盐酸普鲁卡因及其合成方法

1、局部麻醉药盐酸普鲁卡因的发展及由来

麻醉药在临床上发挥着非常重要的作用，由于可卡因毒性较强，有成瘾性，高压消毒易水解失效等缺点，使应用受到限制。为了寻找更理想的局部麻醉药，人们开始对可卡因的结构进行剖析、简化和改造。

盐酸普鲁卡因至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，五成瘾性，用于局部浸润麻醉、蛛网膜下腔阻滞、腰麻、表面麻醉和局部封闭疗法。

盐酸普鲁卡因的发现及脂类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。早在1532年人们就知道秘鲁人通过咀嚼南美洲的古柯叶来止痛。1860年niemann从此树叶中提取到一种生物碱晶体，即为可卡因。

将可卡因完全水解或部分水解，得到水解产物爱康宁和爱康宁甲酯，它们均无麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成脂，麻醉作用减低或完全消息，由此 苯甲酸在可卡因的局麻作用中起着重要的作用，而羧酸甲酯则与麻醉作用无关。根据这一发现，对可卡因的结构进行了各种改造。在1940年开发合成了具有优良麻醉作用的普鲁卡因（procaine）.从此，局部麻醉药开始了一个新的历程。

2、 盐酸普鲁卡因的化学名、结构式、性质

盐酸普鲁卡因又名奴佛卡因，化学名是4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐。局部麻醉药，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰椎麻醉、硬膜外麻醉及封闭疗法等。

其分子结构式是

本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后又麻痹感，易溶于水，略溶于乙醇，微容易三氯甲烷，几乎不容于乙醚，在空气中稳定，但对光敏感应避光保存。从结构中我们可以看出本品有酯键易发生水解，水解速度受温度和pH值的影响较大，随pH增大水解速度加快，在pH3.0—3.5时最稳定，温度升高水解速度也会增大，所以在制备保存中要严格控制好温度及pH值。因为结构中有芳伯氨基，容易发生氧化变色，其反应也受温度及pH值的影响，并且具有重氮化偶合反应。在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚生成猩红色的偶氮化合物。

3、盐酸普鲁卡因的合成

盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为：

盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。熔点153~157℃。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。

以对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得到硝基卡因，再经还原、成盐即制得盐酸普鲁卡因。

3、盐酸普鲁卡因的合成

 

这条路线并不常用，因为用到了价格较贵的氯化亚砜，成本较高，且氯化亚砜具有强烈的腐蚀性，对设备的要求高，此外氯化亚砜及苯蒸气有毒，给劳动保护增加了麻烦。

该反应除了用到了氯化亚砜外，还使用98%的氯乙醇，劳动保护须进一步加强。同时对硝基苯甲酸氯代乙酯与二乙胺缩合反应需用高压。

此法生产周期短，原料易解决，但由于还原后的苯佐卡因不溶于水，与铁泥不容易分离，还原收率低，且在酯交换反应中氨基以破坏，因此工业上并不常用。

直接酯化法   

以对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得到硝基卡因，再经还原、成盐即制得盐酸普鲁卡因。

合成路线如下：

优点：酯化反应生成的硝基卡因与对硝基苯甲酸易分离，未反应的对硝基苯甲酸和二甲苯均可回收再利用，还原产物与铁屑易分离，操作简单。工业生产中主要采用此路线。

 参考文献

《药物化学》第二版  尤启东主编      ISN 987-7-122-03155-6

《药理学》第七版   朱依谆，殷明主编    ISN 978-7-117-14403-2

 吴冬梅，霍彩霞，高乌恩，杨树平.直接酯化法合成盐酸普鲁卡因.

                               内蒙古医学院学报    1997.19（4）:53

 祝清兰.普鲁卡因的合成和分析方法.南京工业大学

                                【网络出版年期】20##年 01期

合成路线如下：

4、合成操作步骤

（1）对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备

在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500 mL三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 mL及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6 h。撤去油浴，稍冷，将反应液倒入250 mL锥形瓶中，放置冷却，析出固体。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3% 盐酸140 mL溶解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反应的对-硝基苯甲酸，滤液（含硝基卡因）备用。

注释：

1. 羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约65.2 %），为使平衡向右移动，需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。

2. 考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定6 h，若延长反应时间，收率尚可提高。

3. 也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用。

4. 对-硝基苯甲酸应除尽，否则影响产品质量，回收的对-硝基苯甲酸经处理后可以套用。

（2）对-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制备

将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500 mL三颈瓶中，搅拌下用20% 氢氧化钠调pH 4.0~4.2。充分搅拌下，于25℃分次加入经活化的铁粉，反应温度自动上升，注意控制温度不超过70℃（必要时可冷却），待铁粉加毕，于40~45℃保温反应2 h。抽滤，滤渣以少量水洗涤两次，滤液以稀盐酸酸化至pH 5。滴加饱和硫化钠溶液调pH 7.8~8.0，沉淀反应液中的铁盐，抽滤，滤渣以少量水洗涤两次，滤液用稀盐酸酸化至pH 6。加少量活性炭，于50~60℃保温反应10 min，抽滤，滤渣用少量水洗涤一次，将滤液冷却至10℃以下，用20% 氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出（pH 9.5~10.5），过滤，得普鲁卡因，备用。

注释：

1. 铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈，方法是：取铁粉47 g，加水100 mL，浓盐酸0.7 mL，加热至微沸，用水倾泻法洗至近中性，置水中保存待用。

2. 该反应为放热反应，铁粉应分次加入，以免反应过于激烈，加入铁粉后温度自然上升。铁粉加毕，待其温度降至45℃进行保温反应。在反应过程中铁粉参加反应后，生成绿色沉淀Fe(OH)₂，接着变成棕色Fe(OH)₃，然后转变成棕黑色的Fe₃O₄。因此，在反应过程中应经历绿色、棕色、棕黑色的颜色变化。若不转变为棕黑色，可能反应尚未完全。可补加适量铁粉，继续反应一段时间。

3. 除铁时，因溶液中有过量的硫化钠存在，加酸后可使其形成胶体硫，加活性炭后过滤，便可使其除去。

 (3)盐酸普鲁卡因的制备

1. 成盐

    将普鲁卡因置于烧杯中，慢慢滴加浓盐酸至pH 5.5，加热至60℃，加精制食盐至饱和，升温至60℃，加入适量保险粉，再加热至65~70℃，趁热过滤，滤液冷却结晶，待冷至10℃以下，过滤，即得盐酸普鲁卡因粗品。

2. 精制

将粗品置烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70℃时恰好溶解。加入适量的保险粉，于70℃保温反应10 min，趁热过滤，滤液自然冷却，当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶析出完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，干燥，得盐酸普鲁卡因，mp.153~157℃，以对-硝基苯甲酸计算总收率。

注释：

1. 盐酸普鲁卡因水溶性很大，所用仪器必须干燥，用水量需严格控制，否则影响收率。

2. 严格掌握pH 5.5，以免芳胺基成盐。

3. 保险粉为强还原剂，可防止芳胺基氧化，同时可除去有色杂质，以保证产品色泽洁白，若用量过多，则成品含硫量不合格。

 

第二篇：盐酸普鲁卡因

《药物化学》说课稿

                         —盐酸普鲁卡因

张艳梅

一、说教材

（一）教材分析     

《药物化学》是药剂专业的主要专业基础课之一，是化学基础课与药物分析、药剂学、临床药学等应用学科之间的桥梁。本节课是第二章第二节的内容，强调局部麻醉药盐酸普鲁卡因的主要化学性质。本课程的学习对全面掌握和了解药学专业有承前启后的重要作用。本教材内容严格按照教学大纲的要求，注重思想性、科学性、先进性、启发性和适用性，强调中等职业教育所必须的专业基础知识、基本理论和基本技能，贯彻“以服务为宗旨，以岗位需求为导向”的职教理念。

（二）课时安排与教具     

1.课时安排：1学时（40分钟）

2.教具：玻璃仪器，化学试剂，药品

（三）教学目标

根据教学大纲要求，药物化学课程的学习应以结构与性质为重点，本着“以学生为主体，以能力为本位，以就业为导向”的指导思想，充分调动学生的学习兴趣，制定如下教学目标：

●知识与技能目标： 

1.识别盐酸普鲁卡因化学结构中的特殊官能团。

2.学会根据药物的结构推测其主要化学性质。

●过程与方法目标： 

通过观察实验过程，以交流、小组讨论等方式总结反应结果的特殊现象，分析此特殊现象产生的原因。

●情感态度与价值观目标：

1.体验化学实验的乐趣，获得对药物学习的持久兴趣。

2.学生能了解作为药学工作者的神圣使命。

（四）教学重点与难点     

根据结构组成是药物的根本，只有熟悉化学结构，才能推测药物的化学性质，达到有效地、安全地使用药物的目的，从而确定本节课的重、难点。

重点：盐酸普鲁卡因结构中的主要官能团。

难点：由药物的结构推测一般化学性质。

二、说教法

实验法：教师抓住学生好新好奇的特点，利用课堂演示实验激发学习兴趣，调动学生的非智力因素，引起学习药物化学的热情。

师生互动法：根据实验过程，教师设疑，师生互动，解决问题。

三、说学法

（一）学情分析

学生注意力不集中，基础知识薄弱，自主感悟能力较差，缺乏积极主动的学习热情。

（二）学 法

1.直观学习法：学生通过教师的实验演示，从视觉角度使抽象的理论形象化。

2.相互合作法：学生带着问题分组讨论，总结实验结果，并分析产生原因。

四、说教学程序

旧知回顾    情境引入    探索新知    归纳总结    巩固新知

（一）旧知回顾（3min）

    局部麻醉药：一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导的药物。

典型药物：盐酸普鲁卡因

（二）情境引入（17min）

   请学生仔细观察实验过程，注意结果变化。（教师进行操作同时介绍实验过程）

1.取盐酸普鲁卡因约50mg，加稀盐酸1ml，振摇，再滴加0.1 mol/L亚硝酸钠试液4～5滴，充分振摇后，滴加碱性β-萘酚试液数滴，即生成橙红色沉淀。

2.取盐酸普鲁卡因约0.1g,加蒸馏水2ml溶解，加10%氢氧化钠试液1ml，即生成白色沉淀，微热后，白色沉淀变为油状物，再于试管口覆盖一片用水湿润过的红色石蕊试纸，继续加热，红色石蕊试纸变为蓝色，放冷后，滴加稀盐酸至析出白色沉淀。

（三）探索新知（15min）

1.化学结构

盐酸普鲁卡因                      

 

           

   

2.主要化学性质

①结构中含芳香第一胺基，可发生重氮化—偶合反应，产生橙红色沉淀。

②本品水溶液加氢氧化钠溶液，则析出普鲁卡因的白色沉淀。结构中含酯键，受热易水解，产生二乙氨基乙醇（蒸气使红色石蕊试纸变蓝）和对氨基苯甲酸钠，放冷后加盐酸酸化，即析出对氨基苯甲酸白色沉淀。

（四）归纳总结（3min）

1.由官能团芳香第一胺基引出化学性质①，对应发生化学反应1。

2.由官能团酯键引出化学性质②，对应发生化学反应2。

（五）巩固新知（2min）

1.如何用化学方法鉴别盐酸普鲁卡因？

2.试从盐酸普鲁卡因的结构特点分析其有关性质？

五、板书设计