化学药物申报资料撰写的格式和内容的

技术指导原则

——临床试验资料综述

目 录

一、概述 ............................................................................................................ 3

二、资料格式与内容 ......................................................................................... 4

（一）临床试验与文献总结 .............................................................................. 4

1、临床试验总结 ............................................................................................... 5

1.1生物药剂学研究总结 .................................................................................... 5

1.2临床药理学研究总结 .................................................................................... 5

1.3临床有效性总结 ........................................................................................... 6

1.3.1受试人群.................................................................................................... 7

1.3.2有效性研究结果及比较 ............................................................................. 7

1.3.3不同受试人群间结果比较.......................................................................... 7

1.3.4与推荐剂量和给药方法相关的临床信息 ................................................... 8

1.3.5长期疗效与耐受性问题 ............................................................................. 8

1.4临床安全性总结 ........................................................................................... 8

1.4.1用药/暴露情况 ........................................................................................... 8

1.4.2不良事件.................................................................................................... 9

1.4.3 实验室检查指标评价 .............................................................................. 11

1.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现 ..................................................... 12 1

1.4.5特殊人群的安全性 ................................................................................... 12

1.4.6 上市后数据 ............................................................................................. 13

2、临床试验文献总结...................................................................................... 13

(二) 临床试验总体评价 ................................................................................... 13

1、立题分析 .................................................................................................... 14

2、生物药剂学总体评价 .................................................................................. 14

3、临床药理学总体评价 .................................................................................. 14

4、有效性总体评价 ......................................................................................... 15

5．安全性总体评价 ......................................................................................... 16

6、获益与风险评估 ......................................................................................... 17

三、名词解释................................................................................................... 17

四、参考文献................................................................................................... 18

五、著者 .......................................................................................................... 18

2

化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则

——临床试验资料综述

一、概述

按照《药品注册管理办法》附件二的要求，化学药品注册申报时应提供的第28项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。

目前国内尚无该综述撰写的指导性文件。现参考人用药品注册技术要求国际协调会议（简称ICH）申报资料中通用技术文件（The Common Technical Document）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述”撰写的技术指导原则（以下简称本指导原则），其格式和内容与“化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则”系列指导原则中“主要研究结果的总结及评价”和“临床试验报告撰写的格式与内容”技术指导原则相衔接。

临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息的总结与评价，包括临床试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。在不同注册类别和不同注册阶段，临床试验资料综述内容的侧重不同。

（一）临床试验与文献总结

是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：

（1）研究药物的临床试验总结；

（2）临床试验文献总结。

不同注册分类药物，其临床试验文献总结可有所不同：

3

（1）国内外均未上市的药物，如果有相关的临床文献资料，应提供尽可能完善的临床试验文献总结；如果确系没有相关的临床试验文献资料，应进行说明，但应提供与临床试验密切相关的生物药剂学研究或文献总结。

（2）国外上市、国内尚未上市药物，应提供尽可能详细的国内外临床试验文献总结，同时该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。

（3）已有国家标准品种，应提供简要的临床试验文献总结，同时，该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。

（二）临床试验总体评价

系根据临床试验总结、临床试验文献总结、临床试验报告的信息，结合非临床试验的相关信息进行综合评价，在分析与评价的基础上权衡利弊，得出相应结论。

（三）在不同注册阶段，所提供的临床试验资料综述的内容有所不同

申报临床时，应提供临床试验文献总结和临床试验总体评价；

申报生产上市时，除提供临床试验文献总结和临床试验总体评价外，还应提供研究药物的临床试验总结。

围绕立题，申请人应提供完善的临床信息总结和评价，充分体现出药物研发系统性的特征，内容衔接应有逻辑性，思路应清晰。

二、临床试验资料综述撰写的格式与内容

（一）临床试验与文献总结

临床试验总结和临床试验文献总结，均采用下述框架和逻辑顺序撰写： ? 生物药剂学研究总结

4

? 临床药理学研究总结

? 临床有效性总结

? 临床安全性总结

? 研究报告列表与文献

另外，本资料的撰写应为临床试验方案及说明书内容提供相应的依据。

1、临床试验总结

1.1生物药剂学研究总结(注射剂不需要写)

目的是为剂型设计提供依据。（注射剂之外的剂型）

首先列出试验结果或文献，包括：（1）体外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究或文献。

然后依据上述试验及文献进行总结，重点为：

? 处方和工艺改变对体外溶出度、BA和BE影响的证据；

? 食物对BA与BE影响的证据；

? 体外溶出与BA相关的证据；

? 不同剂型BA、BE比较。

最后，根据对药物体外溶出度研究与文献、BA或BE研究或文献的分析，提供剂型确定的思路和依据。

1.2临床药理学研究总结（临床前或一、二期临床试验）

临床药理学研究（或文献）的目的是为临床试验提供指导。根据以下撰写内容，首先列出试验结果及文献结果，然后进行总结。

（1）人体生物材料研究（或文献），重点为通透性研究（如肠道吸收、血脑屏障通过情况）、蛋白结合情况、肝脏代谢情况、与代谢有关的药物相互 5

作用情况等。

（2）人体药代动力学（PK）研究、药效学（PD ）研究。总结不同受试人群、内在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）对PK和PD的影响，为不同目标适应症人群（如儿童、老年患者、肝肾功能不全患者）用药剂量及剂量调整提供依据。

（3）桥接研究。总结和分析地区或种族间有效性信息，提供国外桥接研究的证据。（国外原研，国内3类新药，不同种族）

1.3临床有效性总结

分别叙述研究药物对每个申报适应症的有效性。列出与有效性评价有关的临床试验，包括量效关系研究、有效性比较研究、远期有效性研究、不同人群的有效性研究等结果。

对试验设计的重点与特殊点进行分析，如随机化、双盲、对照药选择及依据、受试者选择、试验设计的特殊点、主要及次要研究终点、用药及观察周期以及既定研究结果的分析方法等。

必要时可引用非临床试验数据和临床药理学数据，如支持用法用量的依据等。

具体撰写过程中，宜采用文字、图、表等适宜的方式。有多个临床试验的药物，应总结所有有效性的数据，包括支持结论和不支持结论的数据。通常采用两种分析方法：一为临床试验结果汇总分析，一为临床试验结果间的比较。只有单个临床试验的药物，仅就单个临床试验的有效性数据进行总结。

总结的具体内容包括：

6

1.3.1受试人群

简要描述基线水平人口学和其他特征，包括疾病特征（严重程度、持续时间）、治疗情况、入选与排除标准；不同受试人群基线水平的差异；受试人群与上市后拟用人群的不同；对脱落病人数、时间、原因进行评估。

1.3.2有效性研究结果及比较

撰写重点如下：

（1）对所有的用于有效性评价的临床试验结果（包括不支持该研究结论的结果和阴性结果）进行分析和比较。分析的重点为：研究终点、对照组、用药及观察周期、统计方法、受试人群、剂量等。

（2）临床试验之间比较的重点为主要研究终点。如主要研究终点涉及不同的变量或时间点时，应对从所有临床试验中获取的重要信息进行综合比较。

（3）提供疗效的臵信区间。

（4）设计相同的临床试验结果间有重要的不同时，应该描述和讨论。

（5）如果进行临床试验荟萃分析，应该说明其设计和分析方案。

（6）桥接研究。总结和分析地区或种族间有效性信息，提供桥接研究的证据。

1.3.3不同受试人群间结果比较

目的是了解不同人群间治疗结果是否一致。

进行多个临床试验间的横向比较分析，评价人口学因素（年龄、性别和种族）和其他既定的或相关的内在因素或外在因素对疗效的影响。受试者为儿童的临床试验，应常规分析儿童人群的有效性。

7

1.3.4与推荐剂量和给药方法相关的临床信息

参考非临床试验结果，总结药代动力学、药理毒理学研究、对照临床试验与非对照临床试验数据，提供支持推荐剂量（首剂剂量、最大剂量、个体化用药指导等）和给药方法的依据。

1.3.5长期疗效与耐受性问题

目的是为了解研究药物长期疗效情况，是否存在耐受性问题。

提供有长期疗效数据的病人数量以及药物暴露时间的临床资料，分析随着用药时间的延长其疗效持续或减弱的数据。此类分析应主要针对有对照的临床试验，尤其是那些收集长期疗效的数据的研究。在长期疗效观察的临床试验中，应考虑早期治疗中断或改用其他治疗方法对有效性结果的影响。

1.4临床安全性总结

总结所有与安全性相关的临床试验数据与文献数据。只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析。

从以下四个方面，整理与安全性有关的数据：

? 用药/暴露情况（用药剂量、用药时间、用药病例数）。

? 一般不良事件和实验室检查异常。

? 严重不良事件和重要不良事件。

? 不良反应。

1.4.1用药/暴露情况

首先列出分析数据，包括非临床试验与文献、与临床安全性相关的临床结果、特殊安全性问题。

1.4.1.1用药/暴露程度

8

对各期临床试验中的药物暴露程度进行总结。在撰写过程中应对下述几点进行考虑：

（1）如果存在多种用药剂量或用药周期，应按特定的剂量和周期对受试者数量进行归纳。

（2）不良事件与药物剂量相关时，列出所有受试者中单次最大用药剂量、最长持续用药时间的剂量、累计最大用药剂量。必要时列出受试者平均每日用药量。

（3）按公斤体重或体表面积计算剂量的药物，应列出单位公斤体重或单位体表面积的剂量，因为可以更好提示药物与不良事件和实验室异常的相关性。

1.4.1.2 受试人群例数及特征

简单描述总用药例数及受试人群的有关特征，包括疾病的严重程度，是否住院治疗，是否有肝、肾功能损害，是否有合并症，合并用药情况，受试者所在地区。提供不同适应症的人口学特征。

1.4.2不良事件

1.4.2.1 一般不良事件

总结与比较试验药与对照药不良事件情况：（1）不良事件种类；（2）严重程度；（3）持续的时间；（4）处理情况；（5）转归。不良事件应包括与治疗相关和不相关者。

常见的与用药相关的不良事件相关因素包括剂量，按公斤体重或体表面积剂量，用药方法，治疗周期，总剂量，年龄、性别、种族等人口学特征，合并用药，肝肾功能等基线特征，有效性结果，药物浓度。

9

1.4.2.2 死亡

所有死亡病例均应列出，包括治疗结束后短期内死亡病例，或之后发生的与临床试验可能相关的死亡。根据各个临床试验和汇总临床试验中的死亡率情况，对死亡病例应该逐个审查和分析，考虑总体死亡率和特殊原因致死情况，分析死亡与用药相关的不良事件相关因素的关系。如将死亡原因归于合并症应非常慎重。

1.4.2.3 严重不良事件

列出所有严重不良事件及发生率并分析与相关因素的关系，尤其是长期用药情况。

1.4.2.4重要不良事件

导致停药的不良事件首先假定与药物治疗有关，然后对停药原因进行分析，应该进行不同研究组间停药率的比较。分析重要不良事件与相关因素的关系。

1.4.2.5 不良事件分析按器官系统分类

严重不良事件、重要不良事件的因果关系和危险因素评价，通常非常复杂。按有关的事件进行分组，对于理解安全性全貌有较为重要的价值；按器官系统总结和分析不良事件便于理解药物与事件的相关性，不良事件按器官系统总结并冠以器官系统名称，按不良事件发生率的降序排列。

如果不良事件以综合征的形式出现，应另栏总结。

1.4.2.6 不良事件分析

分析不良事件与药物的相关性。受试药和对照药的所有不良事件均应进行分析，比较受试组和对照组不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度及因 10

果判断分类进行。必要时，还应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。

描述不良事件应采用标准化术语。

合并安全性分析（Pooled Safety Analyses）是常用的一种分析方法，在人群、试验设计、剂量、用药周期、不良事件检查方法相同情况下采用。

可以采用合并安全性分析的临床试验包括：

? 对照研究。合并是大多数常见不良事件信息的最佳来源，并且能区别药物相关的不良事件与自发事件。

? 所有研究。合并有利于罕见不良事件的评价。

? 特定的用药途径、或用药方案、或特定的伴随用药的所有研究。 ? 通过自愿问卷调查或直接提问得出不良事件的临床试验。

? 地区相同的临床试验。

上述情况中前两种情况最为常用。

在一些情况下，使用合并安全性分析并不能提供有价值的信息，如不良事件发生率在不同临床试验间差别很大，或一些情况非常难以解释，合并有可能掩盖真实的差异。不适宜采用合并安全性分析者，可以采用个别研究分析方法(individual study report)。

1.4.3 实验室检查指标评价

简述临床试验中实验室检查参数的主要变化，包括血细胞检查、血液生化、尿液分析和其他适宜的数据，重点从下述三个层面进行描述：

? 出现实验室指标异常数值的受试者人数；

? 重要的（包括导致停药）实验室指标异常；

11

? 实验室指标数值的集中趋势（如组均值或中位值）。

上述情况中对前两者的评价可能更有临床意义。

评价实验室指标时，应注意各实验室检查值的一致性，并对合并情况进行说明。

分析实验室指标变化的意义和可能与研究药物的关系，如分析与用药剂量、药物浓度的关系，继续用药是否转为正常以及是否需要合并用药；分析实验室指标异常与上述不良事件相关因素的关系。

1.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现

提供与安全性相关的症状、体征、心电图、影像检查结果等的总结，其分析方法同实验室指标分析方法。

1.4.5特殊人群的安全性

1.4.5.1 内在因素

总结内在因素与个体化治疗或病人管理有关的安全性数据。用儿童作为受试人群时，应分析儿童用药的安全性。

1.4.5.2 外在因素

总结外在因素与个体化治疗或病人管理有关的安全性数据。

1.4.5.3 药物相互作用

药物与药物，或药物与食物的相互作用在临床药理学部分总结。但是与安全性相关部分应在此总结。

1.4.5.4 孕妇及哺乳期妇女

总结所有的孕妇和哺乳期妇女用药的安全性信息。

1.4.5.5 药物过量

12

总结并讨论与药物过量相关的信息，包括症状/体征、实验室发现、治疗措施、解毒剂等。如有可能，应提供解毒剂和透析的疗效信息。

1.4.5.6 药物滥用

总结动物和人体发生依赖可能性的信息。提供易感人群相关信息。

1.4.5.7 停药与反跳

总结与停药和反跳作用相关的临床试验结果，如病情加重等，应分析是否与停药有关。提供用于评价疗效减退或反跳作用的试验数据与分析结果。

1.4.5.8 对操作控制能力的影响或对认知能力的损害

1.4.6 上市后数据

如果药物已经上市，申请人应提供上市后临床数据的总结。

2、临床试验文献总结

本部分为依据文献资料（国外、国内）撰写，其格式与内容要求同“临床试验总结”部分。

(二) 临床试验总体评价

撰写时应注重以下几方面的内容：

? 描述和解释研究药物的全部临床试验进展情况；

? 评价临床设计与实施的质量，包括临床试验管理规范的执行情况； ? 简述临床阳性发现；

? 依据相关的临床试验结论，提供获益与风险评估；

? 提供与有效性或安全性有关的问题，并说明这些问题是如何评价和解决的；

? 探索尚未解决的问题，说明其不影响审评的理由，并提供解决这些问 13

题的计划；

? 解释一些重要的或不常见的处方信息。

1、立题分析

目的是提供支持立题假设的依据。

重点分析与讨论下述问题，并提供对研究药物立题的结论性评价。

（1）研究药物药学分类确证；

（2）研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应症；

（3）研究药物的科学背景；

（4）简述临床试验项目（包括进行中或将要进行的临床试验，以及提交申请的基础）及计划使用的国外临床试验数据；

（5）对研究设计和实施过程进行分析时，注意与现行理论及试验研究进展是否一致。如不一致，应做出相应分析。说明是否考虑到法规的要求和注册部门的建议。

2、生物药剂学总体评价

目的是为剂型确定提供依据。由于剂型设计与有效性和安全性直接相关，因此，应分析拟上市剂型与生物利用度相关的重要问题，如剂型、剂量、拟上市剂型与临床试验用剂型的异同、食物对用药的影响等，并提供相应的结论。

3、临床药理学总体评价

通过对研究药物的药代动力学、药效学和体外试验相关数据的分析与评价，为临床试验提供依据。在分析过程中应考虑所有相关的数据，说明其对结论的支持程度。

14

4、有效性总体评价

提供研究药物目标适应症人群的临床有效性数据分析，说明这些数据对目标适应症和处方信息的支持程度。

有效性评价应该综合考虑下述因素：

（1）受试人群特征。包括人口学特征、疾病分级、其他潜在的重要变异、从研究中排除的重要的人群，以及儿童人群或老年人的入选情况。讨论受试人群和上市后拟用人群的区别。

（2）试验设计。包括病人入选情况，给药时间及观察周期，对照组与终点的选择，在使用不常用的临床试验终点时，应慎重。在使用替代研究终点时，应有证据表明所应用的替代终点是适当的。

（3）采用等效性或非劣效性检验来证明有效性的试验，应提供检验界值设臵合理的证据。

（4）统计分析方法和任何对结果产生影响而需要解释的问题。

（5）试验结果与文献有明显的差异时，应分析和说明产生差异的原因。

（6）在所有受试者人群和不同亚群，每个适应症的疗效与剂量、用药方法的关系。

（7）来自其他地区临床数据的支持程度；

（8）长期用药的药物，应考虑长期疗效和耐药产生的情况；

（9）疗效与血药浓度相关的证据；

（10）试验结果的临床意义；

（11）如果采用替代终点，说明临床获益程度；

（12）如果特殊人群的有效性所依据的临床试验依据不充分，其有效性应 15

该根据总人群的效果外推来判断。

5．安全性总体评价

重要的安全性分析应考虑：

（1）与研究药物的药理学分类相关的不良反应；

（2）特殊的不良反应（如QT间期延长）；

（3）与动物毒理和产品质量相关的不良反应信息；

（4）试验组与对照组的受试人群特征和药物的暴露程度。由于安全性数据的局限性，以其预测产品上市后的安全性，应做出适当的评价；

（5）常见的不良反应，仅对高发不良反应进行简要讨论。严重不良反应、重要不良反应和具有重要临床意义的实验室指标异常，应对其发生的绝对人数和发生率进行分析与评价；

（6）试验结果与文献有明显的差异时，应做出相应的解释；

（7）分析受试者亚群中（人口学因素、体重、合并症、合并用药、遗传基因多态性等）任何不良事件发生率的差异；

（8）不良反应与用药剂量、用药间隔、用药周期及给药方法的关系；

（9）长期用药的安全性；

（10）预防、减轻或处理不良反应的方法；

（11）过量反应、反跳现象、药物依赖性、滥用情况；

（12）上市后世界范围内临床应用的情况；任何已经证实的新的，或不同的安全性问题；管理部门对安全性问题的反应；

（13）其他地区的试验数据对本试验的支持程度。

16

6、获益与风险评估

将前述的生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性结论综合，进行研究药物总体的获益与风险评估。在分析时关注如下问题：

（1）每个目标适应症的有效性。

（2）明显的安全性问题以及所能采取的防范措施。

（3）量效关系，剂量与毒性的关系，适宜的剂量范围，以及用药方法。

（4）不同人群（年龄、性别、种族、器官功能状态、疾病的严重程度，遗传多态性）的安全有效性。

（5）不同年龄组儿童的安全性数据。

（6）任何已知和潜在的食物-药物、药物-药物相互作用的危险因素，并提供研究药物的推荐用法。

（7）对操作控制能力的影响。

三、名词解释

1、种族因素（Ethnic Factors）：是指与种族或按相同的特征和生活习惯群聚的大量人群相关的因素。

2、内在因素（Intrinsic Factors）：是有助于限定和确证某一亚群的因素，它可能对临床数据能否从一个地区外推到另一地区产生影响。内在因素包括：遗传多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体重（又名去脂体重）、器官功能不全。

3、外在因素（Extrinsic Factors）：是指与居住的环境、文化和行为特征有关的因素。包括地区的社会和文化特点（如医疗现状）、饮食、吸烟、嗜酒、污染情况、光照情况、社会经济状况、用药的依从性，更为重要的是不同地区 17

进行临床试验的可信度以及临床试验设计和实施的实际情况。

4、严重不良事件（Serious Adverse Event）:指在任何剂量时发生的非预期的以下临床事件：死亡；危及生命；需要住院治疗或延长目前的住院治疗时间；导致持续的或显著的功能丧失，或导致先天性畸形或出生缺陷。

5、重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除严重不良事件外，任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和加用其他重要治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。

四、参考文献

1、 The Common Technical Document For The Registration Of

Pharmaceuticals For Human Use Efficacy – M4e ：Clinical Overview And Clinical Summary Of Module 2 .

五、著者

《化学药物申报资料的撰写格式和内容的技术指导原则》课题研究组 18