细 胞 生 物 学

综

述

论

文

生命学院 西北农林科技大学 2011-1-19

细胞程序性死亡的研究进展

【abstract】：细胞程序性死亡( programmed ce ll death, PCD)，是指为维护内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序性的死亡。它是动植物生长发育过程中的一种普遍现象。由于细胞程序性死亡与人类健康和某些重大疾病有密切关系而成为生物工程研究的热门课题。今年来这一领域取得了令人瞩目的成果。

本文主要介绍了PCD的历史发展，并简略的说明了PCD的发展现状。

【key words】：PCD 历史进程 研究进展

程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD ）是一种由基因控制的细胞自杀行为。PCD 与生物体组织器官发育、机体正常生理功能的维持，某些疾病的发生及细胞恶变等过程密切相关，是近年来生命科学领域的热门研究方向。

1．历史发展：

1951 年，Cluchsman 在研究两栖动物的变态现象时首先提出PCD 的

最早定义。

1972 年，Kerr.J.F 等在研究组织变化时又沿用了细胞凋亡一词是指

细胞受到生理或病理刺激发生的死亡。细胞的这种死亡类

似树叶或花的自然凋落一样，凋亡的细胞散在于正常组织

细胞中，无炎症反应。死亡的细胞碎片很快被巨影响噬细

胞或邻近细胞清除，不影响其他细胞的正常功能。

19xx年，科斯迈耶及其同事与另两个研究小组一起,发现定位于称为 2

生命学院 西北农林科技大学 2011-1-19

滤泡的Β一细胞淋巴瘤的人类癌症的断裂染色体位点的致

癌基因。Β一细胞产生两类主要白血细胞的一类。 这一类

白血细胞负责合成称为抗体的免疫蛋白。该基因叫做bcl-2，

似乎编码一种阻抑程序细胞死亡的拯救者蛋白。虽然这种基

因的正常功能仍不清楚, 但它可以保护增生的祖先细胞和

正常长寿命细胞。例如, 某些长寿命Β一细胞提供免疫系统

的记忆反应, 使人体得以对以前遇到过的外源物质迅速发

生反应。但是, 如果bcl-2不适当地存留, 细胞就会在应死时

而不死, 引起标志癌症的失控的细胞增生。

19xx年，华盛顿大学医学院的尤金·约翰逊（Eugene M.Johnson）与

其同事斯坦利· 科斯迈·科斯迈耶（Stanley J.korsmeyer）、丹尼斯·乔伊（Dennis W.choi）一起在关于细胞死亡的一次

专题学术讨论会上发言“细胞在恰当时候、恰当地方死亡是

生理上适宜的。”尤金说：“构成生理上适宜的细胞死亡基

础的过程可被看作一种细胞分化途径, 预定达到某种特定表

表型。就这些神经元来说, 它们在发育的一定时期表达的特

定表型就是死亡。”

19xx年，科斯迈耶及几个研究小组不仅在脊椎动物中,而且还在简单

生物中发现了许多类似于bcl-2的基因

20xx年，（诺贝尔）悉尼·布雷内、罗伯特·霍维茨和约翰·苏尔斯顿用

线虫作生物研究对象，排列出了线虫基因图谱——第一个动

物基因图谱，找到了可以对细胞每一个分裂和分化过程跟踪

3

生命学院 西北农林科技大学 2011-1-19

的细胞图谱，指出细胞分化时会经历一种“程序性细胞死亡”

的过程，并确认了“程序性细胞死亡”过程中控制基因的变化

状况，发现线虫中控制细胞死亡的关键基因，并描绘出了这

些基因特征，揭示这些基因在细胞死亡过程中怎样相互作

用，并证实了人体内也存在相应基因，这就打开了探究人体

细胞分化和演变的大门。

2．现状分析：

总体来看，关于细胞凋亡的研究十分活跃并取得了很大进展，但对其发生机制仍不很清楚。近年来关于信号传导理论的研究报道较多。有报道以为凋亡是指通过触发细胞本身的“死亡装置”而发生的细胞死亡[2]。“死亡装置”是指细胞内专门负责细胞死亡信号的感应调控执行的一整套基因程序。还有报道认为，细胞凋亡过程受来自细胞内和细胞外诸多信号的调控等等。

2.1 细胞程序性死亡机制的研究进展

2.1.1 天冬氨酸特异性半脱氨酸蛋白酶（Caspase）家族Caspase在介导细胞凋亡中扮演着重要的角色[3]，从细胞形态学上来看，植物细胞程序性死亡过程中出现类似动物细胞凋亡的一些特征

(Danoneta1．，2000)。而从分子水平上来看，动物细胞的凋亡通路是由一类具有高度保守性的caspases酶类介导的(Cohen，1997)。Caspases酶类通过水解天冬氨酸残基C末端的肽键(P1残基)，激活下游的

caspases酶或分解细胞内相关的底物蛋白，导致细胞结构和代谢的改 4

生命学院 西北农林科技大学 2011-1-19

变，最后引起细胞凋亡(Earnshaweta1．，1999)。因此，caspases酶类也被称为死亡蛋白酶。

2.1.2 Bcl2 家族的研究

Bcl2 家族是一个特别的家族。家族中的有些成员促进凋亡，如BAD、BFD、BAX；有些成员阻止细胞凋亡，如Bcl-2、Bcl-X、Bcl-W。Bcl-2 能够阻止细胞色素C 从线粒体释放到细胞质，从而抑制细胞凋亡。Bcl-2 的作用需要完整的膜结构。其功能的发挥依赖于其在亚细胞膜的定位，Bcl2氨基末端的大部分暴露于胞浆，借此可与胞浆蛋白或其他同时锚定在线粒体的Bcl2 分子作用。

3 结语

在细胞程序性死亡中有许多问题尚未解决，如细胞是如何整合信号以定其生或死？细胞程序性死亡的发生机制是什么？由于PCD 的异常与多种重大疾病有关，因此PCD 功能元件作用机制的进一步阐明将为治疗人类疾病的药物设计带来突破。

【参考文献】

【1】 王美英．细胞凋亡的概念与控制．上海免疫学杂志，1995；15（4）：255-256

【2】 Zeng Hong Xie,Fa Zhi Xie,Liang Qia Guo, et al.Thioacetamide chemically immobilized on silica gel as asolid phase extractant for the extraction and preconcentration of copper(II), lead(II), and cadmium(II), J. Sep. Sci. 2005, 28, 462

5

生命学院 西北农林科技大学 2011-1-19

【3】 朱国华，徐冲．哺乳动物细胞凋亡中的功能研究进展．生物学杂志，2000；17（6）：3-5

【4】 胡明昌,许宏岳1 细胞凋亡的检验方法研究进展[J ]1 国外医学临床生物化学与检验学分册,1996 ,17 (6) :244.

6

 

第二篇：细胞生物学综述论文

细胞生物学前沿情况

(姓名：

班级： 学号：)

摘要：著名生物学家威尔逊早在20世纪20年代就提出“一切生物学关键问题必须在细胞中找寻”。细胞是一切生命活动结构与功能的基本单位，细胞生物学是研究细胞生命活动基本规律的科学。细胞生物学的研究范围广泛，其核心可归结为遗传和发育问题。遗传是在发育中实现的，而发育又要以遗传为基础。当前细胞生物学的主要发展趋势是用分子生物学及物理、化学方法，深入研究真核细胞基因组的结构及其表达的调节和控制，以期从根本上揭示遗传和发育的关系，以及细胞衰老、死亡和癌变的原因等基本生物问题，并为把遗传工程技术应用到高等生物，改变其遗传性提供理论依据。20世纪90年代以来，分子生物学取得很大进展，这些进展促进了细胞结构和功能调控在分子水平上的研究

关键词：细胞 遗传 生物学 发育

细胞生物学的研究范围广泛，其核心可归结为遗传和发育问题。遗传是在发育中实现的，而发育又要以遗传为基础。当前细胞生物学的主要发展趋势是用分子生物学及物理、化

学方法，深入研究真核细胞基因组的结构及其表达的调节和控制，以期从根本上揭示遗传和发育的关系，以及细胞衰老、死亡和癌变的原因等基本生物问题，并为把遗传工程技术应用到高等生物，改变其遗传性提供理论依据。20世纪90年代以来，分子生物学取得很大进展，这些进展促进了细胞结构和功能调控在分子水平上的研究。

目前对细胞研究在方法学上的特点是高度综合性，使用分子遗传学手段，对新的结构成分、信号或调节因子的基因分离、克隆和测序，经改造和重组后，将基因（或蛋白质产物）导入细胞内，再用细胞生物学方法，如激光共聚焦显微镜、电镜、免疫细胞化学和原位杂交等，研究这些基因表达情况或蛋白质在活细胞或离体系统内的作用。分子遗传学方法和细胞生物学的形态定位方法紧密结合，已成为当代细胞生物学研究方法学上的特点。另一方面，用分子遗传学和基因工程方法，如重组DNA技术、PCR、同源重组和转基因动植物等，对高等生物发育的研究也取得出乎意料的惊人进展。对高等动物发育过程，从卵子发生、成熟、模式形成和形态发生等方面，在基因水平的研究正全面展开并取得巨大进展。 自从“人类基因组计划”实施以来，取得了出乎意料的迅速进展。20xx年6月，国际人类基因组计划发布了“人类基因组工作框架图”，可称之为“人类基因草图”，这个草图实际上涵盖了人类基因组97％以上的信息。从“人类基因组

工作框架图”中我们可以知道这部“天书”是怎样写的和用什么符号写的。20xx年2月，包括中国在内的六国科学家发布人类基因组图谱的“基本信息”，这说明人类现在不仅知道这部“天书”是用什么符号写的，而且已经基本读懂了这部“天书”。其他典型生物的基因组研究有的已经完成，有的正在进行。在对从低等到高等的不同生物门类的基因组、调控基因群，以及发育调控模式比较研究的基础上，已开始对发育和进化的关系进行探索。在基因和细胞水平，对遗传、发育和进化关系的探索已展现出乐观的前景。“后基因组时代”的生物学任务是基因组功能的研究，即对细胞的基因表达谱和蛋白质谱的研究，这些都将从根本上影响未来细胞生物学的发展趋向。正如过去各种生命现象的奥秘都要从细胞的结构和功能活动中寻求解答一样，目前对细胞的结构和功能，也要从基因组的结构和功能活动中寻求解答。基因、细胞和发育将是贯穿细胞生物学研究的主线。 真核细胞基因组结构及其功能调控，是未来细胞生物学研究的核心问题。另一方面是基因产物如何构建细胞结构，以及如何调节和行使细胞功能。细胞生物学和分子生物学将在对这两方面的研究中结合在一起，构成新世纪细胞生物学研究的主要内容——分子细胞生物学①。

从科学研究的历史来看，形成一门学科并非一件容易的事。但在人类基因组计划实施的短短几年间，以××组学（-omics）构成的学科如雨后春笋般，迅速地在生命科学界蔓延。最早出现的是与DNA相关的“基因组学”（genomics），随后又产生了许多与各种生物大分子或小分子相关的“组学”，如蛋白质组学（proteomics）、转录组学（transcriptomics）、代谢组学（metabolomics）等②。复合名词则更是不可胜数，以基因组学为例，在文献中就可以看到结构基因组学、功能基因组学、癌症基因组学、药物基因组学、毒理基因组学、环境基因组学和营养基因组学等。这些术语的出现，从积极的方面来看，表现了生命科学的活力和迅速发展的势头。从消极的方面来看，则暗示了一种浮躁和轻率。本文试图对后基因组时代出现的这诸多的“组学”进行一番梳理，并对这些新兴学科进行反思和讨论。

工程型与概念型大科学

人类基因组计划常被人们誉为生命科学的“登月计划”。这一比喻应该说是很恰当的，不仅说明这两者都是大科学，有大量人力物力的投入，而且表明两者都拥有一个清晰、具体的目的。对于前者而言，是测出人类基因组所含的32亿个碱基对；对于后者来说，则是让人类跨越38.4万千米的空间距离，登上月球。换句话说，这两个计划都属于科学工程。凡是工程都具有这样一个特点：目的明确，可进行评估和度量。比如要建造一幢楼房或架设一座桥梁，显然我们是有着明确的目的，而且可以对工程的实施进度和完成情况进行具体的和定量的评判。尽管“登月计划”和人类基因组测序工作要远比盖房子复杂和困难，但本质上都符合工程的范畴。根据这一标准，笔者把生命科学领域中研究目的可以被明确界定和度量的大科学，如测定物种基因组全序列的基因组学，称为“工程型大科学”。 生命科学领域中还存在另外一类大科学，例如“相互作用组学”（interactomics）、药物基因组学、环境基因组学等。它们与工程型大科学有着很大的区别，因为其研究目的不是明确可辨的，通常也难以对其进行具体的评估。这类大科学通常围绕着某种概念来进行研究，例如相互作用组学是以“相互作用”这一概念为主导，环境基因组学则以“环境”这一概念为核心。但是，在“相互作用”和“环境”指导下的研究内容是模糊的，研究边界也是变化的。此外，这类大科学不同于工

程型大科学的另一特点是，研究永无止境，没有结束的客观依据或判定标准。人类基因组序列一旦测完，就可宣称人类基因组计划结束。但是根据什么来判断酵母相互作用组的研究工作完成与否呢？笔者把这类没有明确目的和判定尺度的大科学研究称为“概念型大科学”。

当然，对这两种类型的大科学的区别有时是很微妙的。美国国立癌症研究所在19xx年发起了一个“癌基因组解剖学计划”（Cancer Genome Anatomy Project，CGAP），其目的是要收集和分析与癌症有关的遗传和基因组数据。这个计划内的两个子计划——哺乳动物基因收集（Mammalian Gene Collection）和癌细胞染色体畸变计划（Cancer Chromosome Aberration Project），则分别属于工程型和概念型大科学。因为前者有可以判据的目标——收集所有人和小鼠的基因表达产物，后者却无法判定其目标的实现——收集所有癌细胞的染色体畸变类型。从这个意义上说，代谢组学或蛋白质组学都更接近概念型大科学，因为没有标尺测量它们的完成情况③。

两 难 的 抉 择

迄今为止，在生物学的大科学研究领域，基因组学最为成功，从低等微生物到高等动植物中的许多物种的基因组都已被破译。基因组学的成功理所当然，因为它是典型的工程型大科学。此外，基因组学成功的另外一个原因是对技术的强烈依赖性。只要技术可行，目的就能达到。在19xx年代初提出测定人类基因组的想法时，许多科学家都认为这是一个不可能实现的计划，因为当时的测序能力极低，一年不过数万个碱基。随着DNA自动测序技术的出现和发展，测序能力迅速提高，在19xx年已达到年测序能力9000万碱基，20xx年估计会达到每年5亿碱基。这种对技术的依赖也正是工程型大科学的一个主要特征。所以，如果要准备开展一个大科学项目，那么应该着眼于那些研究目的明确、技术方法可行的工程型大科学项目。

但是，生命科学领域的工程型大科学也有其先天不足。首先，这类大科学不是针对具体的生物学问题来进行的，也不能回答或解决具体的生物学问题。其研究的最终结果只是为生物学问题的研究准备一个数据库，提供一种进行大规模、高通量研究的基础。例如芽殖酵母（S. cerevisiae）基因组全序列的测定，一方面给出了所有基因的信息，另一方面让基因芯片分析、蛋白质相互作用组研究成为可能。如果这些数据没有被用于进一步的功能性研究，其价值将会大打折扣。

科学研究的标准之一是可重复性，不同的实验室得到同样的结果才是真实可信的。但是，在工程型大科学中，这一标准就难以贯彻了。很少有人愿意把一个已经测完的基因组，再投入大量的人力和物力去重测一遍。虽然人们会制定一套标准来防止错误，如美国国立卫生研究院和能源部设立了测序合格的三个标准，但显然还会有不少错误的信息存在于数据库中。不久前，美国人类基因组计划的专家分析了国际人类基因组计划公布的人类基因组序列，以及美国塞莱拉公司采用鸟枪法测定的人类基因组序列，认为塞莱拉公司并没有做什么事，只是把公共数据库里的数据重新拼装而已。塞莱拉公司的专家则否认这一指控。这一案例表明，即使对同一个基因组分别测序，两个数据库的差异也是不容易说清楚的。蛋白质组数据的问题更为严重，因为实验条件的微小差别，都可以导致不同的蛋白质表达谱。国际蛋白质组织在20xx年4月，专门成立了旨在建立统一标准的蛋白质组学标准计划（Proteomics Standards Initiative）。工程型大科学的这种不可重复性对研究者和科研管理者都是一个挑战：怎样评判这类生物学大工程的质量？

回过头来看生命科学领域的概念型大科学，它们显然有着诱人的另外一面：这类研究的内容或目的通常是与生物学现象或问题紧密相关的。例如，癌细胞染色体畸变计划的实施，有助于了解癌变机理和对肿瘤的诊断。此外，这类大科学与常规实验室研究有着紧密的联系，各种小型实验室的研究力量都能够加入到这种类型的研究工作中。而工程型大科学常常局限于一些大型的研究实体，如在美国，公共的测序工作主要是由三个测序中心承担。目前，概念型大科学种类和项目要远远多于工程型大科学，原因在于公众和政府更愿意把钱投到有实际意义的研究中，科学家更容易参与到与生物学问题和现象相关的研究中。

对于概念型大科学而言，研究的核心理念必然涉及到概念和假设。如果起始的概念和假设是正确的，那么研究工作就是有意义的。反之，研究工作的价值就很成问题。而工程型大科学就不存在这种潜在的危险。美国国立卫生研究院在20xx年10月宣布，启动一项被称为“单型作图”（Haplotype Map）的计划，在3年时间内投入1亿美金，构建人类基因组的单型图谱。“单型”（haplotype）是一个从基因组研究中形成的新概念：基因组的DNA序列并不是随机的排列在一起，而是由被称为“单型”的基本结构单元所组成。启动“单型作图”计划的假设是，“单型”在不同人种是不一样的，而且单型与疾病有着密切的关系。但是，有许多科学家反对这一计划，认为这个概念和假设都尚未被证实，很有可能不是这么回事。由此可见，从事概念型大科学的风险要远大于工程型大科学④。

借用一下数学术语，工程型大科学是收敛的，有一个终点；而概念型大科学是发散的，难以界定其最终的研究目的，因此概念型大科学要取得工程型大科学那样的成功常常是很困难的。美国在19xx年代初曾掀起过一场攻克癌症的战争。当时是由总统挂帅，国会立法，实施“国家癌症计划”。然而，30多年过去了，尽管投入了远远超过人类基因组计划的人力和物力，却没有取得人们所预期的成果，因为癌症的复杂性远远超过了人们在计划启动时对癌症的理解。今天，在后基因组时代出现的这些形形色色的概念型大科学，究竟有多少成果可以收获还是很难估计的。

从上述讨论中可以看到，生命科学领域中的这两类大科学有某种互补性，工程型大科学的短处正好是概念性大科学的长处，反之亦然。古人曾说过，鱼与熊掌不可兼而得之。对于这两类大科学来说，是否也是只能选取其中之一种，还是有某种方式可以同时兼顾？以笔者看来，系统生物学是一种能够把这两类不同的大科学进行整合的途径。工程型大科学实际上就是所谓“发现的科学”，以构造数据库为主要任务；概念型大科学本质上属于“假设驱动的科学”，以研究生物学问题为主线。而系统生物学的特点，正是整合“发现的科学”和“假设驱动的科学”。

参考文献：

①.中华实验外科杂志

②.中国普外基础与临床杂志(中国科学院研究生院 吴晓东)

③.西华大学学报

④.华南预防医学

《细胞生物学前沿综述》

学号：31

姓名：胡源森