对乙酰氨基酚泡腾片主要研究结果的总结及评价

目 录

一、 品种基本情况

二、 药学研究结果总结

三、 药理毒理研究总结

四、 临床研究总结

五、 主要研究结果的综合评价

对乙酰氨基酚泡腾片主要研究结果的总结及评价

一、品种基本情况

本研究申报的对乙酰氨基酚泡腾片规格为0.3g/片，用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。本品对各种剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。4～6岁儿童，一次0.5片；7～12岁儿童，一次1片，12岁以上儿童及成人一次1～2片，若持续发热或疼痛，可间隔4-6小时重复用药一次，24小时内不得超过4次。本品为中国药典20xx版二部收载品种，属化学药品分类六类。

二、药学研究结果总结

对乙酰氨基酚为国内常用的解热镇痛药，其水溶性较好，可制成多种剂型，近年来上市的有片剂、咀嚼片剂、缓释片剂、控释片剂、胶囊剂等及其复方制剂。目前我国对乙酰氨基酚单、复方制剂产品年产量大，在全国大城市医院用药普及率>95%，是抗感冒药物的组分中使用最多、最广泛的药物。从剂型角度而言，泡腾剂具有普通片和口服液体制剂不可比拟的特点和优势，其具有固体制剂与液体制剂共有的优点，便于携带且易于服用、口感优良，尤其适合老人和儿童，故本公司以其作为我们开发的方向进行了研究。

参照文献，通过正交试验及单因素考察筛选了本品的处方和工艺，最终确定了对乙酰氨基酚泡腾片的工艺和处方，处方：

对乙酰氨基酚

无水枸橼酸

碳酸氢钠

聚乙二醇6000

聚维酮K30

无水碳酸钠

阿司帕坦

柠檬香料

硬脂酸镁 300.00 g 804.00 g 666.00 g 82.80 g 2.40 g 42.00 g 39.00 g 15.00 g 1.50 g

制成 1000 片（每片重1.80g）

工艺：① 分别取处方量主辅料过16目筛备用；取处方量对乙酰氨基酚（300.00g）、部分处方量无水枸橼酸（546.00g）、碳酸氢钠（546.00g）、聚乙二醇6000（10.80g）和聚维酮K30（1.20g）混合均匀，加入适量71%的乙醇制软材，用16目筛制粒，55℃热风循环烘干，16目筛整粒；②干颗粒与剩余辅料（无水枸橼酸258.00g、碳酸氢钠120.00g、无水碳酸钠42.00g、聚乙二醇6000 72.00g、聚维酮K30 1.20g、阿司帕坦39.00g、柠檬香料15.00g、硬酯酸镁1.50g）混和均匀，取少量中间体进行含量测定；③根据中间体颗粒含量，折算应压片重，用冲压片机进行压片，其间抽取样品进行质量测定，应符合药典规定；④经检查合格的半成品采用包装机进行片剂的复合膜包装。

按照此处方工艺进行了三批样品的制备生产和验证。结果表明，通过评价三批样品的质量，并与市售剂型相比较，确定所生产的样品质量稳定，工艺可行，与市售剂型无显著差异。

参照中国药典20xx年版二部对乙酰氨基酚泡腾片质量标准，对本品进行了质量研究工作，进行了较详细的方法学考察，结果方法可靠，适用于对乙酰氨基酚泡腾片的质量检查与质量控制。另外，通过对本品原料和制剂不同条件下降解产物的研究，确立了自身对照法测定本品未知降解产物的方法，建立了本品的质量标准草案。

本品经高温、高湿、光照影响因素试验及加速6个月、长期12个月稳定性试验结果可知，本品属于湿度敏感制剂，需密封保存，另外本品在储存过程中各质量指标均稳定，证明处方工艺可行。

三、药理毒理研究总结

对乙酰氨基酚的作用机制是通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1的合成和释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。本品解热作用较强，其作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，但作用缓和、持久，几乎没有抗炎、抗风湿作用。可用于对阿司匹林产生变态反应、不耐受或不适于应用阿司匹林的某些出血性病例；不良反应相对较少，对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，正常剂量下对肝脏无损害，是较安全有效的解热镇痛药。

对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率为25%。90%～95%在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。中间代谢产物对肝脏有毒性作用。T1/2一般为1～4小时（平均为

2小时），肾功能不全时不变，但在某些肝病患者可能延长，老年人和新生儿可有所延长，而小儿则有所缩短。本品主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小时内约有3%以原形随尿排出。本品可通过胎盘，故应考虑到孕妇用本品后可能对胎儿造成的不良影响。虽然哺乳期妇女用本品后在乳汁中可达一定浓度，但在哺乳婴儿尿中尚未发现本品或本品代谢产物排出。孕妇及哺乳期妇女用药不推荐使用。3岁以下儿童因肝、肾功能发育不全，应避免使用。

本品用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。使用时用温开水溶解后服用。4～6岁儿童，一次0.5片；7～12岁儿童，一次1片，12岁以上儿童及成人一次1～2片，若持续发热或疼痛，可间隔4-6小时重复用药一次，24小时内不得超过4次。

与其他药物的相互作用：①在长期饮酒或应用其他肝酶诱导剂，尤其是应用巴比妥类或抗惊厥药的患者，长期使用本品时，更有发生肝脏毒性的危险；②本品与氯霉素合用，可延长后者的半衰期，增强其毒性；③与抗凝血药合用，可增强抗凝血作用，故要调整抗凝血药的用量；④长期大量与阿司匹林及其他非甾体抗炎药合用时，有明显增加肾毒性的危险；⑤本品与抗病毒药齐多夫定（Zidovudine）合用时，可增加其毒性，应避免同时应用。

急性毒性结果表明：小鼠经口LD50为338mg/kg，腹腔注射LD50为500mg/kg。 药物的中毒与过量：药物过量，包括中毒量时，可很快出现恶心、呕吐、胃痛、腹泻、厌食、多汗等症状，且可持续24小时。2～4天内出现肝功能损害，表现为肝区疼痛、肝肿大、黄疸，或肾功能损害，如少尿、血肌酐升高。第3～5天肝功能异常可达高峰，第4～6天可出现明显的肝功能衰竭，肾小管坏死，甚至肾功能衰竭。解救应及时给予拮抗剂N-乙酰半胱氨酸（开始时按体重给予140mg/kg口服，然后70mg/kg每4小时1次，共17次；病情严重时可静脉给药，将药物溶于5%葡萄糖溶液200ml中静滴）或口服蛋氨酸，对肝脏有保护作用。拮抗剂宜尽早应用，12小时内给药疗效满意，超过24小时则疗效较差。同时还应给予其他疗法，如静脉输液和/或利尿以促排泄，以及血液透析。

四、临床研究总结

对乙酰氨基酚在人体内被肝代谢主要通过三个途径：葡萄糖苷化、硫酸盐化和氧化代谢。

19xx年，经多项临床试验，顾问覆核委员会对解热、镇痛、抗风湿类药物的药物进

行评估，得出结论对乙酰氨基酚在成人一次最多服用1000mg，24小时不超过4000mg的剂量下，连续服药不超过10天时，是安全高效的解热镇痛类OTC药物。19xx年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布的关于非处方药内用止痛药、解热药和抗风湿药暂定最终专论（TFM）公布了相同的结论。

根据文献，不同给药剂量的临床试验和药效-药动学模型结果表明，与650mg和500mg给药剂量相比，1000mg的给药剂量在缓解疼痛方面具有最佳的药效。根据单次给药剂量为1000mg时，药效可持续3.1～4.8小时；另外通过一系列口服治疗外科手术后疼痛的研究显示，分别间隔6和4小时给药，疼痛的缓解率分别达到59%和76%，确定了对乙酰氨基酚的最佳给药频率为4～6小时。

在至少500项公布和未公布的对乙酰氨基酚治疗成人和儿童的疼痛和发热的临床试验中，绝大多数的病例连续用药少于14天。在至少31500个病例中，至少约有1800个病例连续用药超过14天，但是没有严重的不良事件报道。而且，在推荐剂量下，没有迹象表明对乙酰氨基酚可能增加肾病和上消化道溃疡和出血的风险。在另外一项临床试验中，对84000个新生儿进行了随机双盲对乙酰氨基酚对照试验，评估了对乙酰氨基酚可能引起的罕见不良反应，结果表明，与布洛芬相比，对乙酰氨基酚无严重的副作用，无过敏反应、严重的肝毒性、胃肠道副作用及肾功能障碍发生。

特殊人群用药的安全性情况总结：①老年人用药：通过临床研究，只有在非常虚弱的老年患者中，对乙酰氨基酚的半衰期略有延长。总体来说，从目前的研究结果来看，老年人使用对乙酰氨基酚是安全的；②肾功能不全的患者：临床试验结果表明，中、重度肾功能不全患者可以使用对乙酰氨基酚，且不需要调整剂量；③肝病患者用药：通过大量的临床试验，包括对成人和儿童肝病患者（包括多种类型的肝硬化、肝炎、结节转变、先天性肝纤维化和抗胰蛋白酶缺陷）的临床研究，结果表明，在推荐剂量下无证据显示对乙酰氨基酚可能增加肝毒性的风险；④肥胖人群用药：通过临床试验发现，肥胖患者使用后，对乙酰氨基酚体内分布容积略有下降，但是半衰期和清除率没有显著改变。

根据文献，通过对对乙酰氨基酚中毒后的临床表现和实验室指标的研究，结果表明，单剂量口服对乙酰氨基酚超过15g且不予以抗毒治疗，会发生中毒事件，而小于此剂量一般不会引起肝中毒。

临床药效学研究结果显示，在单剂量给予超过治疗剂量的药物（2.8-9.1g），对乙酰氨基酚的体内药动学行为与正常推荐剂量相似，而且药物达峰浓度和半衰期均符合线性动力学。同时在该剂量下的血药浓度曲线低于最高治疗限度和风险浓度，为药物的安全

使用提高了依据。

通过对单次给予不同剂量药物的药动学研究结果可知，不同剂量下，半衰期、峰浓度和分布容积等药动学参数保持一致。而且药物达峰浓度（Cmax）与给药剂量呈线性关系，随着剂量的增加，达峰浓度也随之增大。而在给药剂量为3250-5700mg范围内，药物为非线性动力学，提示药物的首过效应达到饱和。

健康成人每日口服本品4g，间隔6小时服药一次，连续服用4或6天，结果表明药物在体内的行为符合线性动力学，药物在5个半衰期后被机体消除。因此在连续给药5个半衰期后，约10-15小时，药物在体内达到稳态。因此在推荐剂量下（650mg/1000mg），间隔4-6小时给药，不会造成药物在体内蓄积。

五、主要研究结果的综合评价

对乙酰氨基酚解热作用较强，其作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，但作用缓和、持久，几乎没有抗炎、抗风湿作用。可用于对阿司匹林产生变态反应、不耐受或不适于应用阿司匹林的某些出血性病例；不良反应相对较少，对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，正常剂量下对肝脏无损害，是较安全有效的解热镇痛药。而且老年人和儿童宜服，被世界卫生组织推荐为小儿首选解热镇痛药，成人也普遍应用。目前我国对乙酰氨基酚单、复方制剂产品年产量超过200亿片(粒)，在全国l4个大城市医院用药普及率>95%，是抗感冒药物的组分中使用最多、最广泛的药物，因此对乙酰氨基酚制剂具有广阔的市场空间。国内外对乙酰氨基酚的使用有超过xx年的历史，对于药物和制剂的作用机制、药理毒理、临床应用、不良反应以及中毒机制和解救原则都有详细的研究和明确的方案，国内外均有对乙酰氨基酚泡腾片上市品种，且已被各国药典收载，是安全、高效、成熟的制剂。泡腾片自身也具有许多其他制剂不可比拟的优势，其易于携带、起效迅速、高效安全、口感优良、方便服用，尤其适用于服药有困难的老人和儿童。本研究通过对处方和工艺的筛选，确定了能够制备出三批合格样品的处方和工艺，并且通过稳定性研究，进一步验证了处方和工艺的可行性。本品是20xx年版药典二部收载的品种，我们在此基础上进行了较详细地方法学考察，结果证明方法准确可靠，适用于对乙酰氨基酚泡腾片的质量检查与质量控制。另外，通过对本品原料和制剂不同条件下降解产物的研究，确立了自身对照法测定本品未知降解产物的方法，建立了本品的质量标准草案。与市售制剂相比，本品的各项质量指标均无显著差异。

 

第二篇：04对研究结果的总结及评价

对研究结果的总结及评价

近一年多的时间里，我公司组织科研、生产人员认真讨论XXXX注册药品事项。由质量部负责，先后进行了XXXX的工艺、产品结构确认、质量标准和检验方法研究、样品生产和检验、联系外部研究机构做安全性试验工作。主要工作总结如下：

合成工艺研究方面

合成工艺路线的筛选是由我厂研究所、生产技术部门借鉴国内外XXXX合成工艺的新方法，结合我公司多年生产实际来进行的，研究人员到生产车间对工艺管道与反应釜等设备给予适当调整，完成了XXXX生产的技术改造，形成了现有的工艺布局。具体步骤是由111111111（中间体1），在zzz参与下，对zzzzzzzz生成XXXX粗品（中间体2）。粗品经精制、烘干、混合内包。合成起始到成品反应共有三步，符合国内原料药申报要求。

结构确证方面

化学结构确证的实验是由华东理工大学分析测试中心进行的，结构确证方面的信息包括元素分析、红外图谱、紫外图谱、核磁共振图谱和质谱。共进行了三批样品的结构确认，得到的结论是我厂生产的XXXX物质，完全符合本资料一的药品名称信息规定的要求。

质量标准适应性研究方面

本次注册是化学药品六类，即已有国家药品标准的原料药。我公司沿用中国药典20xx版XXXX原料药的质量标准。从起始原料的投入、中间体合成进行了有效的质量监控，并采用了国际先进的加氢合成技术，无副产物或原料残存，成品的质量可控的。

样品的生产方面

注册用的三批样品及留样考察的样品均是在符合药品质量管理规

范的（GMP）厂房中进行的。原料药的原料采购、生产、取样检验和入库都遵循GMP的规定，在生产的各个环节都有严格的管理制度，操作人员严格按照岗位操作法进行操作。产品按照中国药典20xx版全项检验,符合质量标准的规定。

安全性、有效性方面

原料药临床药理毒理研究（刺激性、过敏性等安全性试验）是委托江苏省药物研究所进行的。出具的结论是符合相关要求的。

其它方面

生产过程中所用的溶剂无水乙醇是三类溶剂，同样也设计了溶剂残留检测方法。如所用催化剂钯碳，现已列为重金属检查项目，限度检查结果符合相关规定。