吡唑醚菌酯小试研究报告

（工艺部分）

2010.5

目录

1 前言

2 原料规格

3 工艺流程

4 试验操作及结果

5 三废数量、组成、及处理方案 6 原材料消耗及成本估算 7 结论

2

1 前言

吡唑醚菌酯pyraclostrobin又名唑菌胺酯是德国巴斯夫公司于19xx年发现的一种兼具吡唑结构的甲氧丙烯酸甲酯类广谱杀菌剂。它能防治由子囊纲、担子菌纲、半知菌类和卵菌纲等几乎所有类型的真菌病原体引起的植物病害，同时它又是一种激素型杀菌剂，能使作物吸收更多的氮，促进作物的生长。该品种不仅毒性低，对非靶标生物安全，而且对使用者和环境均安全友好。吡唑醚菌酯可加工成液剂、水悬剂、可湿性粉剂、粉剂、膏剂等多种剂型，亦可与多种杀菌剂复配混用起到增效和扩大杀菌谱的作用。自20xx年推广上市以来，深受使用者的喜爱，销售额迅速上升，据中国农药20xx年第6期报导，在全球最重要的15个杀菌剂品种中位列第三。吡唑醚菌酯的制剂分别以凯润、凯泽、百泰的商品名在中国登记并进入国内市场销售。

1.1 理化性质

吡唑醚菌酯的通用名为pyraclostrobin，代号BAS500F。单剂商品名为Cabrio、Headline、Attitude等。CAS登录号：175013-18-0。化学名称为：N-{2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧甲基]苯基}(N-甲氧基)氨基甲酸酯。结构式为： ClO

O

纯品为白色或灰白色结晶；熔点：63.7～65.2℃ ；蒸气压2.6×10 Pa(20℃)、6.4×10 Pa(25℃)；Henry常数5.3×10 Pa m3／mol(20℃)； 3

分配系数logP=3.99(22℃)。水中溶解度为2.4 mg／L(20％／去离子水)也有报道为1.9 mg／L(20℃)。有机溶媒中溶解度，溶质g/L溶液，20℃)：甲醇100，异丙醇30，正丁烷3.7，正辛醇24。在纯净水(灭菌水)中半衰期为59 h，在自然水(非灭菌水)(25℃)的半衰期为56 h，在大田土壤中半衰期为2～37d。本剂在中性和微酸性(pH5～7)中稳定。该药剂的20.0％可湿性粉剂为淡褐色可湿性细粒。

1.2 毒性

对大鼠急性经口LD50>5000 mg／kg，急性经皮LD50>2000 mg／kg。经兔的眼睛与皮肤试验表明，本剂无刺激性。并且无致畸、致癌、致突变性。对山齿鹑急性经口LD50>2000 mg／kg。对虹鳟鱼LC50(96 h)>0.006 mg／L。对蜜蜂无害，LD50>310ug/只(经口)。

1.3 剂型

有20％颗粒剂、20％可湿性粉剂、200 g／L浓乳剂及20％水分散粒剂等。另外有吡唑醚菌酯与啶酰菌胺(boscalid)的混配剂(吡唑醚菌酯6.8％+啶酰菌胺13.6％，及吡唑醚菌酯9.1％ +啶酰菌胺18.2％)，以及有吡唑醚菌酯分别与氟环唑、克菌丹、咯菌腈、拌种咯、有机铜杀菌剂、有机锡杀菌剂的混剂。

1.4 作用机理

与其他甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂一样，本剂亦通过抑制细胞色素b和c间的电子传递，从而抑制线粒体的呼吸，致使病菌孢子发芽和菌丝生长受阻，最终导致细胞死亡而致效。

1.5 生物活性

4

本剂可用于小麦、花生、水稻、蔬菜、果树、烟草、茶树、观赏植物、草坪等各种作物，防治子囊菌、担子菌、半知菌和卵菌纲真菌引起的叶枯病、锈病、白粉病、霜霉病、疫病、炭疽病、疮痂病、褐斑病、立枯病等多种病害。

本剂对蚕有影响，对附近有桑园地区使用时应严防飘移。梨树上使用时，在开花始期及落花的20d左右时间内，为防止药害应尽量避免施用。

1.6 专利概况

专利号：DE4423612

专利公开日：1996-01-1l

专利申请日：1994-07-06

专利拥有者：BASF(Germany)

该品种不仅在美国、欧洲等国家拥有专利权，而且在我国亦有专利权(CN1068313B、CNl154692、CN1308065)。

目前吡唑醚菌酯在美国、欧洲等国家拥有专利权，在我国也申请了专利，其合成技术还没有公开。作为对重要农药品种的技术储备项目，我们对其合成方法进行了研究，对合成过程中易产生副反应，中间体分离提纯困难的溴化步骤，采用降低转化率，提高选择性的方法使副产物减少。发明了一种比文献方法更为经济、安全、环保的还原方法，有效地控制还原反应易产生的“胺化”和“偶氮化”难分离的副产物生成。并对实验条件进行了优化。研究结果表明，以对氯苯肼为基准总收率大于50%，产品纯度达高于95%，其工艺操作简便， 5

收率高，成本低，对今后的工业化生产作好了技术准备。

2.主要原料规格

2.1 主要原材料及规格

对氯苯胺 工业品

亚硝酸钠 试剂

亚硫酸钠

盐酸

甲醇钠

甲苯

丙烯酸乙酯

二甲基甲酰胺

三氯化铁

氢氧化钠

四丁基溴化胺

偶氮异丁基腈

氯苯

氢溴酸

邻硝基甲苯

双氧水

二氯乙烷

催化剂（雷尼镍）

乙醇

试剂 试剂 试剂 试剂 试剂 试剂 试剂 试剂 试剂 试剂 试剂 试剂 试剂 试剂 试剂 工业品 试剂 6

氯甲酸甲酯 工业品 水合肼 试剂 硫酸二甲酯 试剂 碳酸钾 试剂 3.工艺流程简述

吡唑醚菌酯的合成方法主要有下两种，均以邻硝基甲苯和对氯苯胺为起始原料。具体反应如下： 方法一：

2

3

NO2

2Br

Cl

OCH2

HOClOCH2

O

-N+

O

Cl

OCH3OCH2H3COOCH3

ClOCH2

HO

方法二：

H3C

HOOCH3

H3C

2

H3C

HO

OH

Cl

H3CH3COOCH3

BrH2CH3COOCH3

7

ClOCH2

H3COOCH3

中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的制备：

ClNH2ClNHNH2ClNHO

ClOH

结合原材料成本,工艺操作和工业化生产的难易,我们选择方法一进行试验。

4. 试验操作与结果

4.1 邻硝基苄基溴的合成（PY-X）

在反应瓶中…

含量23.0%,收率58.3%。纯品熔点47.2～47.8℃。

监测条件：液谱，

选定操作条件:

原料摩尔配比:邻硝基甲苯:氢溴酸:双氧水:

反应温度:,

反应时间:,

保温反应.

试验结果:

4.2 对氯苯肼盐酸盐的合成（PY－1）

在三口瓶中，

选定操作条件:

8

原料摩尔配比:对氯苯胺:亚硝酸钠:盐酸:亚硫酸钠 反应温度:重氮化, 还原:℃, 酸析成盐℃. 酸析盐酸浓度. 反应时间:.

试验结果:如下表数据.

4.3 1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮的合成（PY－2）

在三口瓶中，加入 熔点117～120℃（分解）。 检测条件：液谱， 选定操作条件:

原料摩尔配比:对氯苯肼盐酸盐:甲醇钠:丙烯酸乙酯:盐酸; 甲苯体积:甲醇体积= 反应温度:; 回流; 过滤:

反应时间:加料, 回流.

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试验结果:收率85~90%.

4.4 1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成（PY－3）

将

过滤，水洗，干燥即得。熔点181～182℃。

监测条件：液谱，

4.5 2-[(N-对氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的合成（PY－4）

将

含量94.4％，收率79.4％。熔点147℃。

如反应后，冷却过滤出产品，滤液分水后，有机相蒸馏后可以回收使用。

监测条件：液谱，

选定操作条件:

原料摩尔配比:PY-3:邻硝基苄溴:氢氧化钠=

反应温度:

反应时间:

试验结果:

4.6 N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯胺（PY－5）

在反应瓶中加入（PY－4）

监测条件：液谱，

选定操作条件:

原料摩尔配比:PY-4:水合肼=;

催化剂重量为;

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二氯乙烷:乙醇=

反应温度:℃.

反应时间:小时.

试验结果:反应终点:原料:产品:副产=

4.7 N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基氨基甲酸甲酯的合成（PY－6）

将上一步（PY－5）反应液洗涤后

干燥即得99%产品62克。

监测条件：液谱，

选定操作条件:

原料摩尔配比: PY-5:氯甲酸甲酯=

反应温度:

反应时间: 小时.

试验结果:转化率100%,收率95%.

4.8 原药的合成（PY－7）

将（PY－6）

纯度97~99%。纯品熔点63.7～65.2℃

监测条件：液谱，

选定操作条件:

原料摩尔配比: PY-6:硫酸二甲酯:碳酸钾=

反应温度: ℃.

反应时间:.

11

水解时间

试验结果:转化率100%,收率95%.

5.三废的数量、组成、及处理方案

吡唑醚菌酯三废的数量、组成、及处理方案如下表:

6.原材料消耗及成本估算

根据小试研究,以对氯苯胺为起始原料,经八步制得吡唑醚菌酯,每步收率以实验平均收率计:对氯苯肼收率85%,环合收率85%,氧化收率90%,缩合收率80%,还原收率90%,氯甲基化收率95%,甲基化收率95%,溴化收率55%(不考虑套用),溶剂回收率以90%计,生产1吨折百吡唑醚菌酯原药原材料成本如下表:

吡唑醚菌酯原材料成本估算表

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从上表可知,根据目前小试收率估算的原料成本约为11.82万元,如果将甲醇钠用后的甲醇加以回收,过量的硝基甲苯加以套用,还可节约数千元成本.

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7 结论

7.1开发了以对氯苯胺和邻甲基硝基苯为起始原料生产吡唑醚菌酯的小试工艺,该工艺条件温和,操作方便,易于工业化生产.

7.2.选定了最佳工艺条件,按小试优惠条件操作,对氯苯肼为基础准,总收率50%左右,产品纯度达99%.

7.3.吡唑醚菌酯广谱、高效、环境友好、农用成本低,能与其它品种复配，尽快推广，服务于农业生产。

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第二篇：吡唑醚菌酯研究-BD

吡唑醚菌酯的工艺研究

吡唑醚菌酯的通用名为pyraclostrobin，研发代号BAS500F。CAS登录号：175013-18-0。化学名称为：N-{2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧甲基]苯基}(N-甲氧基)氨基甲酸酯。结构式为：

O

O

O

Cl

纯品为白色或灰白色结晶；熔点：63.7～65.2℃ ；蒸气压2.6×10 Pa(20℃)、6.4×10 Pa(25℃)；Henry常数5.3×10 Pa m3／mol(20℃)。与其它甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂一样，通过抑制细胞色素b和c间的电子传递，从而抑制线粒体的呼吸，致使病菌孢子发芽和菌丝生长受阻，最终导致细胞死亡而致效。但它具有另一特异性，可以促使作物吸收更多的氮，使作物更好的生长。该品种不仅毒性低，对非靶标生物安全；同时可以与其它品种多元复配，扩大农作物应用范围，而且对使用者和环境均安全友好。

综合国内外文献，吡唑醚菌酯的合成方法路线主要有下两种： 路线一：

2

3

NO2

2Br

Cl

OCH2

HOClOCH2

O

-

N

+

O

ClOCH2

HOOCH3

ClOCH2H3COOCH3

路线二：

H3C

HOOCH3

H3C

2

H3C

HO

OH

Cl

H3CH3COCl

OCH2H3COOCH3

BrH2C

OCH3

H3COOCH3

经比较与前期实验探索，路线二具有原材料易得，在采用高效催化剂的条件下，成本显著降低的优点，更利于今后工业规模集约化大生产。 1. 实验部分

1.1 主要试剂：邻硝基甲苯（工业品级）、对氯苯基吡唑醇（工业品级）、催化剂A、催化剂B，其余未指明，均为试剂级。

1.2 主要仪器：Bruker一300型核磁共振仪，METTLER TOLEDO—MP50熔点仪,IR-435红外光谱仪，岛津HPLC—MSD, 液相色谱仪LC-20V，气相色谱仪GC-15。

1.3 N-（2-甲基苯基）羟胺的制备

称取150g（1mol）的邻硝基甲苯、催化剂A以及无水乙醇700mL至带电动搅拌的1000ML四口反应瓶中，搅拌，升温到适宜温度，适

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当流速通入氢气，反应4小时，取样经HPLC监测合格。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次，负压脱除乙醇并得桔红色油状物160克。经石油醚洗涤得纯白色结晶状物质，收率73.4%。

1.4 N-羟基—N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯的合成

称取140g的N-（2-甲基苯基）羟胺（白色固体物）、155g（1.85 mol）无水碳酸氢钠及氯仿600mL（有无CAT）至带电动搅拌的1000ML四口反应瓶中，搅拌，于冰浴条件下，适当滴速加入140g氯甲酸甲酯（1.5 mol），滴毕，保温反应4小时，取样经HPLC监测合格。水洗分层，有机相经干燥后，负压脱除氯仿得类白色固体物201克。熔点为101-102，与文献值相符。收率92.1%。

1. 5 N-甲氧基—N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯的合成

称取160g的N-羟基—N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯、180g（1.25 mol）无水碳酸钾及氯仿700mL至带电动搅拌的1000ML四口反应瓶中，搅拌，于适当温度下，适当滴速加入140g硫酸二甲酯（1.0mol），滴毕，保温反应4小时，取样经HPLC监测合格。水洗分层，有机相经干燥后，负压脱除氯仿得褐色油状物217克。

1. 6 N-甲氧基—N-2-溴甲基苯基氨基甲酸甲酯的合成

称取110g的N-甲氧基—N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯（0.5mol）、适量过氧化苯甲酰作链发剂，氯仿700mL ，至带电动搅拌的1000ML四口反应瓶中，搅拌，于适当温度下滴加溴素。在500W高压汞灯照射条件下回流8小时，HPLC监测进行。水洗分层，有机相经干燥后，负压脱除氯仿得棕黄色油状物143克。

3

1.7 吡唑醚菌酯的合成

称取110g的N-甲氧基—N-2-溴甲基苯基氨基甲酸甲酯

（0.3mol）、70g的对氯苯基吡唑醇（0.35mol），63g的碳酸钾（0.4mol）适量催化剂B，1200ml的溶剂DMF，至带电动搅拌的2000ML四口反应瓶中，搅拌，于适当温度下，HPLC监测进行。高真空负压脱除溶剂DMF后，加入500ml的甲基叔丁基醚，用适量水洗分层后，脱除溶剂后得类白色固体物133克。收率93.1%。

2 结论

1. 在制备N-羧基苯胺中采用高效催化剂，绿色环保工艺，产品质量明显提升，有利于下步中间体的制备。

2. 在制备N-甲氧基—N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯中，运用适宜条件，直接采用溴素，避免采用NBS。

3. 在吡唑醚菌酯成品的制备中，采用自制催化剂，提高了最终收率，并对DMF加以回收，有效降低了原料成本。

4. 以邻硝基甲苯为起始原料,经五步制得吡唑醚菌酯，总收率达到30%以上。原料成本得到有效控制。

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