慢性乙型肝炎肝活检病理学 引言

乙型肝炎的病理学改变是多样的，可反映该病的临床经过。急性感染后，大多数患者的病毒被清除，而另一些则演变为慢性乙型肝炎（CHB）。从免疫学角度，CHB分为免疫耐受期、免疫激活期，和非活动性乙型肝炎病毒（HBV）携带者。

想要查明肝脏损伤程度，包括炎症活动程度和纤维化分期，肝活检是传统金标准。此外，肝活检有助于明确肝细胞癌（HCC）的癌前期病变，也有助于明确与CHB相混淆病变。例如脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎（AIH）和药物性肝病。然而，在乙型肝炎现行的处理指南中，并没有对所有CHB患者推荐通用的肝活检。此决定基于各种临床、病毒学和生化参数。本文的蓝本是以美国NIH国家癌症研究所病理实验室Dr.Mani和Dr.Kleiner对近年来有关乙型肝炎文献简要综述[1]和本人对CHB病理学的认识[2,3,4]，以及其他相关文献[5,6]。 组织学特点

急性乙型肝炎特点是肝小叶凌乱，肝细胞气球样变，肝索和肝窦内见众多的凋亡小体，肝窦隙枯否细胞增生活跃，小叶和门管区以淋巴细胞浸润为主的炎症。明显的整个小叶和多小叶性融合性坏死可导致急性肝功能衰竭。虽然急性乙型肝炎患者通常不作肝活检，但与其相似的肝损害组织学图象可见于CHB伴急性发作，急性重叠丁型肝炎，或继发性肝损害（例如药物性肝损害DILI）。此外，病毒可发生前核心（Precore）基因突变，而导致HBeAg(-)慢性肝炎，往往当发生恶化时也显示这种相似的组织学图象。

CHB可显示不同程度的以淋巴细胞浸润为主伴界面性肝炎的门管区炎症，点状小叶性炎症。当患者处于免疫耐受期和非活动性携带者时炎症是轻微的，但免疫激活期时炎症是明显的。

桥样坏死是指门管区炎症延伸至另一个门管区（P-P）或延伸至中央静脉（P-C），融合性坏死是指坏死累及多处相连续的肝细胞。与炎症相伴行的是纤维疤痕形成，纤维化程度不一，从局限于门管区轻度纤维增

生到门管区周围星芒状纤维条束，桥样纤维

化（纤维间隔）和肝硬化。发生过C-P的桥样坏死或融合性坏死的肝脏，由于坏死区网状支架塌陷，进一步形成纤维间隔，故其纤维化分期级别较高。富含HBsAg的肝细胞其胞质呈毛玻璃样变。应用特异的组织化学染色，包括Shikata地衣红，维多利亚蓝以及HBsAg染色分别显示毛玻璃肝细胞质呈琥珀色，蓝色和棕色。

然而毛玻璃肝细胞也见于药物引起的肝细胞内织网增生，氰酰胺中毒，累积疾病（例如Lafora disease肌痉挛癫痫，出现的Lafora小体和纤维蛋白原累积病），但这些毛玻璃肝细胞特异性HBsAg染色呈阴性结果。依据血清HBeAg(+)转化为anti-HBe前后2次对比肝活检组织学研究为基础，结果显示随着HBeAg(+)转化为anti-HBe，CHB炎症活动度明显改善，甚至炎症完全消散。这种改善与首次肝活检时肝脏损害程度并不相关，表明HBeAg(+)期间的肝脏组织学并不能预示肝病终末结果。

慢性肝炎肝损图象并非CHB独有，同样的病变也见于CHC，AIH，DILI和慢性胆汁淤积。与丙型肝炎不同的是CHB门管区淋巴细胞呈淋巴滤泡样集聚，胆管损害和肝细胞脂肪变性不常见。然而，Peng及其同事却发现CHB合并肝细胞脂肪变性较普通人群更为常见，他们的理论是：可能由于代谢因素或HBV能直接促进肝细胞脂肪变性的发生。AIH门管区明显的浆细胞浸润和更显著的小叶损害。慢性胆汁淤积显示门管区周围的肝细胞胆汁淤积（伴随假黄色瘤样变和铜沉着），而DILI则显示各种组织学改变。因此，临床的相关性和血清学检测对作出一个特异性诊断是至关重要。必须记住，一个病人的肝脏损害可能有多种病因共同引起。

尽管HBV在肝细胞内复制，但其并无直接的细胞损害作用。肝脏损害系细胞免疫介导所致，HBV特异性T细胞扮演了肝炎的发病机理和病毒清除双重关键角色。CHB和CHC的炎症细胞浸润显示相同的细胞构成：CD4阳性T细胞明显地多于CD8阳性T细胞，B细胞占了15%，而自然杀伤（NK）细胞仅占10%。人类白细胞共同抗原的表达

与炎症的活动相平行。门管区淋巴细胞呈淋巴滤泡样集聚在丙型肝炎（54.5%）比乙型肝炎（30.6%）更为常见。CD8阳性T细胞有助清除急性感染，显示了有效的HBV特异性CD8反应，抑制病毒的复制，而与肝损害无关。当HBV特异性CD8反应不能控制病毒的复制时，其不仅直接引起肝脏病理变化而且引起非病毒特异T细胞协同作用。动力，一旦炎症程度提升伴随而至的是纤维

化更明显，因为治疗的目标是阻止坏死炎症进一步发展，防止发生肝硬化和HCC，所以随访肝活检是必要的，尽管不能作为惯例要求治疗后均随访肝活检，但至少在协议上注上有必要在治疗后随访肝活检。肝纤维化的发生是一种活跃的动态平衡过程，可以进展也可以自发性或经治疗后逆转。纤维化逆非病毒特异性CD8T细胞具有一种变异的功能和可以阻止增加抗病毒效应功能，与此同时还促进形成前炎症细胞因子环境，NK细胞也可以通过非抗原特异性机制引起肝细胞死亡。据报道重度纤维化的肝脏NK细胞和CD4/CD8比例是明显下降；调节肝星状细胞和特异性淋巴细胞亚群之间协调作用的通路对纤维化发生机制是重要的。依据所产生的细胞因子，肝脏浸润的淋巴细胞与外周血淋巴细胞功能不同，前者允许在肝脏无明显损害情况下HBV在肝脏持续存在。不管病人病毒复制的水平或肝脏病理损害的程度如何，浸润的T细胞都可能被克隆性抑制。

浸润肝脏的T调节亚群既可以有益的，也可以有害的，其机制是通过限止肝脏免疫病理机制或抑制T细胞保护反应。应用免疫组织化学技术可表达浸润肝组织的T细胞内的某些粘附分子，例如beta-catenie，已经显示与CHB坏死炎症评分相关。当同时合并感染HCV和/或人类免疫缺陷病毒（HIV）时，改变了乙型肝炎的病理学，大多数研究显示坏死炎症和纤维化程度更明显。在HIV感染个体中，应用具有明显肝脏毒性的抗病毒药物可进一步加剧肝脏损害。HBV/HIV同时感染的患者又重叠感染HDV增加肝损突然恶化，肝硬化，失代偿和死亡的危险性。 炎症分度和纤维化分期

Dr.Brunt和Dr.Scheuer等众多的评分系统对于评估坏死炎症的严重度和纤维化程度都有效。大多数试验已经确定治疗前和治疗后2次肝穿刺之间炎症评分减少2分（应用Knodell或Ishak评分法）或1分（Metavir评分法），纤维化没有进一步加剧，作为组织学改善的标志，尽管这样的改善程度并没有显示其临床意义。活跃的炎症是纤维化推

转是一个缓慢过程，须若干年。逆转仅发生于转变为免疫耐受或病毒被清除的病人。Dr.Nagula及其同事指出肝硬化严重程度的组织学分类与组织学-血液动力学有关，肝硬化组织学图象可能预示纤维化逆转倾向。不同研究应用不同的评分系统，这就往往难以互相比较研究结果和获得一致的结论。使这种困难进一步复杂化是由于组织学评分观察员本人和观察员之间评分仅有中度的重复性。

有些研究试图比较不同的评分系统。一组具有相同统计要素的慢性肝炎病人，Rozario及其同事应用Ishak和Metavir 2种评分系统，对坏死炎症评分两者之间有很好一致性，对纤维化评分有及其好的一致性。Goodman报道组织学评分观察者之间对于肝硬化和肝纤维高度一致性，而炎症分度仅中度的一致性。因此，他建议应用“轻度”、“中度”和“重度”表达常规肝活检报告炎症程度以替代数字量化评分。应用数字量化评分应明确标注评分系统，因为慢性肝炎病程很长，患者有可能到不同的医学中心去随访。迄今为止纤维化分期是CHB最为相关性预后因素。肝硬化是病人肝功能失调的最危害因素。由于肝活检是一种创伤性检查，所以已经设计许多非创伤性方法来评估纤维化程度。诸如血液和生化参数：胆红素，血小板计数，天冬氨酸转氨酶/血小板比率，凝血酶原时间，凝血酶原指数作为CHB纤维化指标已经有报道不同的结果。众多影像技术也已经被应用来评估纤维化，包括对比-增强超声，彩色多普勒门静脉流速成像，瞬间弹性成像（Fibroscan），肝表面弥漫性系数（liver apparent diffusion coefficient）等等。然而，至今常规临床使用这些试验并没有证实充分有效。因此，组织学对评估纤维

化分期依然是金标准。

Dr.Cobbold和Taylor-Robinson（2008）病理诊断医师应十分熟悉各期肝纤维的病理学特征，严格按照19xx年Dr,Scheuer制以及Dr.Rockey（2009）撰写的美国肝脏病学会肝活组织检查的推荐意见[5]都建议使用16G的活检针，标本长度2-3cm，显微镜下显示有11个完整的门管区才能足以避免样本误差。

然而Dr.Borg及其同事已发现即使标本长度远远超2cm，依然存在样本误差。故建议使用cutting-type needles替代suction-type neddles对评估肝纤维化和肝硬化更有效。笔者认为[3,4]在我国推广肝穿刺标本长度超过2-3cm及显示11个完整门管区尚不切合实际。由于即使肝活检标本长度已“足够”也可能低估了纤维化的程度。因此，避免肝活检的标本误差是十分重要的。

目前临床上对于慢性肝炎肝纤维化的诊断毫无困难，但对肝纤维化的分期评估尚在探索之中，更多的仍然依据肝穿刺活组织病理学检查（肝活检）作出肝纤维的分期评估。然而由于CH时肝纤维化在肝脏中分布并不均匀，因此采信肝活检来评估肝纤维的分期，有可能存在样本的误差。这种误差在肝纤维化第4期（S4）即肝硬化时最高。因为经皮肤盲目肝活检时，有可能穿刺针恰好通过一个硬化结节此时获取的标本有可能显示“基本为正常肝组织”。因此，小结节性肝硬化肝活检的确诊约为60%左右，而大结节性肝硬化仅为40%左右。所以有必要对肝活检穿刺针、标本长度和标本处理规范化。建议采用16G穿刺针，穿刺获取肝组织长度1.5-2cm(不能小于1cm)。标本固定于10%缓冲福尔马林液，最好不要与其他标本一起用机器脱水，而采用人工脱水，以保证制片的质量。每张供诊断和评估用的玻片上应放置不少于6张连续石蜡切片，因为慢性肝炎肝纤维化的病变分布不均匀，连续切片可暴露标本各个层面病变，尤其是间隔性连续切片有助于肝纤维化的评估。石蜡切片的常规染色除HE外，必须同时做网状纤维染色(网染)和Masson三色染色，尤其网染可根据网状支架的完整性来判断肝小叶结构有否改建，根据网状支架塌陷与否来判断是新鲜还是陈旧性桥样坏死。其次，肝活检的

定的国际通用的肝纤维分期评估方案或与Dr.Scheuer标准相对应的20xx年全国病毒性肝炎防治方案中的肝纤维化分期，尽量减少人为因素。对于S1和S2的判断大体上不会有争议，但对S3和S4可能存在一些不同看法。S3是指肝脏广泛纤维化，小叶结构凌乱，但肯定没有肝硬化，即没有小叶的改建----假小叶形成。S4为肝硬化，指肝脏广泛纤维化和小叶结构破坏代之以假小叶形成，肝硬化是慢性肝炎的终末结果，但其形成是一个发展过程，加上肝活检标本量有限，有时对标本显示肝广泛纤维化，小叶结构破坏伴局部个别假小叶形成，从病理形态角度分析可能是肝硬化，但尚不能完全肯定。对这类有争议的病例，Dr.Scheuer建议诊断为早期肝硬化，所以所谓早期肝硬化的前提是纤维分期是S4而不是S3。 异形增生和癌

尽管肝硬化的肝脏发生HCC的风险很大，但与丙型肝炎不一样，没有肝硬化的CHB患者也可发生HCC，这就支持了这样的观点：病毒直接与宿主基因相整合和HBV的直接致癌作用。应用非创伤检查包括超声影像和血清AFP水平检测作为临床普查发现HCC的常规手段，肝活检的作用是确定癌前期病变包括肝硬化和肝细胞异形增生，鉴别巨大再生结节和高分化HCC。Lupberger和Hildt指出肝脏炎症可促使宿主基因突变，从而进一步启动癌变。Vaiphei报道HCC旁肝组织的炎症程度分级远高于无癌的肝组织。HCC旁肝组织HBcAg(+)比率高，持续的慢性炎症和活跃的HBV复制对HCC的发生是有明显作用。HBV相关HCC与HCV相关HCC相比较，前者更具侵袭性生长，预后较差，统计学处理两者有显著性差异。

肝细胞异形增生一词是Anthony及其同事在19xx年提出，其指HCC旁HBV相关肝硬化的肝组织内见到细胞学异常的肝细胞。细胞异常是指细胞体积增大，和核具异形性伴染色深和出现多核，呈灶性分布，往往见于CH和肝硬化。这种病变目前改称为

“大细胞变”，以区别于“小细胞变”，后者是Watanabe及其同事在1983描述，其特征是灶性核/浆比值高的体积小的肝细胞密集排列，提示其增生活跃，形态和基因上极其与HCC相似。依据病灶的大小，对大细胞变曾有不同命名。“异形增生灶（dysplastic 膜型。弥漫性膜型HBsAg表达提示活跃病毒复制。免疫耐受期（即宿主免疫抑制），弥漫核HBcAg和膜HBsAg阳性，没有明显炎症，弥漫性膜表达与炎症活跃的程度呈反比关系，簇状分布肝细胞HBsAg表达而HBcAg阴性可能表示为一种非活动性携带foci）”是指大细胞变的病灶直径<1mm，而病灶直径>1mm则称为结节。小细胞变被认为才是真正的HCC癌前期病变。Thomas及其同事在异形增生的肝细胞中已观察到异倍体，Libbrecht及其同事指出这些病变也被认为是对HCC的一种独立的危险因素。 然而Natarajan等不同意这种观点，其理由是这种病变增生不活跃，凋亡率高，组织学上与癌无连贯性。Koo等（2008）研究已显示CHB患者的HCC极有可能起源于大细胞变。因此，一旦CHB患者出现大细胞变，就应确定其是居于HCC高危病人亚群，更需关心和普查。Desment等[6]发表了肝脏癌前期病变和早期肝癌的东西方病理共识。东西方病理学家一致同意癌前期病变包括微观和宏观。微观改变是大细胞或小细胞组成直径<1mm的点灶性不典型增生。大细胞变与恶性有关，但不代表其是肿瘤细胞的真正起源，而小细胞变被认为是HCC的直接起因。宏观的癌前期改变表现为直径>1mm的结节，即异形增生结节（DNs）。由小细胞组成的结节其发生HCC的危险性是大细胞组成的结节的4倍，故前者称之高级别异形增生结节（HGDNs），后者为低级别异形增生结节（LGDNs）。西方学者认为HGDNs是交界性病变，而日本学者却认为HGDNs是早期高分化HCC。笔者认为HGDNs中一旦Gomori银染色显示网状纤维支架消失或免疫组织化学CD34染色显示血管增多，尤其是无胆管伴行的动脉或免疫组织化学显示粘附分子?-catenin都提示恶性变。 免疫组织化学

HBsAg和HBcAg免疫染色可确定乙型肝炎是慢性肝炎的病因，有助于移植肝HBV复发性感染抑或排异反应的鉴别。尽管HBsAg和HBcAg免疫表达图像有助于确定感染的阶段。但急性肝炎时HBsAg通常不表达。CHB时，HBsAg表达可呈浆型和/或

状态，没有持续的病毒复制。Sheen及其同事研究表明HBcAg核表达可能提示单股HBV RNA表达，其可能在病毒持续复制中扮演了一个角色。HBcAg浆表达对HBV特异性细胞毒性T细胞而言是一个目靶。Chu及其同事报道了HBcAg浆和膜染色见于病毒清除期和肝脏损害与肝细胞再生相关。HBcAg纯浆着色（即无核表达者）可能表明出现基因突变，阻滞了HBcAg的移位，这与核启动基因突变比前核突变更有关。然而，ter Borg及其同事发现HBcAg纯浆染色强烈预示高HBV血症；其还发现HBcAg染色的图像与前核阻滞基因突变无关，与肝病的炎症程度（G）/纤维化分期（S）无关。HBcAg的缺失可预示治疗有效，尤其是HBeAg阴性的患者。已有报道纤维化分期和HBeg(-)/anti-HBeAg(+)比率随HBcAg分布从核转为浆表达而增加。该研究还观察到随着HBcAg在浆和核表达分布不同，血清ALT水平，HBVDNA浓度和炎症坏死评分而不同。HBeAg染色阳性表明出现precore wild-type病毒。通常HBcAg和HBeAg在细胞内表达呈一致性，HBeAg细胞浆强阳性是病毒高复制的一个标记。应用免疫组织化学HBxAg已经在肝细胞核和浆内表达，声称对于肝细胞原位HBV检测，其敏感性比HBsAg或HBcAg染色更为灵敏。有报道从患有急性重症乙型肝炎的移植肝中分离出具有强烈免疫反应的抗前S1抗体，其先于HBsAg和HBcAg在肝脏中表达。应用原位分子杂交技术检测HBV序列可能比免疫组织化学染色更敏感。应用免疫染色在细胞核（有时在细胞浆）内显示HDV，对诊断活动性感染是必须的，因为血清中HDV抗体并不能区分HDV持续感染抑或HDV重叠感染后。已报道新增许多免疫组织化学标记物有助于巨大再生结节和异形增生结节与早期HCC的鉴别。这些标记物包括：

C-kit(CD117),E-cadherin,matrix

metalloprotienases and their inhibitors,肿瘤标记物（例如热休克蛋白70，Glypican3），和间质浸润靶向标记物CK7/CK19以及血管标记物A-SMA和CD34。位于肝硬化的HCC可多灶性，其与转移性癌很难鉴别，而免疫染色有助于两者鉴别。 肝活检作用

肝活检的目的是评估肝炎的炎症程度和纤维化分期，确诊HCC的癌前期病变（例如小细胞异形增生）和除外相混淆的肝病例如脂肪性肝炎，AIH，和DILI，美国肝脏病学会制订的临床指南推荐的肝活检仅限于一群特殊的慢性肝炎患者，对HBeAg阳性和ALT水平持续正常的年轻患者（小于30岁）没有必要作肝活检，因为这些患者处于免疫耐受期，其不是治疗的候选对象。然而一份回顾性研究分析，Tong及其同事发现新版CHB治疗指南指出仅27-60%患者最终发展为HCC，仅27-70%未经抗病毒治疗的患者死于不伴HCC相关肝病。

Sigal及其同事发现炎症活动性和临床表现，生化改变和病毒学检测不相关。然而Fujiwara及其同事指出CHB患者持续ALT水平升高（>70μ/L）随访4-5年发现纤维化分期进展，Park及其同事研究显示高达30%持续ALT正常水平CHB患者也有明显的纤维化（Stage2-4），其可能增加死亡危险性，所以也可作抗病毒治疗的候选对象。事实上，10%ALT正常水平CHB患者其已经可能有肝纤维化甚至肝硬化，因此，ALT高位“正常“水平也可作为疾病进展的一个危险信号。HBVDNA与组织学之间并无相关一致性。虽然肝脏组织学与HBeAg阴性患者的病毒负荷量有关，但与HBeAg阳性患者无这种相关性，尤其是当患者处于免疫耐受期。因此，HBeAg阳性期间的肝脏组织学并不能预示长期结局及肝病的预后。肝脏病毒负荷量与组织学的相关性比血液HBVDNA更好。

由于研究切入点（视角）不同，所选择的受试者也不同：免疫耐受期患者，免疫耐受转为免疫激活者，HBVDNA起伏波动HBeAg阴性伴前核/核启动基因突变的患

者，所以不同的研究可能得出互相矛盾的结果。因此，对于解决这个问题，大量的，前瞻性，多中心的研究是必须的。

HBVDNA基因表型在组织学上作用尚不清楚。虽然有些研究提示某些基因表型（尤其是C型和D型基因），组织学病变严重和易癌变，但这些研究由于基因表型随种族、地域和流行病学不同而受到制约。 然而研究者所引证的文献所显示组织学和转归方面所存在的个体差异缺乏一致性。不同研究者的多个不同分析已显示年龄超过40岁，男性，高HBVDNA水平和ALT值与坏死炎症及纤维化进展明显相关。对于儿童CHB行肝活检术的作用有限，但是已经建议下述情况做肝活检是重要的：持续高ALT水平而HBeAg尚未清除的患者纤维化分期评估，anti-HBe阳性乙型肝炎（由于前核基因突变）患者和诊断肝硬化。大多数研究报道患者治疗后组织学改善以Knodell炎症评分减少2分为目标。然而少数研究所提供的确切的组织学资料显示炎症程度的改善往往超过这个目标。例如有一个患者第一次肝活检显示Knodell炎症评分为13分，拉米夫定治疗4年再活检显示Knodell炎症评分仅为1分。在大宗阿德福威和恩地卡韦受试者中，治疗前Knodell炎症评分7.5-8分，疗程结束炎症评分平均减少3-4分。干扰素治疗对改善炎症取得相似的结果，对治疗结束活检研究显示即使治疗有效者其纤维化分期几无改变。然而，长期随访研究证明治疗有效者与无效者相比较，前者的肝病很少进一步发展。 移植病理学

肝移植后肝活检对监控病人具有重要作用，移植肝脏的乙型肝炎复发的组织学与原肝相似。然而丙型肝炎却不一样，移植肝丙型肝炎复发抑或排异反应两者鉴别很困难。HBsAg和HBcAg免疫染色有助确定HBV再感染。血管内皮炎是急性细胞性排异反应的重要组织学图象，但并非特异性，其可在HCV和HBV感染的病人中见到，分别高达60%和35%。已经观察到89%乙型肝炎复发者的肝活检组织显示C4d染色阳性，而丙型肝炎复发者仅为40%的阳性率。AIH

位于小叶中央区血窦的C4d阳性染色大大重要的。

明显于门管区周围。病毒性肝炎的肝组织结论

C4d高表达强烈提示C4d并不能作为区分移乙型肝炎的病理学与丙型肝炎有许多植肝急性排异反应抑或病毒性肝炎复发的相似之处，移植肝复发性乙型肝炎的组织病一个标记。纤维黄疸性肝炎是复发性乙型肝理学与原先肝脏的乙型肝炎相似。因此，对炎的不典型性组织图象，其发生于一小部分乙型肝炎患者肝活检评估炎症程度和纤维移植肝，但也可见于肾移植后和其他免疫损化分期应用相同的评分系统。尽管肝活检并害患者。这些患者呈现一个快速进展伴重度不是所有乙型肝炎患者作为诊断的常规手黄疸综合征，临床上可类似于急性或慢性排段，由于存在免疫耐受期，所以肝活检的价异反应。其组织学特征是严重的肝内胆汁淤值是在以下诸方面提供重要信息：有关感染积，广泛的门管区周围血窦/肝细胞间纤维阶段（根据免疫组织化学染色），免疫病理化，中～重度肝细胞损伤，炎症却相当轻微，学（根据浸润细胞的性质），肝脏病变严重很多肝细胞表达HBcAg（核型和浆型）。对程度（炎症分级和纤维化分期），呈现肝细于移植肝，组织学对炎症程度和纤维化分期胞脂肪变性和铁沉着，以及有助于确定癌前评估仅当这些组织学改变与HBV再发相关期病变。目前，有关病毒水平，基因表型和时才适用。移植后发生肝硬化并不常见，通免疫状态对病理学的作用有正反不一的资常是由于病毒性肝炎复发或新感染了肝炎料，需要大量多中心研究才能解决这些纷病毒后发生的病毒性肝炎引起。慢性排异反争。

应可引起小叶中央区纤维化，但不导致肝硬复旦大学上海医学医院病理学系 胡锡琪编化。所以肝移植后乙型肝炎病理学是复杂译

的，病理学家在作诊断时与临床联系是十分

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