药品质量风险管理规程

1、  目的

建立药品质量风险管理程序，对可能影响到药品质量的因素进行评估和控制，保证产品质量，规避质量事故或药害事件的发生，保护患者利益。      

1.      范围

适用于在公司质量体系内的药品质量风险管理，它适用于药品的整个生命周期。

3. 责任                                                                                              

与风险管理相关部门人员负责实施本规程；风险管理小组负责质量风险管理过程的评估、控制和追踪检查；风险管理总负责人负责本程序的启动与关闭，对风险管理过程和结果进行最终审批。

4. 引用标准及文件

《药品生产质量管理规范》（20##年版）、EU GMP指南Volume 4和ICH Q9。

5. 内容

5.1定义

5.1.1 药品风险：与药品有关的、危及人体健康和生命安全的危险。一般是指危害出现的可能性和严重性的结合。

5.1.2质量风险管理：在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

5.2 质量风险管理的组织机构

5.2.1公司成立质量风险管理小组，专门负责质量风险管理工作。

5.2.2公司质量风险管理小组总负责人为质量受权人QP，负责为风险管理提供足够的资源，审批风险管理活动的启动与关闭，评估风险管理过程，回顾风险管理情况。

5.2.3各类风险小组组长一般为风险所在部门或风险控制部门的负责人。组长负责组织本组成员对相关类别的风险进行管理，及时与相关部门做好风险沟通，向本组成员讲解整个风险项目，制定风险管理计划，组织实施风险评估和风险控制。

5.2.4各类风险小组成员至少包括风险发起人、QA人员以及其它相关部门的专业人员，必要时聘请外部专家进行风险评估。组员负责搜集潜在的与质量风险相关的资料和数据，参与风险评估和风险控制过程，并对风险控制措施的实施过程进行追踪检查。

5.3质量风险管理流程

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5.4启动质量风险管理程序

5.4.1风险评估

根据科学知识和经验对质量风险进行评估，保证产品质量。风险评估包括风险识别、风险分析和风险评定三个方法面的内容，风险评估所得的结果是对风险的定量估计，或者对风险范围的定性描述。风险评估的质量取决于信息和数据的完整程度。在进行风险评估时，需要提出三个基本问题：

a、  将会出现的问题是什么？  ——风险识别

b、  问题发生的可能性有多大？——风险分析        风险评估 

c、  问题发生的后果是什么？  ——风险评定

5.4.1.1风险识别往往是从风险疑问开始，风险识别包括产品对患者的风险、不符合标准的风险、不符合法规的风险以及各类潜在的质量风险等，风险识别后确定风险项目及其优先顺序。公司按风险所在部门或风险控制部门将风险分为五个类别：工程设备类风险、生产类风险、质量类风险（包括药事风险）、产品售后类风险（包括从市场信息、用户访问、投诉或药品ADR中得知的风险）和产品研发类风险。

5.4.1.2按风险类别建立质量风险小组。风险小组成员依据自己的专业知识和工作经验，使用质量风险管理方法，对风险项目进行分析讨论，确认风险项目对产品质量影响的严重性，风险小组组长根据最后的风险分析结果，填写《质量风险管理记录》（表一风险识别），其内容包括风险项目名称、类别、存在的风险点、风险危害、目前的控制方式、该项目计划完成的起至时间，经相关部门会审，质量风险管理总负责人（QP）批准后，正式启动风险管理程序。

5.4.1.3质量风险小组从文件管理员QA处取得《质量风险管理记录》编号。QA发放编号时登记《质量风险管理台帐》。

《质量风险管理记录》编号方法：QRM-yyyydd，QRM为质量风险管理记录代号，yyyy为4位年号，ddd为2位流水号。如QRM-201201表示20##年第一次质量风险管理记录。

5.4.1.4质量风险管理程序启动后，质量风险小组收集相关数据（历史数据、理论分析、已知见解与方法或各方面合理意见），分析、总结这些数据的充分性、有效性及其他相关方面。对风险项目进行分析讨论，确认危害发生的可能性、严重性以及能够识别风险的能力，确认风险接受标准。

5.4.1.5质量风险小组根据风险接受标准对已经确认并分析的风险进行评价，确定风险级别的高低。根据各类风险特点借助风险管理工具对其分析，在分析过程中各成员应充交流信息，做出风险的定量评估或定性描述。

5.4.1.6质量风险小组组长填写《质量风险管理记录》（表2风险分析与评定），其内容应包括但不限于：收集的风险相关数据、风险分析及评定过程、风险接受标准与评估结论。

5.4.2风险控制、审核与关闭

风险控制的目的是将风险降低到一个可以接受的水平。风险控制的投入应与风险的重要性成正比，可使用效益-成本分析法实现风险控制的最佳水平。

降低风险的措施包括：降低危害的严重性；降低风险发生的可能性和提高风险的可探测性。

注意有时降低风险措施可能会给系统引入新的风险或增加其它风险的严重性。

5.4.2.1按照风险评估结论，质量风险小组组长制定风险控制措施来降低风险至可接受的水平，填写《质量风险管理记录》（表3风险控制）。所采用的方法、措施、方式及形成的文件与风险的等级相适应。风险控制措施应包括控制方法、措施、步骤、责任部门及责任人、计划完成时间等，经相关部门会审、QP批准后实施。

5.4.2.2 质量风险小组追踪、检查并记录风险控制措施的实施过程，填写实施计划完成情况，督促责任人员按时完成。在计划实施过程中各相关人员应及时沟通，交流。若预订计划需要延期，由责任部门提前向风险小组提出申请，说明延期原因，经小组评估，QP批准后执行。

5.4.2.3风险控制措施实施结束后，质量风险小组根据风险控制效果确定风险降低至可接受的水平，填写《质量风险管理记录》（表3风险控制），记录内容应包括：控制前风险与控制后残留风险的对比、风险控制结论等。

5.4.2.4风险控制结论经相关部门会审，确认风险已降低至可接受水平，则可接受残留风险。若风险控制结论没有降低风险至可接受水平，或给系统引入新的风险或增加其它风险的严重性，则拒绝接受该风险，报告QP重新启动风险管理程序。

5.5.2.5 QP对风险管理过程进行最终审核后，确认风险已降低至可接受水平，则批准关闭风险管理程序。若QP在审核过程中，发现风险评估、控制过程及结论未将风险降低至可接受水平，或给系统引入新的风险或增加其它风险的严重性，则拒绝接受该风险，重新启动风险管理程序对其重新评估、控制，直至达到预定目标。

5.5.2.6重新启动风险管理程序，《质量风险管理记录》仍沿用原来的编号，但需在编号后加R×，×代表一位流水号。如QRM-201201R1表示编号为QRM-201201的风险重新进行了1次评估。

5.6 质量风险分析方法 

5.6.1在风险分析及评估过程中，如若可能，应用风险管理工具分析和评估风险。风险评估工具的适用性由风险特点和可能造成的严重性确定。

5.6.2风险管理基本工具有： 

(1) 简易化工具（流程图、审核表、控制图、头脑风暴等）   (2) 鱼骨图分析（因果图）  

(3) 失败模式影响分析（FMEA）                           (4) 危害分析及关键控制点（HACCP）

(5) 支持性统计工具

5.6.3风险评估的结果要么是对风险的定量评估，要么是对风险范围的定性描述。当风险被定性描述为“高”，“中”或“低”时，应尽量详细描述。

5.6.4风险系数的计算：风险系数=危害发生的可能性×危害发生的严重性×可检测性

风险系数越高，问题越严重，对于风险系数高的问题应优先处理。

5.7质量风险沟通

在整个质量风险管理过程中，QP、质量风险小组和相关部门人员对风险评估、风险控制和风险管理相关信息及时沟通、交流，掌握更全面的信息利于调整或改进风险控制措施，完善风险管理过程，更快更好地达到风险控制的预期效果。

5.7质量风险管理与变更

在质量风险管理过程中，所采取的风险控制措施涉及硬件、注册标准或公司内部控制文件的变更，则执行公司《变更管理程序》。

5.8质量风险档案管理

质量风险程序关闭后，QA档案管理员按时登记《质量风险管理台帐》，完成《质量风险管理记录》、相关报告、记录的整理、归档工作，存于质量管理部档案室，永久保存。

5.9质量风险回顾

QP每年进行一次质量风险管理回顾，并与相关人员进行风险信息的沟通、交流，评估产品质量风险水平是否可接受，是否需要特定CAPA。

 

第二篇：质量风险管理规程

GMP管理文件

一、 目的：建立质量风险管理制度，规范药品生命周期中质量风险的评估、控制与审核操作行为，降低产品的质量风险。

二、 适用范围：适用于公司所生产药品其质量风险的评估、控制与审核的管理。 三、 职责：质量研发技术部负责组织进行质量风险评估、控制与审核协调、管理等相关事宜。职能部门对本规程的实施负责。

四、企业质量风险管理方针：通过风险评估、风险控制、风险沟通和审核等程序，持续地贯穿于整个产品生命周期。使产品质量达到设计要求，以预防为主，逐一识别其潜在的质量危害，规避质量事故或药害事件的发生，保护患者的切身利益。

五、术语或定义

质量风险：是一个系统化的过程,是对产品在整个生命周期过程中,对风险的识别、衡量、控制以及评价的过程。质量风险管理：是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。

六、正文： 1 风险管理的内容

1.1 风险管理包括的内容有风险评估、风险控制、风险沟通和审核等程序，持续地贯穿于整个产品生命周期。

1.2 风险评估是风险管理过程的第一步，它包括风险识别，风险分析和风险评价三个部分即解决三个基本问题：

(1) 将会出现的问题是什么? (2) 可能性有多大? (3) 问题发生的后果是什么?

1.3 风险控制的目的就是将风险降低到可接受的水平。重点归纳为： (1) 风险是否在可以被接受的水平上?

(2) 可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险? (3) 在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险?

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1.4 风险沟通：通过风险沟通，能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息从而调整或改进措施及其效果。

1.5 风险审核：在风险管理流程的最后阶段，应该对风险管理程序的结果进行审核，尤其是对那些可能会影响到原先质量管理决策的事件进行审核。

2 风险管理程序

启动质量风险管理过程

质 量 风 险 管 理 工 具

2.1 风险管理的启动

2.1.1 确定问题和/或有关风险的疑问，包括确认风险可能性的相关假设；

2.1.2 风险管理小组负责召集与风险相关的部门或专家，收集与所评估的风险相关的可能性危险、危害或对人体健康的影响的有关背景资料和数据。

2.1.3 根据存在的主要风险的性质确定风险管理的组长和必要的资源。 2.1.4 确定如何使用这些信息，评估和结论；

2.1.5 根据具体的问题，由风险管理的组长负责组织建立风险管理流程，包括详细的时间计划。 2.2 风险评估：首先系统地利用各种信息和经验来确认工艺、设备、系统、操作等过程

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GMP管理文件 中存在的风险，指出将会出现的问题在哪里。对每个质量危害问题，对应找出相应的理论标准或实践范例。包括识别可能的后果，为进一步质量风险管理进程的其它步骤提供基础。其次对已经被识别的风险及其问题进行分析，这需要相当有经验的技术人员以及QA相关人员共同完成，通过分析确认将会出现问题的可能性有多大，出现的问题是否能够被及时地发现以及造成的后果等，然后并参照预先确定的风险标准对风险进行评价（可以风险的等级表示）；最后讨论风险问题的危害会引起其它什么问题，后果会是什么？得出定量的结论：即使用从0％～100％的可能性数值来表示。另外，也可以对风险进行定性描述，比如“高”、“中”、“低”。

2.3 风险控制：包括作出决策来降低和/或接受风险。确定在利益、质量风险和资源之间的平衡点；采取降低或消除质量风险的风险控制措施。风险降低针对风险评估中确定的风险进行改进，通过实施一些措施使风险降低。接受风险是指考虑到风险等级和降低风险所需的成本两个方面，从而设定一个可以接受的风险等级，找到将风险降低到可接受的水平，一旦风险降低至该等级，就接受该风险而不用再采取更严格的措施进一步降低风险。

2.4 风险沟通：在风险控制与最后的风险回顾（风险审核）中间一般会包括一个风险交流的步骤，是指在采取了风险控制措施以后，需要通过实际的生产或操作来检查上述风险控制的措施是否有效，是否可以将风险降低至预期的等级。在风险管理程序实施的各个阶段，决策者和相关部门应该对进行的程度和管理方面的信息进行交换和共享，通过风险沟通，能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息从而调整或改进措施及其效果。

2.5 风险审核：是指通过一段时间的运行，需要对整个系统的风险进行审核，因为之前采用的风险控制措施也许没有效果，也或许工艺或设备等发生了一些变更，从而需要对整个过程进行再评估，甚至如果变更是个很重大的变更，应该在变更执行完以后就立刻开始风险回顾的工作。风险管理是一个持续性的质量管理程序，应当建立阶段性审核检查的机制，审核频率应当建立在相应的风险水平之上。

3 常用的风险管理工具

3.1 通常用组织数据和简化决策用图表形式：流程图、检查表、控制图、因果图。

3.2 非正式工具－以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效：质量审计、投诉处理、产品质量趋势分析、偏差处理，纠正和预防措施（CAPA）等。

3.3 正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理缺陷模式效应分析：通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果；降低风险的方法针对各种缺陷模式；通过解析生产过程，将复杂问题简单化；将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来

4 风险管理的实际运用

4.1 作为质量管理体系一部分的质量风险管理

4.1.1 文件：审核法规方面最新的释义和应用，确定开发新的SOP的需求，指南。

4.1.2 教育与培训：员工素质的基础教育、经验的传授和工作习惯的形成，以及对前阶段培训的定期评价（或效果）。

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GMP管理文件 验结果偏差等对产品质量的潜在影响提供基础。促进与药品管理机构之间的风险沟通及确定解决严重的质量缺陷的适宜措施（如，产品召回）。

4.1.4 审计/检查：在确定审计的范围和频率时，不论是内部的还是外部的，应考虑以下因素：现行的法规要求、企业总体符合规范的状况和历史、场地的复杂性、生产工艺的复杂性、药品本身特性的复杂性、质量缺陷的数量和严重性（如召回）、以前审计和检查结果、各种变更、某产品的生产情况（如频率、周期、批量）等。

4.1.5 周期性审核：选择、评估和解释产品质量评审所得数据的趋势结果、解释监控数据（如，对再验证需求的评价、取样方面的变更）。

4.1.6 变更管理/变更控制：基于药品开发和生产过程中积累的知识和资料来管理变更。 评估变更对最终产品的可获得性的影响。评估厂房、设备、物料、制造工艺或技术转移的变更对产品质量的影响。在实施变更前确定应采取的适宜行动，如，附加测试，（再）确认，（再）验证，与管理机构沟通。

4.1.7 作为开发的一部分的质量风险管理：选择最佳的产品设计和工艺设计、加强不同的物料性质、不同的加工方式和工艺参数对产品性能的影响的了解、评估原料、溶剂、活性成分的起始物料、活性成分、辅料或包装材料的关键属性、建立适宜的规格标准与生产控制要求（如，运用药品开发研究中来自对质量属性在临床上的重要性和在生产过程中控制的可能性方面考虑的信息）、以减少质量属性的变化（如：减少物料和产品缺陷、减少生产缺陷、减少人为差错）、评价与放大和技术转移相关的附加研究需求（如，生物等效性，稳定性）。

4.2 厂房、设备、设施的质量风险管理

4.2.1 厂房、设备的设计：当设计建筑物核厂房时应确定适宜的区域（如，物料和人的流向、将污染降至最低、有害生物控制措施、防止混淆、开放与密闭设备、洁净室与隔离器技术、专用或隔离的厂房/设备）、为设备和容器确定适宜的产品接触材料、确定适宜的辅助设施、对相关设备确定适宜的预防性维护。

4.2.2 厂房的卫生方面：保护产品免受周围环境的危害，包括化学的、微生物的、物理的危害、保护环境（如，人员、潜在的交叉污染）免受与所生产的产品相关的危害。

4.2.3 厂房、设备、设施的确认：确定厂房、建筑、生产设备和/或实验仪器的确认范围和程度，包括适宜的校正方法。

4.2.4 设备清洁和环境控制：根据使用意图确定努力和决定的差异（如，多重目的对单一目的、单批对连续性生产）、确定可接受的清洁验证限度。

4.2.5 校正/预防性维护：设定适宜的校正与维护时间表。

4.2.6 计算机系统和计算机控制的设备：选择计算机硬件和软件的设计（如，模块、架构、容错）、确定验证范围（如，关键性能参数的识别、要求与设计的选择、代码审查、测试的范围与测试方法、电子记录和签名的可靠性）。

4.3 作为物料管理一部分的质量风险管理

4.3.1 供应商和委托制造商的评价与评估：对供应商和委托制造商提供综合性的评估（如，审计、供应商质量协议）。

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4.3.2 起始物料：评估与起始物料变化相关的差异与可能的质量风险。

4.3.3 物料使用：确定处于待检状态下的物料是否适宜使用（如，进一步的内部处理）、确定返工，再处理和退回物品再使用的适宜性。

4.3.4 储存、物流和销售状态：评估为确保保持适宜的储存和运输条件的安排的正确性（如，温度、湿度、容器设计）、维护基础设施（如，确保适宜的运输条件的能力、临时储存、危险物品和受控物资的处理、清关）、为确保药品的可获得性提供适宜的考虑。

4.4 作为生产管理一部分的质量风险管理

4.4.1 验证：识别核实、确认和验证活动的范围与程度（如，分析方法、工艺、设备和清洁方法）、确定后续活动的程度（如，取样、监控和再验证）、区分必须在已验证的范围内操作的关键工艺步骤和不是必须在已验证的范围内操作的非关键工艺步骤。

4.4.2 过程取样和测试：评估过程控制测试的频率和程度（如，说明在已证明的控制条件下减少测试的理由）、评估和解释工艺分析技术（PAT）参数和实时放行的应用。

4.5 作为实验室控制和稳定性研究一部分的质量风险管理。

4.5.1 稳定性研究：同药物注册技术要其他指南相结合确定储存和运输条件的偏差对产品质量的影响。

4.5.2 调查和检验结果偏差（OOS）结果：在进行OOS结果调查时确定潜在的根本原因和纠正措施。

4.5.3 复验周期和有效期：评估中间产品、辅料和原料的测试和储存的正确性。

4.6 作为包装与贴签管理一部分的质量风险管理

4.6.1 包装设计：为保护已经经过内包装的产品设计外包装（如，以确保产品的真实性，标签的可读性）。

4.6.2 容器密封系统的选择：确定容器密封系统的关键参数。

4.6.3 标签控制：基于不同的产品标签和同种标签的不同版本混淆的可能性设计标签管理程序。

4.7 作为持续改进的一部分的质量风险管理：在产品的整个生命周期内识别、评价和（再）评估关键参数（如，随着产品和工艺从研究阶段，到开发和整个生产阶段）。

七、参考或引用文件： GMP

八、质量风险管理小组

组 长：

副组长：

组 员：

九、培训 1 培训部门：生产供应部

2 培训对象：企业负责人、生产供应部、生产车间、质量研发技术部、销售部

3 培训时间：2小时

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