（一）制药工业中大量使用的工艺用水的源水，来自自然界。天然条件下的水在自然界的循环过程中，通过不断与空气、地表、地层接触及对岩石与土壤的溶解等作用而被污染，含有各种杂质。各国药典均要求，制药用水应以符合饮用水标准的水为源水。

在自然界中，天然水中的杂质通常可以分为三类：第一类是悬浮物，其主要成分是泥沙、粘土、动植物残骸、微生物、有机物等；第二类是胶体，胶体颗粒是许多分子或离子的集合体，这种细小颗粒具有较大的比表面积，从而使它具有特殊的吸附能力，而被吸附的物质往往是水中的离子，因此胶体微粒带有一定的电荷；第三类杂质是溶解物，溶解物以分子或离子状态存在。

（1）水中的悬浮物；

①藻类与原生动物；

②泥沙和粘土；

③细菌；

④不溶性物质

（2）溶解状物质

①盐类物质；主要是钠盐、钙盐和锰盐。

②气体；在水体中，气体主要为二氧化碳、硫化物和有机物分解气体。

③胶体物质；胶体物质包括溶胶体和高分子化合物。

（二）制药用水制备方法选定原则

制药用水系统除控制化学指标及微粒污染外，必须有效地处理和控制微生物及细菌内毒素的污染。

纯化水制备常用的水处理技术

纯化水的质量取决于源水的水质及纯化水制备系统的组成和处理能力。纯化水制备系统的配置应根据源水水质、水质变化、用户对纯化水质量的要求、投资费用、运行费用等技术经济指标综合考虑确定。

①源水进水的含盐量在500mg/L以下时，一般采用普通的离子交换法去除盐类物质。 ②对含盐量500～1000mg/L的源水，可结合源水中硬度与碱度的比值，考虑采用弱酸、强碱阳床串联或组成双层床。

③当源水的含盐量为1000～3000mg/L，属高含盐量的苦咸水时（一般指海水），可采用反渗透的方法先将含盐量降至500mg/L以下，再用离了交换法脱盐处理。

④目前制备纯化水普遍流行的方法是采用全膜法、双级反渗透法、一级反渗透加混床

法、一级反渗透加EDI法等等；阴、阳树脂单床加混床处理方法正在被淘汰。 源水预处理系统在纯化水制备过程中的必要性及常用手段

无论是直接采用离子交换系统或者先用电渗析法，再加上反渗透的系统，普通的自来水、地下水或工业用水往往都不能够满足离子交换树脂或反渗透膜对玷污物质的进水要求。源水只有经过适当的预处理后，方能满足后道制水制备系统对进水的水质要求。

（三）纯化水中常用的源水预处理方法

为使源水的水质达到一个预期的指标，以满足纯化过程对源水的要求，必须对源水进行预处理，源水预处理的主要对象是水中的悬浮物、微生物、胶体、有机物、重金属和游离状态的余氯等。

①源水中悬浮颗粒的含量小于50mg/L时，可以采用接触凝聚或过滤，即加入凝聚剂后，经过水泵或管道直接注入过滤器。

②当源水中碳酸盐硬度较高时，可以在去除浊度的同时，加入石灰进行预软化。 ③当源水中的有机物含量较高时，可采用加氯、凝聚、澄清过滤等方法处理，若仍然不能满足后续工序的进水要求时，可增加活性炭过滤等去除有机物的措施

④当源水中游离氯超过后续进水标准时，可采用活性炭过滤或加入亚硫酸钠等方法处理。

⑤如果后续处理工序采用反渗透或电法析等设备时，应在源水进放设备以前，再增设一个（组）精密过滤装置，作为反渗透等设备的保护措施。

⑥如果后续工序对胶体状态的硅要求较高，可在加入石灰的同时加入氧化镁，以达到去除硅的目的。

⑦当源水中铁、锰含量较高时，应增加曝气、过滤装置，去除铁和锰。

（五）预处理过程的原理

1．混凝

●混凝过程；混凝是水处理中对源水进行预处理的一个重要措施，处理的对象主要是水中的胶体物质。

●中和；混凝过程产生的正电离子与源水中带负电的胶体离子互相吸引，发生中和，消除了胶体粒子间的静电排斥力，成长为大分子颗粒并通过沉淀从过滤器中去除。 ●过滤；凝聚和絮凝过程形成一个过滤层，进而包裹源水中的各种颗粒一起沉降。

●吸附；混凝药剂大多采用高分子物质，这些高分子物质在水中产生吸附作用，使源水中的颗粒形成大颗粒，再通过沉淀作用去除。

●表面接触；在絮凝过程中大量的颗粒表面相互接触，粘结成更大的颗粒物质，再通过沉淀去除

2.过滤

在水处理的沉淀、澄清过程中，源水通过混凝沉淀，源水中的悬浮物大部分已被去除，水质已经在很大程度上得到改善。但此时水的浊度可能在10mg/L以下，达不到国标饮用水的标准，仍需以过滤的方式来去除水中悬浮的细小悬浮物和细菌。

源水过滤的主要设备为砂滤器，砂滤器采用的滤料多为石英砂、无烟煤和锰砂等。

3．吸附

在水处理过程中，利用多孔的固体材料，使水中的污物吸附在固体材料空隙内的处理方法为吸附。

①活性炭吸附

②离子交换树脂吸附

4．软化

■水处理中的软化主要靠软化剂，用以脱除钙、镁等阳离子，因为这类阳离子会影响水处理系统下游的设备（如反渗透膜、离子交换柱及蒸馏水机）的运行性能。水软化树脂通常使用氯化钠（盐水）进行再生处理。

（1）软化器处理

软化器通过离子交换过程，去除源水中的钙、镁离子其所采用的树脂为钠型阳离子交换树脂。

在软化器的离子交换过程中，水中Ca2+、Mg2+离子被RNa型树脂中的Na+离子置换出来后存留在树脂中，使离子交换树脂由RNa型变成R2Ca或R2Mg型树脂。

原水硬度的去除目前采用两种方法；（既钠离了软化器、投加阻垢剂这两种方法）其中膜结垢是由于给水中的微溶盐在给水逐渐浓缩时超过了溶度积而沉淀到膜上。因此必需防止碳酸钙、硫酸钙、二氧化硅等造成的结垢。为了防止结垢造成化学污堵，可采用钠离了软化或投加阻垢剂的方法。在反渗透装置前设置软化器，除去钙、镁硬度，在正常运行中不致产生结垢现象。

5．离子交换

离子交换系统使用带电荷的树脂，利用树脂离子交换的性能，去除水中的金属离子。离子交换系统须用酸和碱定期再生处理。一般，阳离子树脂用盐酸或硫酸再生，即用氢离子置换被捕获的阳离子。阴离子树脂用氢氧化钠再生，即用氢氧根离子置换被捕获的阴离

子。由于这种再生剂都具有杀菌效果，因而同时也成为控制离子交换系统中微生物的措施。 离子交换系统即可设计成阴床、阳床分开，也可以设计成混合床形式。

（1） 离子交换的基本原理

交换就是离子交换树脂上的离子和水中的离子进行等电荷反应的过程。离子交换反应过程与很多化学反应过程一样，是可逆反应。

电渗析

电渗析（EDR）使用的工艺同电法去离子法（EDI）相似，它公用静电及选择性渗透

膜分离浓缩，并将金属离子从水流中冲洗出去。由于它不含有提高离子去除能力和电流的树脂，该系统效率低于EDI系统，而且电渗析系统要求定期交换阴阳两极和冲洗，以保证系统的处理能力。因此，电渗析系统多使用在纯化水系统的前处理工序上，作为提高纯化水水质的辅助措施。

电法去离子（EDI）

电法去恼子（EDI）系统使用一个混合树脂床、选择性渗透膜以及电极，以保证水处

理的连续进行，即不断获得产品水及浓缩废液，并将树脂连续再生。

⑴电法去离子的工作原理

通过填充在电池模堆中的树脂吸附源水中的金属离子达到脱盐的目的。

通过给电池模堆的两端电极加直流电，使模堆的内部产生电位差。这个电位差使源水中的阳离子向阴极方向的阳离子交换膜移动、阴离子向阳离子方向的阴离子交换膜移动，使阴、阳离子最终进入浓缩室。

随着脱盐量的增多，脱盐室的电阻率随之升高，电离分解成H+和OH-，使之经常保

持脱盐室内的树脂处于再生状态，为高效连续脱盐创造了条件。

⑵ 电法去离子技术与普通的离子交换技术比较

无化学污染；

可连续再生；

出水的纯度高；

水的回收率高；

6．反渗透

使用反渗透法制备纯化水的技术是20世纪60年代以来，随着膜工艺技术的进步发展起来的一种膜分离技术，已经越广泛地使用在水处理过程中。反渗透膜对于水来说，具有好的透过性。反渗透工艺的操作筒单，除盐效率高，使用在制药用水系统中还具有较高的

除热原能力，而且也比较经济。

⑴ 反渗透膜 的分离处理过程

反渗透膜的孔径大多≤1nm，其分离对象是溶液中的处于离子状态和相对分子质量为几百左右的有机物。

反渗透膜是一种只允许水通过而不允许溶质透过的半通透膜。

反渗透装置及组合形式

螺旋卷式反渗透组件；螺旋卷式反渗透装置膜的组合方式，是在两层反渗透膜的中间夹一层出水导网，再密封。即将成对的膜环绕着一个中心管收集渗透液体。

中空纤维式反渗透组件；中空纤维通常用内径42~50、外径约84~90的芳香聚酰胺材料的膜组成U形的管束。

反渗透在制水系统中的应用

反渗透系统在制药用水系统中应用越来越多，越来越广泛。目前，在一些新建或扩建的制药工程项目中，采用反渗透方法作为纯化水制备中除盐的首选方案。反渗透装置有各种不同的组合方式，不同的组合方式有着不同的适用范围。

一级反渗透系统；

二级反渗透系统；

一级反渗透系统+离子交换系统；

一级反渗透系统+EDI；

二级反渗透系统+EDI；

超滤膜+反渗透+EDI（全膜法）；

超过滤

过滤是水处理中另一种类型的膜分离技术。超滤技术在液体处理的应用十分广泛，基于超过滤膜的分离范围十分宽广。超过滤可以用来分离去除水中的有机体、各种细菌、热泪盈眶源物质、多数病毒，可以用于胶体、大分子有机物质的分离，可以分离多种特殊溶液。 超过滤的基本原理

超滤为切向流过滤，是防止浓度极化造成滤速下降最有效的方法。超过滤主要进行分子量级的分离，若采用正压或负压，会很快在超过滤膜的表面形成高浓度的凝胶层，造成过滤速度的急剧下降，而采用切向流的过滤方法正好克服了普通正压过滤或负压过滤法牟致命缺点，即当液体以一定的速度连续的流过超过滤膜表面时，在过滤的同时也对超过滤膜的表面进行着冲刷，从而使过滤膜的表面不会形成阻碍液体流动的凝胶层，保证稳定的过滤

速度。

微孔过滤

微孔过滤技术在水系统中起重要作用，设计中可选用的过滤器种类很多，它们用于各种不同的目的。

微孔过滤的类型

按滤膜结构可分为深层过滤表面过滤和膜过滤；按滤膜作用可分为澄清过滤、预过滤和终端过滤。

过滤介质及其结构

在制药用水制备中，通常使用微孔薄膜过滤器作为反渗透等除盐设备的保安过滤器、用水终端的除菌过滤以及制药用水贮罐的呼吸除菌过滤。常用的滤材有以下几种。 ①聚偏二氟乙烯；

②聚丙烯；

③聚砜；

④尼龙；

⑤聚四氟乙烯（PTFE）；

⑥金属复合膜；

制药用水系统的贮存

对于制药用水的使用来说，理想的水系统应是恒定地产水和恒定量的用水，不加贮罐。系统制备多少水，工艺过程就即时地使用多少水。事实上，药品生产的不同阶段对工艺用水的种类、用水时间、水的温度及数量各不相同，不可能恒定，生产的各种需要必然会造成用水高峰期，也会出现不消耗水的时间。因此，制药用水的贮存方式成为工艺用水系统四大组成部分之一，即工艺用水的制备、贮存、分配输送和微生物控制。

⑴制药用水分配系统的设计原则

在制药工艺用水分配输送系统的设计中，不仅应考虑到通过循环能够使水在管道中连续不断地流动，而且应该确保能够定期对系统进行清洗，使之恢复到使用前的良好状态。经验表明，不断循环的分配输送系统容易维持系统内正常供水中微生物控制水平。 ⑵纯化水的分配

纯化水的分配输送系统目前国内有两种形式，一种是循环配水法，另一送水为非循环配水法，俗称直流输送法。

水系统的外源性污染

制药用水系统的污染大体上可分为外源性污染和内源性污染两种。外源性污染主要是指源水及系统外部因原所致的污染。源水的污染是制药用水最主要的外源性污染源。 ⑵水系统的内源性污染

内源性污染是指制药用水系统运行过程中所致的污染。它与制水系统的设计、选材、运行、维护、贮存、分配等因素息息相关；与外源性污染也有十分密切的相关性。

⑶特殊污染物—细菌内毒素

对制药用水系统来说，革兰氏阴性菌危害最大，因为它很易形成生物膜并由此成为内毒素的污染源。水系统中形成菌落的生物膜释放或者源水的污染均可成为水中游离态内毒素的污染源。

⑴ 警戒水平；警戒水平是指微生物污染的某一水平，监控结果超过它时表明制药用水系统有偏离正常运行条件的趋势。警戒水平的含义是报警，通常属企业的内控标准，尚不要求采取特别的纠偏措施。

⑵ 纠偏限度；纠偏限度是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明制药用水系统已经较为严重地偏离了正常的运行条件应当采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。

警戒水平和纠偏限度可以理解为制药用水系统的“运行控制标准”。与产品质量标准不同，仅用于系统的监控，而不是用以判断产品的合格或不合格，超出警戒水平和纠偏限度时，并不意味着产品已出现质量问题，因为标准设定已经考虑了产品的安全因素。

制药用水系统的消毒和灭菌

以物理或化学方法杀灭物体上或介质中的病原微生物称为消毒。应用物理或化学方法将物体上或介质中的所有菌及其芽孢全部杀灭即为灭菌，所使用的方法称为灭法。可见，消毒和灭菌虽然目标一致，但内涵差异很大。

巴斯德消毒

巴斯德灭菌是法国科学家巴斯德发明的灭菌法，因其对象主要是病源微生物及其他生长态菌，故又称巴氏消毒。对制药用水系统而言，巴氏消毒常指低温灭菌。采用的设备为多效巴氏消毒器，以节约能源。

蒸汽灭菌

对制药用水而言，蒸汽灭菌有其特定的对象—主要适用于注射用水系统。因此，蒸汽灭菌系指采用纯蒸汽对注射用水系统（包括贮罐、泵、过滤器使用回路等）内部和进行巴氏消毒不同，纯蒸汽灭菌要求被灭菌的回路必须耐受0.103MPa以上的压力。

蒸汽灭菌的原理及应用范围

组细胞的蛋白质分子的功能取决于它的特殊结构，在一定高温条件下受热时，蛋白质分子内氢发生断裂，影响了分子空间构型的重排，从而导致微生物的死亡。因些，蒸汽灭菌中使用饱和蒸汽是至关重要的。

纯化水或注射用水系统蒸汽灭菌实例

纯化水或注射用水管道进行灭菌时，纯蒸汽压力应为0.2MPa；

当管道内温度升至121℃时开始计时，来灭菌35分钟。

贮罐等容器设备应装有除菌呼吸过滤器，用纯蒸汽灭菌前应进行清洗。

臭氧消毒

在水处理系统中，水箱、交换柱以及各种过滤器、膜和管道， 均会不断的滋生和繁殖细菌。消毒杀菌的方法虽然都提供了除去细菌和微生物的能力，但这些方法中没有哪一种能够在多级水处理系统中除去全部细菌及水溶性的有机污染。目前在高纯水系统中能连续去除细菌和病毒的最好方法是用臭氧。

紫外线消毒

⑴紫外线杀菌的机理及规则

紫外线杀菌的原理较为复杂，一般认为它与对生物体内代谢、遗传、变异等现象起着决定性作用的核酸相关。在紫外光作用下，核酸的功能团发生变化，出现紫外损伤，当核酸吸收的能量达到细菌致死量而紫外光的照射又能保持一定时间时，细菌便大量死亡。 紫外线杀菌装置

紫外线杀菌装置结构，由外壳、低压汞灯、石英套管及电气设施等组成。外壳由铝镁合金或不锈钢等材料制成，以不锈钢制品为好。其壳筒内壁要求有很高的光洁度要求其对紫外线的反射率达85%左右。

典型纯化水系统流程设计要点

纯化水系统的设计可有多种选择，这些选择与源水的水质、产品的工艺要求及企业的其他实际情况相关，最根本的原则是符合GMP的要求及生产出符合标准的纯化水。

源水贮罐；一般源水贮罐应设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。在非低水位时仍具备源水泵、计量泵启动的条件，水箱材料多采用非金属，如聚乙烯（PE）。 源水泵；可采用普通的离心泵，泵应设置高过热保护器、压力控制器，以提高泵的寿命。 药箱、计量泵；假如源水水质浊度较高，通常运用精密计量泵进行自动加药（加药量由调试时确定），同时可根据城市管网供水的特点及源水水质报告，加入适量的絮凝剂，使源

水中的藻类、胶体、颗粒及部分有机物等凝聚为较大的颗粒，以便经后面的砂滤去除。加药箱的材质多为非金属材料（如PE），计量泵的定量加药应与源水泵运转同步进行。 机械过滤器；源水若使用井水，井水中常含有颗粒很细的尘土、腐殖质、淀粉、纤维素以及菌、藻等微生物。这些杂质与水形成溶胶状态的胶体微粒，由于布朗运动和静电排斥力而呈现沉降稳定性和聚合稳定性，通常它们不可能用自然沉降的方法除去。而应经源水预处理，即用添加絮凝剂来破坏溶胶的稳定性，使细小的胶体微粒絮凝成较大的颗粒，通过砂滤和炭滤预过滤除去这些颗粒。

活性炭过滤器；在系统中，活性炭过滤器主要有两个处理功能：⒈吸附水的部分有机物，吸附率约为60%左右；⒉吸附水中残余氯离子，因为对于粒度在1~2 nm左右的无机胶体、溶解性有机高分子杂质和残余氯离子，通过机械过滤器是很难以除去的。为了进一步纯化源水，使之达到反渗透膜的进水指标要求，在工艺用流程中通常设计一级活性炭过滤器。 软化器；水系统中采用的软化器是利用钠型阳离子树脂中可以交换的Na+将水中的Ca+、Mg+交换出来，使源水软化成软化水。这对于防止反渗透膜表面结垢，提高反渗透膜的工作寿命和处理效果意义极大。

清滤；精滤在水系统中又称为保安过滤器，它通常吊熔喷成型的孔径为5 um的聚丙烯（PP）膜来实现。精滤是源水进入反渗透膜前的最后一道处理工艺。其作用是防止上一道过滤工序可能存在的泄漏。否则部分微粒就会进入反渗透膜中，使反渗透膜阻塞。

高压泵；作为反渗透系统的高压泵，宜配置高低压保护、过热保护，以防止泵的损坏。泵的性能应稳定可靠，以保证水系统的运行。泵的材料多为316L不锈钢。

反渗透主机；水系统的反渗透主机的主要部分是反渗透膜组件，由于反渗透的出水偏酸性，金属的膜壳会逐渐被腐蚀，因此，膜壳的选材应保证主机除盐的作用长期，稳定可靠地达到设计要求。反渗透主机的设计，水的利用率应达到70%~75%，反汉渗透系统的总脱盐率应大于97%。反渗透系统的控制系统可采用微电脑PLC控制，来实现反渗透膜组件的顺洗、制水、水箱满、药洗、高压泵的高低压保护、过热保护等工艺过程的全自动控制，并应带有电导率的随机显示。

一级纯化水箱；该设备的材质可采用S304不锈钢，容器的容量依据设计要求。

酸碱再生箱与水力喷射泵；为确保混床中的阴离子树脂和阳离子树脂的再生质量需要，系统中可设置适当容量的酸碱再生箱两个并配喷射泵。再生箱的材质应采用耐腐蚀的非金属材料。

混床离子交换装置；为了使经过反渗透主机处理后的水质达到电阻率≥2 MΩ.cm的要求，

也为了保证离子交换器失效后树脂的再生处理不影响生产，在设计中通常都配置2台混床，1台使用，1台进行再生处理，整个使用、再生的过程可通过控制系统实现自动切换，手动再生。通常在水系统反渗透主机后设置有离子交换的深度除盐装置。离子交换器使用的滤料应为优质树脂。

微孔过滤器；由孔径为2 um的PP棒组合成的微孔过滤器，是为了去除经上述处理后在纯化水中残留的微小颗粒和离子交换装置中所泄漏的破碎树脂等，使出水最终达到使用条件中对供水水质的所有要求。

二级纯化水箱；即纯化水成品水箱，该容器为316L不锈钢材料制造，为了使容器内积水完全排空和便于在线清洗，该容器应采用圆顶圆底立式结构。

二级纯化水泵；二级纯化水泵应采用卫生级泵。泵的形式应为无容积式气隙，泵底最低处应安装排水阀以将水排尽。

紫外线杀菌器；尽管整个纯化水系统通过以上的各个流程处理，使水质达到了供水水质的要求，但为了防止管道中的滞留水及容器管道内壁滋生细菌而影响供水质量，在反渗透处理单元进出口的供水管道未端均应设置大功率的紫外线杀菌器，以保护反渗透处理单元免受水系统可能产生的微生物污染，杜绝或延缓管道系统内微生物细胞的滋生。

灭菌装置；在水系统中有两处需要对微生物进行特殊控制。一处是活性炭过滤器和软化器，这是因为活性炭和软化器的主要作用都是去除有机物，其上流侧必定会随使用时间的推移积累大量的有机物，为使该处理单元具有确定的处理微生物的能力，又不会因微生物积累过多而对下流侧造成污染，有必要对其进行定期的消毒。另一处是成品纯化水循环系统的定期消毒。