抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的制备

1. 实验目的

1.1 了解安息香的缩合反应的原理和实验操作，学会低温及pH控制获得高产率；

1.2 了解安息香的氧化反应，掌握安息香氧化反应的实验方法及薄层层析法检测反应进程的实验方法；

1.3 了解二苯乙二酮与尿素制备5，5-二苯基乙内酰脲的原理及实验方法。

2. 实验原理

5,5-二苯基乙内酰脲即苯妥英是一种抗癫痫药。英文名Phenytoin。中文别名大伦丁、地伦丁、二苯妥英、二苯乙内酰脲、或奇非宁。适用于治疗全身性强直阵挛性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫痫）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫痫持续状态。也可用于治疗三叉神经痛。

本实验以苯甲醛为起始原料，合成5，5-二苯基乙内酰脲，实验分三部分：安息香的辅酶合成、安息香的氧化－薄层层析法监测反应的进程、抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的合成。其总反应式如下：

安息香跟辅酶维生素B1反应，维生素B1中的噻唑环上的氮原子和硫原子临位上的氢，在碱的作用下可生成碳负离子。然后碳负离子跟苯甲醛作用生成中间体，中间体可以分离得到，经过异构化脱去质子得到中间体烯胺，烯胺于另一分子苯甲醛得到安息香。

安息香可被温和的氧化剂，如Fehling溶液、硫酸铜吡啶溶液或醋酸铜溶液等氧化成二苯基乙二酮（Benzil）。本实验是使用硝酸作为氧化剂，方法较为简便。

在反应过程中，通过不断把反应液取出作薄层分析，监测反应的进程，可以知道还剩下多少原料未发生反应以及反应终点的判断；如果反应不加以监测，通常为了保证反应完全，往往采取延长反应时间的办法，这不仅浪费了时间和能源，而且已经得到的产物还会进一步发生变化，转化为副产物，使收率和产品纯度降低。简单的薄层层析法可以方便而又清楚地监测反应的进程。

二苯基乙二酮是一个不能烯醇化的α-二酮，当用碱处理时发生重排，得到二苯基乙醇酸。此反应是由羟基负离子向二苯基乙二酮分子中的羰基加成，形成活性中间体而开始的。此时另一个羰基则是亲电中心苯基带着一对电子进行转移重排，而反应的动力是 1

生成的羰基负离子的稳定性。生成的二苯基乙醇酸与尿素缩合，生成5，5-二苯基乙内酰脲。

3.试剂仪器

维生素B1，乙醇（95%），氢氧化钠，苯甲醛(新蒸)，精密pH试纸，硅胶G，羧甲基纤维素钠，冰醋酸，浓硝酸，二氯甲烷，碘，毛细管，7.5×2.0cm薄层板（6块），碘缸，展开缸，尿素（0.5g，0.0086mol），30%氢氧化钠3ml，10%盐酸，丙酮，圆底烧瓶，冷凝管，加热装置，抽滤装置

4. 实验操作

4.1 安息香的辅酶合成（参见实验教材）

称取维生素B1（盐酸硫胺素）3.61g，将其置于150ml圆底烧瓶中，加入12ml蒸馏水和30ml乙醇（95%），振摇使其完全溶解，塞上瓶口，将其放入冰盐浴中充分冷却。将此氢氧化钠溶液滴加到省油维生素B1的乙醇溶液中（保持低温以防维生素B1分解,使pH值在9.6 ~9.8）此时溶液呈黄色，分批加入20ml新蒸的苯甲醛，摇匀后将盛有反应物的圆底烧瓶装上回流冷凝装置，在60 ~70℃的水浴中保温90min，冰浴冷却，析出白色晶体，抽滤，冰水洗涤，抽干后用95%的乙醇重结晶，得到无色针状晶体。测定产物的红外光谱并与安息香的已知红外光谱对照，并指出主要吸收峰的归属。

4.2 安息香的氧化-薄层层析法监测反应的进程 （参见实验教材二苯已二酮的合成，查阅其它合成方法，比较各氧化剂的优缺点，并选择合适的氧化剂）

例：在100mL三颈烧瓶中装置磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计，另一口用磨口塞塞紧。将1.5g（0.007mol）安息香和7.5mL冰醋酸及4.0mL浓硝酸（70%，比重1.42）混合均匀。将此反应混合物搅拌、加热至85~95℃，此后每隔15~20min用毛细管吸出少量的反应液。

将吸有少量反应液的毛细管在薄层板的起始线点样，并用电吹风的热风烘烤薄层板，使醋酸和硝酸挥发；然后将薄层板放置在小层折缸中，用二氯甲烷展开；再在紫外线灯（或碘蒸气）中显色。如此不断地观察安息香是否已全部转化为二苯基乙二酮。

当安息香全部（或大部分）转化为二苯基乙二酮后，将反应液冷却，并倾入装有80mL水和80g冰的烧杯中，并用玻棒搅拌，此时有黄色的二苯基乙二酮结晶出现。

抽滤，并用少量冰水洗涤黄色结晶固体以除去附在粗产品中的硝酸和醋酸。干燥后，粗 2

产品用70%乙醇重结晶，计算产率，二苯基乙二酮的熔点为95℃。

注：以下样品用量仅供参考，请根据上述实验步骤中获得的二苯基乙二酮的实际样品量进行投料，其余试剂进行相应比例的换算。

4.3 抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的合成 称取1.0g二苯乙二酮、0.58g尿素、15ml 95%乙醇，缓慢滴加3ml 30%氢氧化钠溶液，加到50ml圆底烧瓶，在90℃水浴中加热回流1.5h。装置如图1所示。水浴冷却，将反应物倒入盛有25ml水的烧杯中，抽滤。向滤液滴加10%盐酸至溶液使石蕊试纸呈红色（pH 5—6）为止。抽滤，用20ml水洗涤固体。抽干后用10ml 95%乙醇重结晶，若颜色较深，重结晶时加入一定量活性炭脱色。烘干称量。计算产率。

5.实验结果 100

Transmittance(%)80

60

40003500300025002000

-115001000500wavenumber(cm)

图1 安息香的红外光谱图

3

100

80

transmittance(%)6040

20

400035003000250020001500

-11000500wavenumber(cm)

图2 二苯乙二酮的红外光谱图

10080

transmittance(%)6040

20

40003500300025002000

-115001000500wavenumber(cm)

图3 5,5-二苯基乙内酰脲的红外光谱图

4

图4 反应进程中的薄层层析图

实验步骤 实际产量（g） 理论产量（g） 收率（%）

第一步

第二步

第三步

表1 各步反应的收率

Y/cm

Rf1

点样板1 点样板2 点样板3

反应物X1/cm 生成物X2/cm

Rf2

表2 Rf比移值

(注:表2的数据为六项数据的后三项，前三块板在显色过程中看不到明显区域) 6.分析讨论

6.1 在图1，................. 6.2 在图2，......... 6.3 在图3，..............

6.4 . .................................................................... 7. 参考文献

5

[1] 何强芳，伍光仲，朱洁明.安息香缩合反应的影响因素.大学化学.第25卷第3期.2010

[2] 陈益民，银董红，周全等.苯甲醛安息香缩合反应催化合成苯偶姻新方法.精细化工中间体.2009

[3] 张淑婷，董先明，杨卓鸿编写.有机化学.2010

[4] 陈亿新，刘天穗等编写.基础合成实验II.2012.

6

 

第二篇：抗痉挛药二苯乙内酰脲的合成

抗痉挛药二苯乙内酰脲的合成

华南农业大学理学院应用化学1班 李萍萍 学号：201130440312

1.实验目的

1.1了解安息香缩合反应的原理和实验操作，学会低温及pH值控制获得高产率的安息香。

1.2 了解安息香氧化反应，掌握安息香氧化反应的实验方法及薄层层析法监测反应的进程的实验方法。

1.3 了解二苯乙二酮和尿素制备5,5-二苯基乙内酰脲的方法和反应机理。

1.4 熟练掌握回流，抽滤和重结晶等实验操作。

2.实验原理

本实验由苯甲醛经三步反应制备得抗癫痫药物5,5-二苯基乙内酰脲，实验分为三步：

（A）安息香的辅酶合成

（B）安息香的氧化——薄层层析法检测反应的进程

（C）抗癫痫药物5,5二苯基乙内酰脲的合成 OH

CHOVB9.6~9.8O3OOHOH

O

HNNHHNO5，5-二苯乙内酰脲

2.1本实验采用VB1作为催化剂。当溶液体系呈微碱性时，VB1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位上的氢退去，噻唑环生成碳负离子：

然后碳负离子与苯甲醛作用生成中间体，中间体异构化后与苯甲醛发生亲核加成反应，经分解后得到安息香。反应历程为：

2.2用硝酸氧化安息香可以制得二苯乙二酮：

简单的薄层层析法虽不能准确地说明反应物中各组分的含量，但是它却可以方便而又清楚地告诉我们氧化反应的进程，从而调整反应进行的时间。

2.3 二苯乙二酮在碱性的条件下发生重排，得到二苯基乙醇酸。氢氧根亲核进攻二苯乙二酮的一个羰基，生成的羟基负离子加成另一个羰基。苯基带着一对电子向羰基转移重排，反应的动力是生成羰基负离子的稳定性。

生成的二苯基乙醇酸与尿素缩合生成5,5-二苯基乙内酰脲。

3．操作步骤（及装置）：

3.1 辅酶催化合成安息香

称取维生素B1（盐酸硫胺素）3.6g，将其置于150ml圆底烧瓶中，加入12ml

蒸馏水和30ml乙醇（95%），振摇使其完全溶解，塞上瓶口，置于冰盐浴中充分冷却。在另一个锥形瓶中加入10%氢氧化钠溶液，也置于冰盐浴中充分冷却。将此氢氧化钠溶液逐滴滴加到VB1的乙醇溶液中（保持低温以防VB1分解,使pH值在9.6~9.8，约需要12ml），边滴边摇，此时溶液呈黄色，分批加入20ml新蒸的苯甲醛，摇匀后检测溶液pH值。在盛有反应物的圆底烧瓶上装上球形回流冷凝管，在60~70℃水浴中加热90min，冰浴冷却，此时有白色晶体析出。抽滤，冰水洗涤，抽干后用95%乙醇重结晶，得到无色针状晶体。测定产物地地道道的的红外光谱并与安息香的已知红外光谱对照，并指出其主要吸收峰的归属。

3.2 二苯乙二酮的制备

本实验用硅胶GF254作为吸附剂，其中掺入0.5%羧甲基纤维素钠

作为黏合剂，在7.5*2.0cm的洁净玻片上均匀地制成薄层硬板，室温晾干后，在110℃烘箱中活化1h，后置于干燥器中备用。

在50ml三颈瓶上装有冷凝管、温度计及气体吸收装置。将3.0g粗品安息香、15ml冰醋酸及7.5ml浓硝酸（70%，比重1.42）混合均匀。将此反应混合物在水浴上加热至液体温度为85~95℃，

此后每隔25~20mi n用毛细管取出少量的反应液，在薄层板

点样2~3次，每次约数微升，放置一会儿，使醋酸和硝酸挥

发，然后用二氯甲烷展开，在紫外灯下显色。如此不断地观

察安息香是否已完全转化成二苯基乙二酮。

当安息香已全部（或接近全部）转化成二苯基乙二酮后，

将反应物冷却并加入120g冰水混合物。此时有黄色晶体二苯

基乙二酮析出，抽滤，并用少量冰水洗涤。抽干后适量75%

乙醇水溶液重结晶。得到浅黄色晶体。

3.3 5,5-二苯乙内酰脲的制备

在50ml圆底烧瓶中加入1.0g（0.0048mol)二苯乙二酮、0.5g(0.0086mol)尿素、

15ml95%乙醇和3ml30%氢氧化钠溶液水浴加热回流1.5小时。热回流1.5h。水浴冷却，将反应物倒入盛有25ml水的烧杯中，抽滤，除去固体杂质。向滤液中滴加10%盐酸至石蕊试纸呈酸性反应（pH5~6）为止。抽滤，收集固体为二苯乙内酰脲粗产品，用20ml水洗涤固体。用适量95%乙醇重结晶，加入活性炭脱色。烘干称量，计算产率。

4．结果与讨论

4.1 辅酶催化合成安息香

(1)为什么要向维生素B1的溶液中加入氢氧化钠？试用化学反应式说明。 答：因为VB1分子最主要的部分是噻唑环，其C2上的质子由于受氮和硫原子的 影响有明显的酸性，再碱作用下 ，质子容易解离下去，产生碳负离子反应中心，形成苯偶姻。

（2）影响安息香产率的主要因素有哪些？

答：苯甲醛及维生素B1的氧化。苯甲醛因具有醛基而具有还原性久置的苯甲醛已被空气中的氧气氧化成苯甲酸，在安息香合成中，苯甲酸会消耗氢氧根离子使溶液的PH降低，不利于VB1分子生成碳负离子，是催化效率大大降低，因此在反应前应先将苯甲醛用5%碳酸氢钠洗涤，干燥后蒸馏得到纯净的苯甲醛。 在碱性介质中，维生素B1的噻唑环形成两性分子，对反应有催化作用。碱性过强，则使噻唑环开环，降低了维生素B1对反应的催化作用。

反应的温度。反应温度低则反应的速率也较低，产率低，随着反应温度的升高，反应速率也相应的加快，但温度超过70摄氏度，因VB1受热易开环，从而降低了产物的产率。

4.2 二苯乙二酮的制备

（1）产物二苯基乙二酮为黄色结晶固体，原料安息香为白色固体，是从原料与

产物的结构特点出发说明这种颜色的变化。

答：有机化合物的分子中主要存在三种价电子，既σ电子、π电子、n电子，当分子死守光能后，某些电子会从低能级跃迁到高能级，并吸收不同的能量，导致化合物显示对应的颜色。安息香分子中的羟基经过反应变成了羰基，是分子中的共轭体系增长，激发价电子所需的能量更低，向长波长移动，颜色由白变黄，颜色加深。

（2）为什么反应物的Rf值比产物的Rf值小？有机物在薄层上的上行速度与哪些因素有关？薄层层析时引起斑点漂移和拖尾的原因是什么？如何消除？

答：因实验中，硅胶GF254是极性固定相，二氯甲烷为非极性流动相，故为正向色谱薄层。反应物安息香为极性物质，产物二苯基乙二酮为非极性物质，故在色谱薄层中，产物的移动距离比产物的大，有计算公式Rf=X/Y计算得反应物的Rf比产物的Rf值小。有机物在薄层上的上行速度与有机物的极性、薄层固定相和流动相的性质有关。薄层层析时的漂移时由于硅胶板的厚度不平坦造成的，拖尾是由于点样量过多或薄层含水量过高造成的，制造硅胶板时尽量使其摊平，烘干和点样的试剂用量适当可消除拖尾和漂移现象。

（3）影响二苯基乙二酮的产率的主演因素有哪些？

答：加热温度会对其产物的产率造成影响，反应温度应控制在85-95摄氏度之间。酸的浓度也会影响产率，同时反应后要先冰浴冷却，否则析出的晶体过细，抽滤时会造成较多损失，重结晶时乙醇的量过多也会降低产物的产率。

4.3 5,5-二苯乙内酰脲的制备

（1）影响5,5-二苯基乙内酰脲产率的因素及提高方法。

答：氢氧化钠对反应的影响：氢氧化钠滴加过快，会导致副反应的发生，使产物严重变色，有二苯乙炔二脲沉淀生成，由于氢氧化钠的碱性强，可考虑用醋酸钠等碱性较弱的溶剂取代氢氧化钠。

重结晶的溶剂用量：5,5-二苯基乙内酰脲在乙醇中溶解度较大，若重结晶的时候加入的乙醇过多，则冷却结晶时有较多产物溶解在乙醇中未能析出，导致产率偏低，故重结晶时根据粗品的量，先加入5-10ml95%的乙醇，加热搅拌，未完全溶解时在慢慢加入乙醇，至完全溶解。

实验步骤 实际产量（g） 理论产量（g） 收率（%）

表2 薄层色谱展开后数据记录及Rf值

项目 反应时间/min

15

30

45

60

75

90

第一步 19.23

第二步 2.29 2.97 77.10

第三步 0.44 1.14 38.60

X1/cm X2/cm Y/cm Rf（反应物） Rf（生成物）

2.65 4.23 4.70 0.56 0.90

2.70 4.42 4.70 0.57 0.94

2.70 4.51 4.75 0.57 0.95

2.65 4.22 4.40 0.60 0.96

2.75 4.37 4.55 0.60 0.96

2.70 4.27 4.45 0.60 0.96

分别对各产物的红外光谱中各主要吸收峰进行分析讨论

100

Transmittance(%)

80

60

40003500300025002000

-1

150xxxxxxxx

wavenumber(cm)

安息香的红外光谱图

谱图上第一个吸收峰出现在波数740cm-1和760cm-1附近，这是苯环一取代苯上的氢的特征吸收峰，表明苯环是一取代。第二个比较尖锐的吸收峰出现在1700cm-1附近，明显是芳环上羰基的吸收峰。而苯环的吸收峰出现在2820cm-1

附近，比正常值偏低。这是因为安息香分子中两个苯环上分别连有—CHOH和—C=O，两个基团与苯环共轭是苯环吸收波数偏低。羟基的吸收峰除了同样因为上述原因偏小外，还由于邻位上的氧原子与氢原子形成氢键，降低波数，出现在了3400cm-1处。

100

80

transmittance(%)6040

20

400035003000250020001500

-1

1000500wavenumber(cm)

二苯乙二酮的红外光谱图

从谱图上来看，羰基和苯环的吸收峰分别出现在1680cm-1处和3100cm-1处。在3500cm-1附近有一个比较平缓的吸收峰，这可能是未反应的安息香上羟基的吸收峰。在波数小于1500cm-1的指纹区有较多吸收峰出现，可能是样品中其他的杂质引起的。

100

80

transmittance(%)6040

20

40003500300025002000

-1150xxxxxxxxwavenumber(cm)

5,5-二苯基乙内酰脲的红外光谱图

谱图上显示在波数为3200cm-1附近有一个跨度很大的吸收峰，从3700cm-1到3000cm-1。这是由于5,5-二苯基乙内酰脲分子中羟基、苯环、氨基的吸收峰都在这个区间内，多个吸收峰简并为一个比较大的峰。而在1750cm-1处出现了羰基的吸收峰。

5．参考文献

中文期刊示例：

[1] 计剑，付金红，魏青山等.Ag@NVan微球的制备及其抗菌性能[J].中国科学

B辑化学,2006,36(6)：478-484.

英文期刊示例：

[2] Gongrong Tan, Li Zhuang, Zhikuan Yang.Preparation and Adsorption Behavior

for Metal of Chitosan Crosslinked by Dihydroxy Azacrown Ether[J].Journal of Applied Polymer Science,2002,85:530-535.