SFDA临床试验批准号：2002XXXXXX号

XXX注射液

Ⅰ期临床人体耐受性试验总结报告

试验单位：XXXXXXXX医院

试验负责：XXX

试验设计：XXX，XXXX

试验日期：20##年X月X日至X月X日

申办单位：XXXXX有限公司

(以下仅提供报告格式，其数据和文字均为虚构，如有巧合，纯属偶然；数据前后有矛盾之处，也请原谅)

XXX注射Ⅰ期临床人体耐受性试验总结报告

摘要

单次给药的耐受性试验：30名健康受试者，根据体重和性别随机分配到7个剂量组（组1、组2、组3、组4、组5、组6、组7）。组1、组2每组2人；组3、组4、组5每组6人；组6、组7每组 4人。参照费氏递增法（改良Fibonacci法）递增给药，各组分别静脉滴注XXX注射液5、10、20、30、40、50、60ml，滴速20-30滴/min。每个受试者只接受一个相应的剂量，从小剂量开始，每个剂量应用后未见不良反应，才可用下一个剂量。观察给药后健康人体对XXX注射液的反应和耐受性。

多次（累积）给药的耐受性试验：12名健康受试者根据体重和性别随机分配到甲、乙两个剂量组，每组6人。分别静脉滴注XXX注射液20、10 ml，滴速20-30滴/min，连续5d。

    结论：（1）每次按10 ml/次给药，有可能引血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但受试者无明显不适，因此推荐II期临床试验为10 ml/次；15 ml/次有可能引起血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但风险不会太大，可在严密监护下尝试。20 ml/次虽然引起的不良反应尚属轻度，但发生的频度较高，慎用。（2）10 ml/次就有可能引起轻度不良反应，主要为血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但受试者无自觉症状。20 ml/次可引起的不良反应有所增加。这种血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，且两次重复结果相近，推测是药物引起的轻度溶血所致。其他主要不良反应为口干（2例）、头晕（1例）、皮疹（1例）。

根据国家药品监督管理局XXX号批文的要求，按照《新药审批办法》，《药品临床试验管理规范》（GCP），《中药新药临床研究的技术要求》，以及《中药新药临床研究指导原则》和XXX的化学组成、功能主治、药效学、毒理学研究资料，于20##年7月17日～20##年9月20日，对XXX有限公司申报的XXX注射液中药二类新药，进行Ⅰ期临床人体耐受性试验，总结报告如下。

1  研究目的

选择健康人为受试者，从安全的初始剂量开始，观察人体对XXX注射液的耐受性，为制定本品的Ⅱ期临床试验给药方案提供依据。

2  临床资料与研究方法

2.1 病例选择

2.1.1 入选标准

1．健康志愿者。

2．年龄在 18～50岁，男女各半。

3．体重在标准体重的±10%范围内 [标准体重（kg）＝0.7×（身高cm－80）]。

4．无烟酒嗜好。

5．心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围。

6．知情同意，志愿受试。

2.1.2 排除标准

1.        妊娠期、哺乳期妇女。

2.        具有原发性心、肝、肾、血液学疾病者。

3.        精神或法律上的残疾患者。

4.        有酒精、药物滥用病史。

5.        过敏体质（对两种或两种以上药物或食物、花粉过敏史者）。

6.        3个月内参加过其他药物临床试验者。

7.        正在应用其他预防和治疗的药物者。

8.        研究者认为不能入组的其他原因。

2.1.3 剔除标准

对已被选入本临床研究，属于以下情况之一者，作为剔除病例。

1．不符合纳入标准，或符合排除标准者

    2．一次药未用者

    3．无任何记录者

2.1.4 脱落（退出）标准

对已被选入本临床研究，属于以下情况之一者，作为脱落病例。

1．受试者依从性差，不能按时按量用药。

2．使用其他影响耐受性判断的药物。

    3．受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者。

2.1.5终止试验标准

1．在剂量递增过程中出现了严重不良反应，虽未达到最大剂量，亦应终止试验。

2．如半数受试者出现轻度不良反应，应终止试验。

3. 在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验。

2.2 研究药物与方法

2.2.1 研究药物

试验药品：XXX注射液，由XXXX有限公司提供，规格：20ml/支。批号：XX。经XXX药品检验所检验，试验用药须符合临床研究用质量标准（草案），批号需与检验批号一致。

2.2.2 分组与给药方法

Ⅰ、单次给药耐受性试验

1．初试剂量确定：根据改良Blach well法计算，小鼠iv和iv的LD₅₀未测出，至少大于210 g/kg生药；犬长毒试验静注90天出现毒性的剂量为17.4 g/kg生药，其 1/60 为0.29 g/kg生药，按成人60 kg计，预计初试剂量为17.4 g生药，相当于注射液6.69 ml；大鼠长毒试验出现毒性剂量为41.6 g/kg, 其1/60 约为0.693 g/kg生药，其按成人60 kg 计，预计初试剂量为41.6 g生药，相当于注射液16 ml。根据以上计算结果，宜选用较小剂量，同时结合临床经验及可操作性，确定本试验的初试剂量为5 ml /日/人。

2．最大剂量确定：根据犬长毒试验最小有毒量17.4 g/kg的 1/10计算，成人60 kg的最大剂量为104.4 g，相当于注射液40.15 ml。根据大鼠长毒试验观察到不良反应的最小剂量（5.2 g/kg）的 1/10计算，成人60 kg的最大剂量为156 g，相当于注射液60 ml。结合临床可操作性，确定本试验的最大剂量为60 ml /日/人。

3．剂量递增方案：见表1，参照费氏递增法（改良Fibonacci法）递增。每个受试者只接受一个相应的剂量。从小剂量开始，每个剂量应用后未见不良反应，才可用下一剂量出现较重不良反应时或如半数受试者出现轻度不良反应，即使未达到最大剂量，均应停止试验。

表1  剂量递增方案

每组男女各半

4．试验例数：30例，男女各半。

5．分组方法：将男女受试者各15例按体重排序，借助DAS统计分析系统产生随机号，产生受试者序号，按序入组。试验从第1组开始，参看表2。

表2   根据体重随机分组表

Ⅱ、累积性耐受性试验

1. 剂量：根据单次用药试验结果，预做2个剂量组。申办者已知本药有效剂量范围为10-20ml，为追求安全性，建议累积性试验剂量限于此剂量范围。

2．疗程：每日一次，连续静脉滴注5天。

3. 受试者例数：男女各6 人。

Ⅲ、给药方法

均将相应剂量的药物加于5%葡萄糖注射液250 ml 内静脉滴注。（有糖尿病或病史者可改用生理盐水250 ml），每日一次。单次给药剂量组共1日，连续给药剂量组共5日。

2.2.3观察项目

1.     人口学特征：性别，年龄，身高，体重，民族，职业。

2.     一般情况：观察试验前和试验后不同时间点心率、心律、呼吸、血压、体温。

3.     实验室检查：观察试验前后不同时间血常规、出血时间、凝血时间、尿常规（8项）、大便常规（加潜血）、血液生化（包括肝功能TBIL、DBIL、ALT、TP、ALB、GGT、肾功能BUN、Cr、血脂TG、TC、HDL、LDL、血GLU）、血糖、ECG。

4.     其他检查：观察试验前进行乙肝全项、胸透、B超（肝、胆、脾、胰、肾）检查以筛选。

5.     不良反应观察（见后）。

所有实验室检查结果如出现异常，则重复测定一次，以进一步证实。

2.2.4观察时点

1.     受试者筛选：试验当日8：00AM前完成受试病例登记、体检、理化检查等。

2.     准备期：试验前禁食 12 h。

3.     试验期：8：00AM开始静滴。给药后1、2、4、6、8、12、24h观察记录一般情况、临床症状和体征，第24小时进行各项理化检查。如果出现不良反应，随时作相应的理化检查。试验期间，每次只做一个剂量组。试验从初试剂量至高剂量逐个剂量组依次进行。不可同时进行2 个以上剂量组的试验。

4.     随访期：无不良反应者，停药后随访3天，观察有无不良反应出现，同时观察一般情况、临床症状和体征，进行各项理化检查。对实验中出现不良反应者，应随防至症状或体征及相应理化检查恢复正常。

与药物与不良事件间相关性分析，根据肯定有关、可能有关、难以判断、可能无关、肯定无关进行逐一判断。肯定相关和可能相关视为不良反应。实验室和其他检查中，如出现无临床意义的改变不视作不良反应。

2.3 不良事件记录、质量控制与伦理学要求

    严格按GCP，以及相关法规进行，具体细节见研究方案。

2.4 数据管理和分析

    1. 数据的采集：①研究者必须保证数据真实、完整、准确。②研究记录所有项目均需填写，不得空项、漏项（无记录的空格划斜线）；做任何更正时只能划线，旁注改后的数据，说明理由，由研究者签名并注明日期，不得擦涂、覆盖原始记录。③实验室检查项目齐全。试验病例完成观察后3天内将研究记录等资料交研究负责人审核，10天内将研究病历交项目负责人。

2. 数据的监查：监察员审核每份原始研究记录表，并逐份填写“监察员审核页”，确认临床试验数据记录及时、准确、规范、完整。监查员每次访视后书写“临床试验监查报告”。

3. 数据检查和录入：由统计单位数据管理员校对录入，如有疑问，填写疑问表返回监查员，由研究者对疑问表中的问题进行书面解答并签名，交回数据管理员，输入数据库。疑问表应妥善保管。

4．统计分析：由统计人员完成，内容包括：①由于受试人数较少，个例的结果应结合专业分析。采用DAS软件进行分析。②统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析。③描述性统计分析，定性指标以频数表，百分率或构成比描述；定量指标以均数，标准差，或最大值、最小值、中位数描述。完成统计后提交统计报告书。

3  试验结果

3.1单次给药的耐受性试验

3.1.1受试者分配

受试者根据体重和性别分配至7个剂量组，每组人数及给药剂量见表3。试验期间无退出和剔除者。

表3 受试者分组

3.1.2 各组受试者一般资料

各组性别相当，年龄、身高、体重、民族、职业等资料相近，无重要的既往病史和药物过敏史（见表4）。

表4 各组受试者一般资料

3.1.3 用药前观察指标

    用药前体检、实验室检查、心电图、B超检查结果详细列表见“I期临床耐受性统计报告”，其中超过正常值范围的结果详细列于表5-7，但这些异常均无明显临床意义。

表5 用药前血液学检查异常指标

表6 用药前尿常规检查异常指标

表7 用药前心电图、B超检查异常指标

3.1.4 用药后异常值的临床意义判断

    用药前体检、实验室检查、心电图等检查结果详细列表见“I期临床耐受性统计报告”，表8-14详细列出异常检查结果，并判断其临床意义。

表8 用药前基线值正常、用药后异常的血液学指标及其临床意义判断

注：用药前基线值均在正常值范围

表10 用药前正常、用药后异常的尿常规指标及其临床意义判断

注：用药前基线值均为正常

表13 用药前后心电图检查异常变化

3.1.5 用药后实验检查异常值、不良事件与药物的相关性分析

    1．实验室和其他检查的异常值与药物的相关性：血T-BIL和D-BIL，以及尿胆原异常与药物肯定相关，其他异常值可能与药物无关。

2.不良事件与药物相关分析：见表23。药物可能会引起头晕、皮肤不适各1例。

表14 不良事件详细列表

3.1.6 用药后不良反应发生比例

3.2多次给药（累积）耐受性试验

3.2.1 受试者分配

受试者根据体重和性别分配至2个剂量组，每组人数及给药剂量见表15。试验期间无退出和剔除者。

表15 受试者分组

3.2.2 受试者一般资料

各组性别相当，年龄、身高、体重等人口统计学资料相近，无重要的既往病史和药物过敏史（见表16）。

表16 各组受试者一般资料

3.2.3 用药前观察指标

    用药前体检、实验室检查、心电图、B超检查结果详细列表见“I期临床耐受性统计报告”，未见有临床意义的异常值。

3.2.4 用药后异常观察指标的临床意义判断

用药后体检、实验室、心电图检查等详细列表见“I期临床耐受性统计报告”，所有异常发现和不良事件见表17-23。

表17 用药前前正常、用药后异常血液学检查指标的临床意义判断

注：用药前基线值均在正常值范围

表19 用药前正常、用药后尿便常规检查异常的临床意义判断

注：用药前基线值均正常

表21 用药前正常和用药后心电图检查异常的临床意义判断

3.2.5 用药后实验检查异常值、不良事件与药物的相关性分析

    实验室和其他检查中的异常值中，血T-BIL、D-BIL与药物肯定相关，其他异常值可能与药物无关。均在4日内恢复至正常范围。

不良事件与药物相关分析见表23。药物可能会引起口干（2例）。均在24h内消失。

    不良反应发生率见表24。

表23不良事件详细列表

3.2.6 用药后不良反应发生比例

    见下表。

表24 不良反应发生比例

结论

1. 推荐Ⅱ期临床研究的剂量和理由

    每次按10 ml/次给药，有可能引血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但受试者无明显不适，因此推荐II期临床试验剂量为10 ml/次；15 ml/次有可能引起血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，风险不会太大，可根据获益/风险分析，在严密监护下尝试。20 ml/次虽然引起的血胆红素轻度增高或尿胆原阳性尚属轻度，同时无不适主诉，但发生的频度较高，慎用。

2. 不良反应的剂量

    10 ml/次就有可能引起轻度不良反应，主要为血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，但受试者无自觉症状。20 ml/次其不良反应发生例数增加。

3. 不良反应分析

血胆红素轻度增高或尿胆原阳性，且两次重复结果相近，推测是药物引起的轻度溶血所致。4日内全部恢复至正常。其他主要不良反应为口干（2例）、头晕（1例）、皮疹（1例），未经处理均在24h内消失。

参考文献

1.        SDA. 药品临床试验管理规范. 1999年9月

2.        SDA. 新药审批办法.1999年4月

3.        SDA. 中药新药研究的技术要求. 1999年11月

4.        SDA. 药品临床研究的若干规定. 20##年7月

5.        郑筱萸主编. 中药新药临床研究指导原则（试行）. 中国医药科技出版社20##年第1版

6.        中华人民共和国中医药行业标准·中医病证诊断疗效标准. 国家中医药管理局 ZY/001.6 1995:126