子中的对位氨基上一个氢原子(R2)取代则可得到口服难吸收的，用于肠道感染的磺胺药如柳氮磺胺吡啶等等。此外，还有外用磺胺药如磺胺嘧啶银等。

【药理学特点】①抗菌谱广，对金葡菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌，志贺菌属，大肠杆菌、伤寒杆菌，产气杆菌及变形杆菌等有良好抗菌活性，此外对少数真菌，衣原体、原虫（疟原虫和弓形体也有效）；②细菌对各种磺胺药间有交叉耐药性；③磺胺药中有可供局部应用，肠道不易吸收及口服易吸收者，后者吸收完全血药浓度高，组织分布广；④磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)脑膜通透性好，脑脊液内药物浓度高；⑤主要经肝代谢灭活，形成乙酰化物后溶解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；⑥不良反应较多，常见有恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血，粒细胞减少，肝脏损害、肾损害等。

【作用机制】磺胺药是抑菌药，它通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。与人和哺乳动物细胞不同，对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨苯甲酸(PABA)和二氢蝶啶，在细菌体内经二氢蝶酸合成酶的催化合成二氢蝶酸，二氢蝶酸与谷氨酸生成二氢叶酸，二氢叶酸经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。四氢叶酸的活化型是一碳单位的传递体，在嘌呤和嘧啶核苷酸形成过程中起着重要的传递作用。磺胺药的结构和PABA相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，障碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。

【耐药性】细菌通过基因突变或质粒介导，产生耐药性。对磺胺药耐药的细菌通过合成过量的PABA来对抗磺胺药的作用，或产生对磺胺药低亲和力的二氢蝶酸合酶或降低细菌对磺胺药的通透性而降低菌体内药物浓度，或改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。各磺胺药之间有交叉耐药。

常用磺胺类药物

磺胺异噁唑（sulfafurazole，sulfisoxazole，SIZ）又名菌得清，是短效磺胺药。

磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）中效磺胺药。

磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，sinomin，SMZ）又名新诺明，是中效磺胺药。

磺胺甲氧嘧啶（sulfamethoxydiazine,SMD）是长效磺胺药。

柳氮磺吡啶（sulfasalazine,salicylazosulfapyridine）适于治疗非特异性结肠炎。

磺胺嘧啶银（sulfadiazine silver）能发挥SD及硝酸银两者的抗菌作用，抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，尚有收敛作用，能促进创面的愈合，适用于二度或三度烧伤。

磺胺米隆（sulfamylon,SML）又名甲磺灭脓，是对位氨甲基磺胺药物，适用于烧伤和大面积创伤后感染。

磺胺醋酰（sulfacetamide,SA）其钠盐水溶液（15%～30%）接近中性，局部应用几乎无刺激性，穿透力强。用于治疗沙眼，结膜炎和角膜炎等

第三节 其他合成类抗菌药

甲氧苄啶

甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）又名磺胺增效剂，抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强，对多种革兰阳性和阴性细菌有效。最低抑菌浓度常低于10mg/L。单用易引起细菌耐药性。

TMP的抗菌作用机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。因此，它与磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，而且可减少耐药菌株的产生，对磺胺药已耐药的菌株也可被抑制。TMP还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素等）的抗菌作用。

TMP常与SMZ或SD合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林，也可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。

TMP毒性较小，不致引起叶酸缺乏症。大剂量（0.5g/日以上）长期用药可致轻度可逆性血象变化如白细胞减少、巨幼红细胞性贫血，必要时可注射四氢叶酸治疗。

硝基呋喃类药

本类药物抗菌谱广，且不易产生耐药性，对多种细菌的抑菌浓度为5～10mg/L，主要用于治疗尿路感染。

呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶（furadantin），对大肠杆菌、金葡萄、表葡萄、腐生葡萄球菌和肠球菌属均具抗菌作用。口服吸收迅速而完全。在体内约50%很快被组织破坏，其余以原形迅速自肾排出。血浆t1/2约20分钟。血药浓度很低，不适用于全身感染的治疗。但尿中浓度高，一般剂量下可达50～250mg/L以上。主要用于敏感菌所致铁急性肾炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等尿路感染。酸化尿液可增强其抗菌活性。消化道反应较常见。剂量过大或肾功能不全者可引起严重的周围神经炎。偶见过敏反应。

呋喃唑酮（furazolidone）又名痢特灵，体外对沙门菌属、志贺菌属、大肠杆菌、肠杆菌属、金葡菌、粪肠球菌、霍乱弧菌和弯曲菌属均有抗菌作用。口服吸收少（5%），肠内浓度高，主要用于肠炎和菌痢。也可用于尿路感染、伤寒、副伤寒和霍乱。国内也曾试治溃疡病。不良反应同呋喃妥因。 甲硝唑

属硝基咪唑类药物，其分子中的硝基在细胞内无氧环境中被还原成氨基，抑制DNA合成而发挥抗厌氧菌的作用，对脆弱类杆菌尤为敏感。还具有抗破伤风梭菌、抗滴虫和抗阿米巴原虫的作用。但甲硝唑对需氧菌或兼性厌氧菌无效。临床主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺旋杆菌感染的消化性溃疡以及四环素耐药的艰难梭菌所致的假膜性肠炎有特殊疗效。与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。

第四十四章 抗病毒药和抗真菌药

第一节 抗病毒药

病毒包括DNA及RNA病毒，病毒吸附并穿入至宿主细胞内，病毒脱壳后利用宿主细胞代谢系统进行复制增殖，按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成，然后病毒颗粒装配，成熟并从细胞内释放出来。由于病毒严格的细胞内寄生特性及病毒复制时依赖于宿主细胞的许多功能，并且在不断的复制中产生错误而形成变异。病毒的这些分子生物学特点，使理想抗病毒药物的发展速度相对缓慢。

42

一、抗HIV药

4+HIV是一种反转录病毒，主要有两型HIV-1和HIV-2。一旦HIV进入CD细胞，病毒RNA即被用做模板，在反转录酶催化下产生互补双螺旋DNA，然后病

毒DNA进入宿主细胞核，并在HIV整合酶催化下掺入宿主基因组。最后，病毒DNA被转录和翻译成一种称为多聚蛋白的大分子非功能多肽，再经HIV蛋白酶裂解成小分子功能蛋白。当前抗HIV药物主要通过抑制反转录酶或HIV蛋白酶发挥作用。包括核苷反转录酶抑制剂、非核苷反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂三类。

1. 核苷反转录酶抑制剂（NRTIs）

是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物，包括嘧啶衍生物如齐夫多定、扎西他宾、司他夫定和拉米夫定。

齐夫多定

为脱氧胸苷衍生物 。是第一个上市的抗HIV药，也是治疗AIDS的首选药。对HIV感染有效，既有抗HIV-1的活性，也有抗HIV-2的活性。可降低HIV感染者的发病率，并延长其存活期。

去羟肌苷

二、其他抗病毒药

其他抗病毒类药物主要包括三类：核苷类抗病毒药、非核苷类抗病毒药和免疫增强剂。抗病毒药的作用机制主要包括：⑴竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖；⑵阻碍病毒的穿入和脱壳，如金刚烷胺能抑制A型流感病毒的脱壳和病毒核酸到宿主胞浆的转移而发挥作用；⑶阻碍病毒的生物合成；阿糖腺苷干扰DNA聚合酶，阻碍DNA合成；吗啉胍对病毒增殖周期各个阶段几乎均有抑制作用（主要抑制RNA聚合酶的活性及蛋白质的合成）。此外，阿昔洛韦可被由病毒基因编码的酶磷酸化，该磷酸化合物为病毒DNA聚合酶的底物，而者结合后就可发挥抑制酶的作用，因而可阻止病毒DNA的合成；⑷增强宿主细胞抗病能力，如干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白质的、翻译和装配。

1. 核苷类抗病毒药 所以嘌呤核苷类及嘧啶核苷类抗病毒药为前体药，在体内转化形成活性的三磷酸盐代谢物，后者再与内源性三磷酸脱氧核苷竞争抑制病毒DNA多聚酶，也可掺入病毒DNA中，与DNA末端连结，从而阻止病毒DNA合成，发挥抗病毒作用。

阿昔洛韦

阿昔洛韦（acyclovir）又名无环鸟苷，是核苷类抗DNA病毒药。抗疱疹病毒作用比碘苷强10倍，比阿糖腺苷强160倍。对乙型肝炎病毒也有一定作用。对牛痘病毒和RNA病毒无效。它在感染细胞内经病毒胸苷激酶和细胞激酶催化，生成三磷酸无环鸟苷，抑制病毒DNA多聚酶。

是目前抗I型、II型HSV（单纯疱疹病毒）的药物之一。

伐昔洛韦

口服后转化为阿昔洛韦

更昔洛韦

阿糖腺苷

阿糖腺苷（adenine arabinoside,Ara～A）为核苷类抗DNA病毒药，能抑制DNA复制，对疱疹病毒与痘病毒均有作用。

碘苷

碘苷（idoxuridine）又名疱疹净，竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生长，对RNA病毒无效。 利巴韦林

利巴韦林（ribavirin）又名病毒唑（virazole），为核苷、次黄嘌呤核苷类似物，能抑制病毒核酸的合成，具广谱抗病毒性能，对RNA和DNA病毒均有抑制作用。

拉米夫定

抗病毒作用及机制与抗HIV药物齐多夫定相同。

金刚乙胺和金刚烷胺

磷甲酸；干扰素

第二节 抗真菌药

真菌感染可分为浅部和深部感染两类。前者常由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，发病率高，治疗药物有灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪康唑和克霉唑。深部感染常由白色念珠菌和新型隐球菌引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率虽低，但危害性大，常可危及生命，治疗药物有两性霉素B及咪唑类抗真菌药等。

抗真菌药物是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为：抗生素类抗真菌药，如两性霉素B，唑类抗真菌药，如酮康唑；丙烯胺类抗真菌药，如特比萘芬和嘧啶类抗真菌药如氟胞嘧啶等。

一、抗生素类抗真菌药

两性霉素B

两性霉素B（amphotericin B）是多烯类抗深部真菌药。国产庐山霉素与本药是同一物质。

【抗菌作用】对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及组织胞浆菌等，有强大抑制作用，高浓度有杀菌作用。它能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏而致死。细菌的细胞膜不含固醇类物质，故本品对细菌无效。

【临床应用】主要用于治疗全身性深部真菌感染。治疗真菌性脑膜炎时，需加用小剂量鞘内注射，其疗效良好。

【不良反应】静脉滴注不良反应较多，最常见的是滴注开始或滴注后数小时可发生寒战、高热、头痛、恶心和呕吐。其肾毒性呈剂量依赖性，约80%患者发生氮血症，与氨基甙类、环孢素合用肾毒性增加。应用时应注意：①静脉滴注液应新鲜配制，滴注前常需给病人服用解热镇痛药和抗组织胺药，滴注液中加生理量的氢化可的松或地塞米松可以减轻反应。②定期作用血钾、血尿常规、肝肾功能和心电图检查。

制霉菌素

制霉菌素（nystatin）也属多烯抗真菌药，其体内过程和抗菌作用与两性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用。口服用于防治消化道念珠菌病，局部用药对口腔、皮肤、阴道念珠菌病有效。较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。局部用药刺激性小，个别阴道用药可见白带增多。

灰黄霉素

灰黄霉素（griseofulvin）为抗浅表真菌抗生素。

【抗菌作用】对各种皮肤癣菌（表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属）有较强的抑制作用，但对深部真菌和细菌无效。其化学结构类似鸟嘌呤，故能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，从而干扰真菌核酸合成，抑制其生长。

【临床应用】主要用于治疗上述真菌所致的头癣、体癣、股癣、甲癣等。与巴比妥类药（酶诱导剂）合用可加速在肝灭活，减弱药效；本品可促进抗凝药代谢，使后者的作用降低，故不宜与上述药物合用。

二、唑类抗真菌药

分为咪唑类（imidazoles）与三唑类（triazoles）。咪唑类包括：克霉唑、咪康唑、酮康唑等，可作为治疗浅表部真菌感染的首选药。三唑类包括氟康唑、伊曲康唑等，可作为深部真菌感染的首选药。

三、丙烯胺类抗真菌药

包括萘替芬和特比萘芬

四、嘧啶类抗真菌药

氟胞嘧啶（flurocytosine）对隐球菌、念珠菌和拟酵母菌等具有较高的抗菌活性，对着色真菌、少数曲菌有一定抗菌活性，对其他真菌和细菌作用均差。本品为抑菌剂，高浓度时具有杀菌作用，作用机制为药物通过真菌细胞的渗透系统进入细胞内，转换为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入真菌的DNA中，从而阻断核酸合成。

第四十五章 抗结核病药及抗麻风病药

第一节 抗结核病药

抗结核药（antituberculous drugs）中疗效高、不良反应少、患者较易接受的如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等，列为“一线药”。其余为“二线药”，如对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、卡那霉素等，抗菌作用弱，毒性较大。

抗结核药亦可按作用机制的不同分为：⑴阻碍细菌细胞壁合成的药物，如环丝氨酸、乙硫异烟胺；⑵干扰结核杆菌代谢的药物，如对氨基水杨酸钠；⑶抑制RNA合成药，如利福平；⑷抑制结核杆菌蛋白合成药，如链霉素，卷曲霉素；⑸多种作用机制共存或作用机制未明的药物，如异烟肼、乙胺丁醇。 43

一、第一线抗结核病药物

异烟肼

异烟肼（isoniazid,INH）又名雷米封（rimifon）。性质稳定，易溶于水。具有疗效高、毒性小、口服方便、价廉等优点

【抗菌作用】异烟肼对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，在试管中0.025～0.05mg/L的浓度即可抑菌，较高浓度对繁殖期细菌有杀菌作用。单用时结核杆菌易产生耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药性，如与其他抗结核病联用，则能延缓耐药性的发生并增强疗效。抗菌机制可能是抑制分枝菌酸（mycolic acid）的合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。此酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无作用。

【临床应用】适用于各种类型的结核病，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其他第一线药联合应用。对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时采用静脉滴注。

【不良反应】发生率与剂量有关，治疗量时不良反应少而轻。

1. 神经系统毒性 周围神经炎系继发于维生素B6缺乏，中枢神经系统毒性反应常因用药过量所致，出现昏迷、惊厥、神经错乱，偶见有中毒性脑病或中毒性精神病。因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。其发生可能与维生素B6的利用降低有关，因此时抑制性递质GABA生成减少。

2. 肝毒性 以35岁以上及快代谢型患者较多见，可有暂时性转氨酶值升高。用药时应定期检查肝功，肝病患者慎用。

利福平

利福平（rifampicin）又名甲哌力复霉素（rifampin），简称RFP，是人工半合成的力复霉素类衍生物，为砖红色结晶性粉末。具有高效低毒、口服方便等优点。

【抗菌作用】利福平有广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌和革兰阳性球菌特别是耐药性金葡菌都有很强的抗菌作用，对革兰阴性菌、某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。对结核杆菌的最低抑菌浓度平均为0.018mg/L，口服治疗量后血药浓度为此浓度的100倍，故可发挥杀菌作用。抗结核作用与异烟肼相近，而较链霉素强。结核杆菌对利福平易产生耐药性，故不宜单用。与异烟肼、乙胺丁醇等合用有协同作用，并能延缓耐药性的产生。利福平的抗菌机制是特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成，对动物细胞的RNA多聚酶则无影响。

【临床应用】主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者。对耐药性金葡菌及其他细菌所致的感染也有效。还用于治疗麻风病。

【不良反应】较常见的为胃肠道刺激症状；少数病人可见肝脏损害而出现黄疸，有肝病或与异烟肼合用时较易发生。过敏反应如皮疹、药热、血小板和白细胞减少等多见于间歇疗法，出现过敏反应时应停药。利福平可激活肝微粒体酶，加速皮质激素和雌激素等的代谢，因而它能降低肾上腺皮质激素、口服避孕药、双香豆素和甲苯磺丁脲等的作用。对动物有致畸胎作用；妊娠早期的妇女和肝功能不良者慎用。

乙胺丁醇

乙胺丁醇（ethambutol）现作为一线药应用。

【抗菌作用】乙胺丁醇过去列为抑菌药，近年发现对细菌内、外结核杆菌有较强杀菌作用。对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌，本药仍有效。主要与利福平或异烟肼等合用。单用也可产生耐药性，但较缓慢。抗菌机制可能是与二价金属离子如Mg2+结合，干扰菌体RNA的合成。

【不良反应】视神经炎是最重要的毒性反应反应发生率与剂量、疗程有关，早日发现及时停药，数周至数月可自行消失。此外有胃肠道不适，恶心、呕吐及肝功能损害等。

吡嗪酰胺

吡嗪酰胺（pyrazinamide）口服迅速吸收，分布于各组织与体液，2小时血药浓度达峰值，t1/2为6小时，经肝代谢为吡嗪酸，约70%经尿排泄。酸性环境中抗菌作用增强，故能在细胞内有效杀灭结核杆菌。结核菌对吡嗪酰胺易产生耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药。它已列为抗结核病基本药在短程化疗中应用。过去高剂量、长疗程应用常见肝毒性与关节痛等不良反应，现用低剂量、短程疗法，不良反应已明显减少。

二、第二线抗结核病药

对氨水杨酸

对氨水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）其钠盐和钙盐，口服吸收快而完全。分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易透入脑脊液及细胞内。对结核杆菌只有抑菌作用，引起耐药性缓慢，与其他抗结核病药合用，可以延缓耐药性的发生。最常见的不良反应为恶心、呕吐、厌食、腹痛及腹泄。饭后服药或加服抗酸药可以减轻反应。

三、新一代抗结核病药

利福喷汀与利福定

利福喷汀（rifapentine）和利福定（rifandine）均为利福霉素衍生物。它们的抗菌谱和利福平相同，抗菌效力分别比利福平强8倍与3倍以上，与其他抗结核药，如异烟肼、乙胺丁醇等有协同抗菌作用。此外，它们对革兰阳性与阴性菌也有强大的抗菌活性。利福喷汀（微晶）与利福定的t1/2分别为30与5小时。利福定的治疗剂量为利福平的1/2～1/3，利福喷汀剂量与利福平相同，每周用药1～2次。

四、抗结核病的用药原则

1.早期用药 早期病灶内结核菌生长旺盛，对药物敏感，同时病灶部位血液供应丰富，药物易于渗入病灶内，达到高浓度，可获良好疗效。

2.联合用药 联合用药可提高疗效、降低毒性、延缓耐药性，并可交叉消灭对其他药物耐药的菌株，使不致成为优势菌造成治疗失败或复发。联合用药二联、三联或四联则取决于疾病的严重程度，以往用药情况以及结核杆菌对药物的敏感性。

3. 适量 是指用药剂量要适当。

4. 坚持全程规律用药

第二节 抗麻风病药

防治麻风病的药物主要为氨苯砜、利福平和氯法齐明等。目前多采用联合疗法。

一、砜类

本类药最常用的是氨苯砜（dapsone，DDS），此外，还有苯丙砜（phenprofen）醋氨苯砜（acedapsone），它们须在体内转化为氨苯砜或乙酰氨苯砜而显效。氨苯砜是治疗麻风病的首选药物。

砜类的抗菌机制和磺胺类相似，但对革兰阳性菌和阴性菌无抗菌活性，对麻风杆菌有较强的直接抑制作用。

二、其他药物

氯法齐明（clofazimine）又名氯苯吩嗪，对麻风杆菌有抑制作用，其作用机制为干扰核酸代谢，抑制菌体蛋白合成，作用较氨苯砜缓慢。

利福平 对麻风杆菌包括对氨苯砜耐药菌株有快速杀菌作用，用药数日至数周，菌体即碎裂呈粒变现象。

第四十六章 抗寄生虫药

第一节 抗疟药

疟疾是由疟原虫所引起的、由雌性按蚊传播的寄生虫性传染病。使人致病的疟原虫主要有三种：恶性疟、间日疟和三日疟。后二者又称良性疟。

一、疟原虫的生活史及疟疾的发病机制

二、抗疟药的分类

1. 主要用于控制症状的抗疟药 氯喹、奎宁、青蒿素，能杀灭红细胞内期的裂殖体，中断疟原虫的无性生殖周期，发挥控制症状发作和症状抑制性预防作用。

2. 主要用于控制复发和传播的药物 伯氨奎等。

3. 主要用病因性预防的抗疟药 乙胺嘧啶、磺胺类等。

三、常见的抗疟药

1. 主要用于控制症状的抗疟药

氯喹（chlorquine）是人工合成的4-氨喹啉类衍生物。

【药理作用和临床应用】

1．抗疟作用氯喹对间日疟和三日疟原虫，以及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期的裂殖体有杀灭作用。能迅速治愈恶性疟；有效地控制间日疟的症状发作，也可用于症状抑制性预防。其特点是疗效高、生效快。多数病例在用药后24～48小时内发作停止，48～72小时内血中疟原虫消失。

氯喹抗疟作用机制复杂。应用氯喹后，疟原虫溶酶体内药物的含量高出宿主溶酶体千倍以上，由此认为疟原虫有浓集氯喹的特异机制。氯喹可插入DNA双螺旋链之间，形成DNA-氯喹复合物，影响DNA复制和RNA转录，并使RNA断裂，从而抑制疟原虫的分裂繁殖。再者，氯喹为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的PH值增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖。疟原虫对氯喹耐药性的发生，可能与其从体内排出药物增多和代谢加速有关。

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2．抗肠道外阿米巴病作用氯喹对阿米巴痢疾无效。但由于它在肝组织内分布的浓度比血药浓度高数百倍，对阿米巴肝脓肿有效。

3．其他作用氯喹偶而用于类风湿性关节炎，也常用于碟形红斑狼疮。但对后者的疗效尚无定论，而且用量大，易引起毒性反应。

奎宁

奎宁（quinine）是从金鸡纳树皮中提得的一种生物碱。金鸡纳树原产南美洲，自古当地居民即用其树皮治疗疟疾。1820年分离出奎宁后，迅即用于临床，曾是治疗疟疾的主要药物。自合成氯喹等药后，奎宁已不作首选抗疟药用。但当今氯喹的耐药性问题日趋严重，因而奎宁又被重视。

【抗疟作用和临床应用】奎宁对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控制临床症状。但疗效不及氯喹而毒性较大。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是严重的脑型疟。奎宁在肝内迅速氧化失活并由肾排出，加之毒性较大，因此不用于症状抑制性预防。对红细胞外期无效，对配子体亦无明显作用。

【不良反应】

1．金鸡纳反应表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。因为奎宁得自金鸡纳树皮，金鸡纳树的其他生物碱也有此反应，故称金鸡纳反应。

2．心肌抑制作用奎宁降低心肌收缩力、减慢传导和延长心肌不应期。但不及其D-异构体奎尼丁的作用明显。静脉注射时可致血压下降和致死性心律失常。用于危急病例时，仅可静脉滴注。

3．特异质反应少数恶性疟患者即使应用很小剂量也能引起急性溶血，发生寒战、高热、背痛、血红蛋白尿（黑尿）和急性肾功能衰竭，甚至死亡。

4．子宫兴奋作用 奎宁对妊娠子宫有兴奋作用，故孕妇忌用。

5．中枢神经抑制有微弱的解热镇痛作用。也可引起头晕、精神不振等症状。

6. 能刺激胰岛?细胞，可引起高胰岛素血症和低血糖。

甲氟喹

甲氟喹（mefloquine）和奎宁都属喹啉-甲醇衍生物。鉴于奎宁对耐多药虫株至少还保留部分抗疟作用，通过改变奎宁的结构而获得甲氟喹。

甲氟喹也是一种杀疟原虫红细胞内期滋养体的药物。用于控制症状，生效较慢。

青蒿素和蒿甲醚

青蒿素（artemisinin,qinhaosu）是从黄花蒿（Artemisia annua L.）及其变种大头黄花蒿中提取的一种倍半萜内酯过氧化物。是根据中医“青蒿截疟”的记载而发掘出的新型抗疟药。应将黄花蒿与同属另一植物青蒿（A.apiacea）相区别，后者不含青蒿素，无抗疟作用。由于对耐氯喹虫株感染有效，青蒿素受到国内、外广泛重视。

【抗疟作用和临床应用】青蒿素对红细胞内期滋养体有杀灭作用，对红细胞外期无效。用于治疗间日疟和恶性疟，即期症状控制率可达100%。与氯喹只有低度交叉耐药性，用于耐氯喹虫株感染仍有良好疗效。青蒿素可透过血脑屏障，对凶险的脑型疟疾有良好抢救效果。

青蒿素也可诱发耐药性，但比氯喹为慢。与周效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延缓耐药性的发生。

青蒿素治疗疟疾最大的缺点是复发率高，口服给药时近期复发率可达30%以上。这可能与其在体内消除快，代谢产物无抗疟活性有关。与伯氨喹合用，可使复发率降至10%左右。

蒿甲醚（artemether）为青蒿素的12-β-甲基二氢衍生物。其溶解度较大，可制成澄明的油针剂注射给药。抗疟活性比青蒿素强

2. 主要用于控制复发和传播的药物

伯氨喹

伯氨喹（primaquine）是人工合成的8-氨喹啉类衍生物。

【药理作用和临床作用】伯氨喹主要对间日疟红细胞外期（或休眠子）和各种疟原虫的配子体有较强的杀灭作用，是根治间日疟和控制疟疾传播最有效的药物。对红细胞内期无效，不能控制疟疾症状的发作。通常均需与氯喹等合用。疟原虫对此药很少产生耐药性。

3. 主要用病因性预防的抗疟药

乙胺嘧啶

乙胺嘧啶（pyrimethamine）是目前用于病因性预防的首选药。

【药理作用和临床作用】乙胺嘧啶对恶性疟和间日疟某些虫株的原发性红细胞外期有抑制作用，用作病因预防药，作用持久，服药一次，预防作用可维持一周以上。此药并不能直接杀灭配子体，但含药血液随配子体被按蚊吸入后，能阻止疟原虫在蚊体内的孢子增殖，起控制传播的作用。

磺胺类和砜类

磺胺类和砜类与PABA竞争二氢叶酸合成酶，从而抑制疟原虫二氢叶酸的合成。单用时效果较差，仅抑制红细胞内期，主要用于耐氯喹的恶性疟。对红细胞外期无效。与乙胺嘧啶或TMP等二氢叶酸还原酶抑制剂合用，可增强疗效。常用制剂为周效磺胺和氯苯砜。

第二节 抗阿米巴病药及抗滴虫病药

一、抗阿米巴病药

阿米巴病为溶组织内阿米巴原虫的感染。人经口感染阿米巴包囊，在肠腔内脱囊而出成为小滋养体，在结肠内与肠道菌丛共生。小滋养体在随宿主肠内容下移过程中，逐渐转变成包囊。此时并无症状，称为排包囊者，是重要的传染源。小滋养体在一定条件下侵入肠壁，成为大滋养体，因破坏肠组织而引起阿米巴痢疾。大滋养体不能形成包囊，但可经血流至肝和其他器官引起阿米巴炎症和脓肿，统称为肠外阿米巴病。

抗阿米巴病药的选用主要根据感染部位和类型。急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病首选甲硝唑；而依米丁和氯喹只在甲硝唑无效或禁忌时偶可使用。对于排包囊者肠腔内的小滋养体和阿米巴痢疾急性症状控制后肠腔内残存的小滋养体，则宜选用主要分布于肠腔内的二氯尼特，偶可考虑应用卤化喹啉类、巴龙霉素和四环素等。

甲硝唑

甲硝唑（metronidazole）又称灭滴灵，为咪唑衍生物。

【药理作用和临床作用】

1. 抗阿米巴作用甲硝唑对阿米巴大滋养体有直接杀灭作用。治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果最好。

2. 抗滴虫作用甲硝唑对阴道滴虫亦有直接杀灭作用。

3. 抗贾第鞭毛虫作用甲硝唑是目前治疗贾第鞭毛虫病最有效的药物。

二氯尼特

二氯尼特（diloxanide）通常用其糠酸酯(diloxanide furoate),是目前最有效的杀包囊药。

依米丁和去氢依米丁

依米丁（emetine）是吐根中提得的一种生物碱，又称吐根碱。其衍生物去氢依米丁（dehydroemetine）抗阿米巴作用更强。

氯喹

氯喹为抗疟药（见第四十五章），也有杀灭阿米巴滋养体的作用。口服后肝中浓度比血浆浓度高数百倍，而肠壁的分布量很少，对肠阿米巴病无效，仅用于甲硝唑无效或禁忌的阿米巴肝炎或肝脓肿病人。

巴龙霉素 为氨基糖苷类抗生素

第三节 抗血吸虫病和抗丝虫病药

一、抗血吸虫病药

长期以来，酒石酸锑钾是主要的特效药。但它有毒性大、疗程长、必须静脉注射等缺点。70年代发现吡喹酮高效、低毒、疗程短、口服有效，是血吸虫病防治史上的一个突破，现已完全取代酒石酸锑钾。

吡喹酮

吡喹酮（praziquantel）为吡嗪异喹啉衍生物，为广谱抗吸虫药和驱绦虫药，尤以对血吸虫有杀灭作用而受重视。对线虫和原虫感染无效。

【抗虫作用】吡喹酮除对血吸虫有杀灭作用外，对其他吸虫，如华支睾吸虫、姜片吸虫、肺吸虫，以及各种绦虫感染和其幼虫引起的囊虫症、包虫病都有不同程度的疗效。

二、抗丝虫病药

乙胺嗪

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乙胺嗪（diethylcarbamazine）的枸橼酸盐称海群生(hetrazan)。

【抗虫作用和临床应用】服用乙胺嗪后，班氏丝虫和马来丝虫的微丝蚴迅速从患者血液中减少或消失。对淋巴系统中的成虫也有毒杀作用，但需较大剂量或较长疗程。

在体外，乙胺嗪本身或服过乙胺嗪的动物血清，对微丝蚴和成虫并无毒杀作用。其抗虫作用机制可能有两方面：一是其分子中的哌嗪部分使微丝蚴之肌组织发生超极化，失去活动能力，以致不能停留于宿主周围血液中；再一是破坏微丝蚴体被之完整性，使其易于遭受宿主防卫机制的破坏。

第四节 抗蠕虫药

肠道蠕虫包括绦虫、钩虫、蛔虫、蛲虫、鞭虫和姜片虫等。不同蠕虫对不同药物的敏感性不同，因此，必须针对不同的蠕虫感染正确选药。近年来不断有广谱、高效的驱肠蠕虫药问世，使选药更为方便易行，而且有些药物对由肠蠕虫病引起的组织型感染也有效。

甲苯达唑

【驱虫作用】甲苯达唑（mebendazole）为一高效、广谱驱肠蠕虫药。它选择性地使线虫的体被和肠细胞中的微管消失，抑制虫体对葡萄糖的摄取减少糖原量，减少ATP生成，妨碍虫体生长发育。对多种线虫的成虫和幼虫有杀灭作用。对蛔虫、蛲虫、鞭虫、钩虫、绦虫感染的疗效常在90%以上，尤其适用于上述蠕虫的混合感染。

本品对钩虫卵、蛔虫卵和鞭虫卵有杀灭作用，有控制传播的重要意义。

阿苯达唑

阿苯达唑（albendazole）是继甲苯达唑之后研制成功的又一同类药，别名肠虫清，具有广谱、高效、低毒的特点。

【驱虫作用】阿苯达唑对肠道寄生虫，如线虫类的蛔虫、蛲虫、钩虫、鞭虫和粪类圆线虫，绦虫类的猪肉绦虫、牛肉绦虫、短膜壳绦虫等的驱杀作用及其机制基本同甲苯达唑。

吡喹酮

吡喹酮为一广谱抗蠕虫药。

【抗蠕虫作用】吡喹酮对牛肉绦虫、猪肉绦虫、阔节裂头绦虫和短膜壳绦虫都有良好的疗效。

哌嗪

哌嗪（piperazine）,其枸橼酸盐称驱蛔灵，对蛔虫和蛲虫有较强的驱除作用。主要改变虫肌细胞膜对离子的通透性。使虫体肌肉超极化，抑制神经-肌肉传递，致虫体发生弛缓性麻痹而随肠蠕动排出。

噻嘧啶

噻嘧啶（pyrantel）,其枸橼酸盐称驱虫灵。为一广谱驱线虫药，对蛔虫、钩虫、蛲虫和毛圆线虫感染均有较好疗效，但对鞭虫无效。它使虫体神经-肌肉去极化，引起痉挛和麻痹。

第四十七章 抗恶性肿瘤药物

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是世界各国医学科学领域中的重大科研课题，目前尚无满意的防治措施。治疗恶性肿瘤的方法仍为手术切除、放射治疗和化学治疗，后者仍为临床治疗的重要方法。抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而应用过程中的不良反应广泛而严重。另外，易产生耐药性也是治疗过程中的问题之一。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。

随着恶性肿瘤分子生物学研究的开展，如对生长因子（血小板衍生的生长因子）、生长抑制因子（干扰素）、原癌基因（C-ras、H-ras、myc、fos）以及癌促进因子（phorbol酯）等的研究，新的抗恶性肿瘤药物及基因疗法已开始出现。近年来，对癌细胞分化诱导剂维甲酸（retinoids）的研究，在实验研究方面也已取得较大进展，在临床初步试用，出现了可喜的苗头。

第一节 抗恶性肿瘤药的作用及分类

抗恶性肿瘤药的主要作用是杀伤癌细胞，阻止其分裂繁殖。兹先介绍其分类与细胞增殖动力学内容。

一、对生物大分子的作用及药物分类

（一）影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物

核酸是一切生物的重要生命物质，它控制着蛋白质的合成。核酸的基本结构单位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及其合成物，所以这一类型作用的药物又可分为①阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等。③抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。④抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。

（二）直接破坏DNA并阻止其复制的药物

有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。

（三）干扰转录过程阻止RNA合成的药物

有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。 （四）影响蛋白质合成的药物

可分为①影响纺锤丝的形成纺锤丝是一种微管结构，由微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物。②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱。③干扰氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶。 （五）影响激素平衡发挥抗癌作用的药物

有肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素等。

二、对细胞增殖动力学的影响

肿瘤组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞（G0）群组成。前者可不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称为生长比率（growth fraction，GF）。增长迅速的肿瘤（如急性白血病等）GF值较大，接近1，对药物最敏感，药物疗效也好；增长慢的肿瘤（如多数实体瘤），GF值较小，0.5～0.01,对药物敏感性低，疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大，药物的疗效也较好。

细胞增殖周期及药物作用示意图

1．周期非特异性药物（cellcycle non-specific drugs）主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效曲线都呈指数性，其中氮芥和丝裂霉素选择性低（杀伤两类细胞的曲线斜率很接近），而大多数其他烷化剂选择性较高（表现于对两类细胞的量效曲线的斜率相差较大，见下图的A、B）。

各类抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线

2．周期特异性药物（cell cycle specific drugs）仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对S期作用显著；长春碱等作用于M期。这类药物对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量，不再有更多的细胞被杀死（见上图的C）。

第二节 常用的抗肿瘤药物

一、影响核酸生物合成的药物

又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用，从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物，主要作用于S期。

5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）,是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物，是抗嘧啶药。

【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。另外，5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）后，也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成，故对其他各期细胞也有作用。

【体内过程】口服吸收不规则。常静脉给药。分布于全身体液，肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活，变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。

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【不良反应】主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。

【临床应用】对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。

6-颈基嘌呤

6-颈嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，为抗嘌呤药。

【药理作用】在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸，它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，对S期细胞及他期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。

【体内过程】口服吸收良好。分布到各组织，部分在肝内经黄嘌呤氧化酶催化为无效的硫尿酸（6-thiouric acid）与原形物一起由尿排泄。静脉注射的t1/2约为90分钟。抗痛风药别嘌醇可干扰6-MP变为硫尿酸，故能增强6-MP的抗肿瘤作用及毒性，合用时应注意减量。

【不良反应】多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。

【临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好，因起效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）,化学结构与叶酸相似，是抗叶酸药。

【药理作用】 甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使5，10-甲撑四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成（图49-4）；MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH4携带的一碳基团（如-CHO-，=C-）所供给，故能干扰RNA和蛋白质的合成。

【体内过程】口服吸收良好。1小时内血中浓度达峰值，3～7小时后已不能测到。与血浆蛋白质结合率为50%；t1/2约2小时。由尿中排出的原形约50%；少量通过胆道从粪排出。MTX不易透过血脑屏障。

【不良反应】较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下降。也有脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。

2【临床应用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能拮抗MTx 治疗中的毒性反应，现主张先用很大剂量MTX（3～5～25g/m），以后再用

甲酰四氢叶酸作为救援剂，以保护骨髓正常细胞，对成骨肉瘤等有良效。

近年发现癌细胞可对MTX产生耐药性，主要是基因扩增产生更多二氢叶酸还原酶所致，也与MTX进入细胞减少等有关。

阿糖胞苷

【药理作用】阿糖胞苷（cytarabine，AraC）在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物。

【体内过程】因不稳定，口服易破坏。静脉注射（5～10mg/kg）20分钟后多数患者血中已测不到。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。

【不良反应】对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对肝功能有一定影响，出现转氨酶升高。

【临床应用】治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。

二、直接影响DNA结构与功能的药物

（一）烷化剂

烷化剂（alkylating agents）又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡。

氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图

氮芥为一双（氯乙）胺化合物（R＝CH3）

（1）经释放Cl、分子间环化，形成不隐定的乙撑亚胺离子（叔胺）

（2）后，即刻打开环链而形成具有活性的碳鎓（caubonium）离子

（3）随即与DNA－鸟嘌呤

（4）的N－7反应生成7－烷鸟嘌泠

（5）N－7则可再转变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化（6）再产生一个碳鎓离子

（7）与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结

氮 芥

氮芥（chlorethamine,nitrogen mustard,mechlorethamine,HN2）是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗，以及区域动脉内给药或半身化疗（压迫主动脉阻断下身循环），治疗头颈部等肿瘤，以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。

环磷酰胺

环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物。

【药理作用】环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide），它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。

白消安

白消安（busulfan）又名马利兰（myleran），属磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80%～90%）。剂量提高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效。对其他肿瘤疗效不明显。口服吸收良好。静脉注射后2～3分钟内90%药物自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出。本药的胃肠道反应少，对骨髓有抑制作用。久用可致闭经或睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍性贫血及肺纤维化等严重反应。

噻替派

噻替派（thio-tepa,triethylene thiophosphoramide,TSPA）结构中含三个乙撑亚胺基，能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂。其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等，对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氮芥轻。胃肠道反应少见，局部刺激小，可作静脉注射、肌内注射及动脉内给药与胸（腹）腔内给药。

（二）抗生素类

丝裂霉素C

【药理作用】丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。注射后迅速由血浆消失，经肾排泄。

【不良反应】骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显，也常有恶心、呕吐、腹泻等症状。注射局部刺激性较大。偶见心脏毒性。

【临床应用】抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。

博来霉素

博来霉素（平阳霉素，bleomycin,BLM）为多种糖肽抗生素的混合物。

【药理作用】能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。

【体内过程】给药后广泛分布到各组织，以肺及鳞癌较多，在该处不易被灭活，而其他组织的水解酶能使之迅速灭活。肉瘤使其灭活较癌瘤者快。主要由肾排泄。

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【不良反应】对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重；约有1/3患者用药后可有发热、脱发等。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化，与剂量有关。

【临床应用】主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与DDP及VLB合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。

（三）顺铂及卡铂

顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）先将所含之氯解离，然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。

它在体内主要聚积于肝、肾及膀胱。在血浆中与蛋白的结合率约90%，1小时后残留在血浆的铂不足10%，主要以原形经肾排泄，排泄较慢。

主要不良反应有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。

顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLM及VLB联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。

卡铂（carboplatin）的抗癌作用与顺铂相似，但其不良反应不同，主要是骨髓抑制。

新的铂类抗肿瘤药草酸铂（oxaliplatin）具有高效和低毒的特点，目前正在进行临床试用中。

三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

放线菌素D

放线菌素D（dactinomycin,DACT）是多肽抗生素，国产品称更生霉素。

【药理作用】放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。属周期非特异性药物，但对G1期作用较强，且可阻止G1向S期的转变。

【体内过程】口服疗效差。静脉注射后2分钟内迅速分布到组织内。肝、肾中药物浓度较高。24小时内，有10%～20%由尿中排出，50%～90%由胆汁排泄。

【不良反应】恶心、呕吐、口腔炎常见。骨髓抑制先呈血小板减少，后即出现全血细胞减少。有局部刺激作用，可致疼痛和脉管炎。还致脱发、皮炎、畸胎等。

【临床应用】抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等的疗效较好。

阿霉素

阿霉素（doxorubicin,adriamycin，ADM，多柔比星）能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。 不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。 临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。

柔红霉素

柔红霉素（daunorubicin,DNR）能嵌入DNA碱基对中，破坏DNA的模板功能，阻止转录过程而抑制DNA及RNA的合成。主要用于急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病

骨髓抑制和心脏毒性较大

四、影响蛋白质合成的药物

1. 影响微管蛋白的药物

长春碱类

主要有长春碱（vinblastin，VLB）及长春新碱（vincristin，VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca rosea L.）植物所含的生物碱。

【药理作用】可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药。

【不良反应】VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。

【临床应用】VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。

鬼臼毒素类

鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制。

VP16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。也用于作淋巴瘤类的二结治疗。同类药鬼臼噻吩甙（VM26）治脑瘤有效。

不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。

紫杉醇类

促进微管聚合同时抑制微管解聚，从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。不良反应包括骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应。

2. 干扰核蛋白体功能的药物

三尖杉酯碱

三尖杉酯碱（harringtonine）从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。

它对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。

L-门冬酰胺酶

L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶（L-asparaginase）可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病，缓解率约60%，但不持久。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可有血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。

五、调节体内激素平衡的药物

人们早已注意到乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤及睾丸肿瘤等均与相应的激素失调有关，因此应用某些激素或其拮抗药，改变失调状态，可以抑制这些肿瘤生长，且无骨髓抑制等不良反应。但激素作用广泛，使用不当，也有害。

肾上腺皮质激素

能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好，效快但短暂，且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外，还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他癌无效，且可能因抑制免疫功能而助长癌瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不退、毒血症状明显时可少量短期应用以改善症状（应合用抗癌药及抗菌药）。常用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。

雌激素

用于前列腺瘤治疗，因可抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素；还用于绝经7年以上的乳癌而有内脏或软组织转移者。

雄激素

对晚期乳癌，尤其是骨转移者效佳；可抑制促卵泡激素的分泌，在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素（或催乳素）的促进作用，不利于乳癌生长。

他莫西芬

他莫西芬（tamoxifen）为抗雌激素药,它可在靶组织上拮抗雌激素的作用.已证实，某些乳癌细胞的生长有赖于雌激素，且在乳癌组织上已检出雌激素受体，故可用于治疗晚期乳癌。与雄激素的疗效同，但无后者的男性化副作用。

氨鲁米特

氨鲁米特（氨基导眠能，aminoglutethimide）为催眠药格鲁米特（导眠能）的衍生物，具有抑制肾上腺皮质激素合成及阻止雄激素转变为雌激素的作用。可用于绝经后晚期乳腺癌。

六、其他

三氧化二砷治疗急性早幼性粒细胞白血病（APL）有显著疗效。

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第三节 联合应用抗肿瘤药物的原则

根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，可以提高疗效、延缓耐药性的产生，而毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。一般原则如下。

1. 根据细胞增殖动力学规律 增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。相反，对生长比率高和肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。待G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。

2. 从抗肿瘤药物的作用机制考虑 不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。

3. 从药物的毒性考虑 多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。

4. 从抗瘤谱考虑 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。

5. 给药方法 一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞数更多；而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复，与补充，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性。

第四十八章 影响免疫功能的药物

免疫系统包括参与免疫反应的各种细胞、组织和器官，如胸腺、淋巴结、脾、扁桃体以及分布在全身体液和组织中的淋巴细胞和浆细胞。这些组分及其正常功能是机体免疫功能的基本保证，任何一方面的缺陷都将导致免疫功能障碍，丧失抵抗感染能力或形成免疫性疾病。

机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化称为免疫反应，可分为三期:

1．感应期 为处理和识别抗原的阶段；先由巨噬细胞吞噬和处理，在胞浆内降解、消化之，暴露出活性部位而与巨噬细胞mRNA结合形成复合体，使T、B细胞得以识别。

2．增殖分化期 抗原-mRNA复合体能刺激B或T细胞，使其转化为免疫母细胞并进行增殖。B细胞增殖分化为浆细胞，可合成多种免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗体。T细胞增殖分化为致敏小淋巴细胞，分别对相应抗原起特异作用。

3．效应期 致敏小淋巴细胞或抗体再次与抗原相反应，产生细胞免疫或体液免疫效应。致敏小淋巴细胞再受抗原刺激时，可有直接杀伤作用或释放淋巴毒素、炎症因子等免疫活性物质，使抗原所在细胞破坏或发生异体器官移植的排异反应等。这称为细胞免疫。抗原与抗体结合，直接或在补体协同下破坏抗原的过程称为体液免疫。不论细胞免疫或体液免疫，其最终效果都是消除抗原，保护机体。

在调节免疫和炎症方面，淋巴因子（lymphokine）或单核因子(monokines)等细胞调节蛋白也起到重要的作用。它们可以由淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞产生，如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、克隆刺激因子、巨噬细胞激活和抑制因子等，其中已有多种作用免疫调节剂应用。

影响免疫功能的药物有两类：免疫抑制药(immunosuppressive drugs)能抑制免疫活性过强者的免疫反应；免疫增强药（immunopotentiating drugs）能扶持免疫功能低下者的免疫功能。

第一节 免疫抑制药

临床常用的免疫抑制药有环孢素、肾上腺皮质激素类、烷化剂和抗代谢药等。

免疫抑制药都缺乏选择性和特异性，对正常和异常的免疫反应均呈抑制作用。故长期应用后，除了各药的特有毒性外，尚易出现降低机体抵抗力而诱发感染、肿瘤发生率增加及影响生殖系统功能等不良反应。

一、环孢素

环孢素（ciclosporin,cyclosporin A）是霉菌Tolypocladium inflatum生成的一种脂溶性环状十一肽化合物。它可选择地作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2（interleukin 2,IL-2）,环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。它对网状内皮系统吞噬细胞无影响。因而环孢素不同于细胞毒类药物的作用，它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显著影响机体的一般防御能力。

环孢素在临床上主要用于防止异体器官或骨髓移植时排异等不利的免疫反应，常和糖皮质激素合用。在治疗自体免疫性疾病方面的临床应用尚在探索中。其毒性反应主要在肝与肾，在应用过程中宜监测肝、肾功能。

二、肾上腺皮质激素类

常用的有泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。它们对免疫反应的许多环节均有影响。主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；也阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应，缓解变态反应对人体的损害。

三、烷化剂

常用的有环磷酰胺、白消安、噻替派等。它们能选择性地抑制B淋巴细胞，大剂量也能抑制T淋巴细胞。还可抑制免疫母细胞，从而阻断体液免疫和细胞免疫反应。环磷酰胺作用明显，副作用较小，且可口服，故常用。

四、抗代谢药类

常用6-巯嘌呤与硫唑嘌呤。它们主要抑制DNA、RNA和蛋白质合成。硫唑嘌呤的毒性较小，故较常用。本类药物对T细胞的抑制较明显，并可抑制两类母细胞，故兼能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。用于肾移植的排异反应和自体免疫性疾病如类风湿性关节炎和全身性红斑狼疮等。

五、抗淋巴细胞球蛋白

抗淋巴细胞球蛋白（antilymphocyte globulin,ALG）是直接抗淋巴细胞的抗体，现已能用单克隆抗体技术生产，特异性高，安全性好。它可与淋巴细胞结合，在补体的共同作用下，使淋巴细胞裂解。可用于器官移植的排斥反应，多在其他免疫抑制药无效时应用。

第二节 免疫增强药

又称免疫调节药，因大多数免疫增强药可能使过高的或过低的免疫功能调节到正常水平，临床主要用其免疫增强作用，治疗免疫缺陷疾病、慢性感染和作为肿瘤的辅助治疗。近年来也发现人参、黄芪、五味子、枸杞子、党参、冬虫夏草、灵芝和银耳多糖等具有提高免疫功能的作用。

左旋咪唑

左旋咪唑（levamisole,LMS）为四咪唑的左旋体。它有免疫增强作用，能使受抑制的巨噬细胞和T细胞功能恢复正常。这可能与激活环核苷酸磷酸二酯酶，从而降低淋巴细胞和巨噬细胞内cAMP含量有关。其不良反应不严重，可有胃肠道症状、头痛、出汗、全身不适等。少数病人有白细胞及血小板减少，停药后可恢复。主要用于免疫功能低下者，恢复免疫功能后，可增强机体的抗病能力。肺癌手术合用左旋咪唑可延长无瘤期，减低复发率及肿瘤死亡率。对鳞癌较好，可减少远处转移。多种自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、红斑性狼疮等用药后均可得到改善，可能与提高T细胞功能，恢复其调节B细胞的功能有关。

白细胞介素

白细胞介素2又名T细胞生长因子（t cell growth factor,TCGF）,由TH细胞产生，为Ts和TC（杀伤）细胞分化增殖所需的调控因子，它对B细胞、自然杀伤（NK）细胞、抗体依赖性杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞等均可促进其分化增殖。它在抗恶性肿瘤、免疫缺陷病和自身免疫性疾病的治疗和诊断方面有潜在的重要意义。

白细胞介素3（interleukin-3,IL-3）由激活的T细胞产生，可刺激某些细胞分化为成熟的T细胞，还能刺激骨髓多能造血干细胞和各系统细胞分化、增殖，可促进自然细胞毒细胞（natural cytoxicity cell）的杀瘤活性。

近年来也从激活的T细胞的产物中分离出白细胞介素4、5、6，对于它们的作用和应用前景正在研究中。

干扰素

干扰素（interferon,IFN）是一类糖蛋白，它具有高度的种属特异性，故动物的IFN对人无效。干扰素具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。

在抗病毒方面，它是一个广谱抗病毒药，其机制可能是作用于蛋白质合成阶段，临床可用于病毒感染性疾病，如疱疹性角膜炎、病毒性眼病、带状疱疹等皮肤疾患、慢性乙型肝炎等。

其免疫调节作用在小剂量时对细胞免疫和体液免疫都有增强作用，大剂量则产生抑制作用。

IFN的抗肿瘤作用在于它既可直接抑制肿瘤细胞的生长，又可通过免疫调节发挥作用。临床试验表明，它对肾细胞癌、卡波济肉瘤、多毛细胞白血病，、某些类型的淋巴瘤、黑色素瘤、乳癌等有效；而对肺癌、胃肠道癌、及某些淋巴瘤无效、

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在临床应用时常见的不良反应有发热和白细胞减少等，少数病人快速静注时可出现血压下降。约5%的病人用后可产生IGN抗体。

转移因子

转移因子（transfer factor,TF）是从正常人的淋巴细胞或淋巴组织、脾、扁桃体等制备的一种核酸肽。它可将供体细胞免疫作息转移给受者的淋巴细胞，使之转化、增殖、分化为致敏淋巴细胞，从而获得供体样的免疫力。由此获得的免疫力较持久。其作用机制可能是TF的RNA通过逆转录酶（reverse transcriptase）的作用掺入到受者的淋巴细胞中，形成含这TF密码的特异DNA所致。主要用于原发性或继发性细胞免疫缺陷的补充治疗。还试用于慢性感染、麻风及恶性肿瘤等。

胸腺素

胸腺素（thymosin）又称胸腺多肽，为小分子多肽。可促进T细胞分化成熟，即诱导前T细胞（淋巴干细胞）转变为T细胞，并进一步分化成熟为具有特殊功能的各亚型群T细胞。临床主要用于细胞免疫缺陷的疾病，某些自身免疫和晚期肿瘤。除少数过敏反应外，一般无严重不良反应。

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