制药工艺学重点归纳总结含典型习题

一、名词解释：

1. 类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。（主要包括功能基形成的单元反应和特殊反应，以及各类物质的通用合成方法。有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。）

2. 分批灭菌：指将配置好的培养基放在发酵罐或其他装置中，通入蒸气将培养基和所用设备一起进行灭菌的操作过程。

连续灭菌：指培养基在发酵罐外经过一套灭菌设备连续的加热灭菌，冷却后送入已灭菌的发酵罐的工艺过程。

3. 清污分流：指将清水（间接冷却水、雨水、生活用水等）、污水（包括药物生产过程中排放的各种废水）分别经过各自的管道进行排泄或储留，以利于清水的套用和污水的处理。

4. 质量作用定律：当温度不变时，化学反应的瞬间反应速率与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。

5. 转化率：对于某一组分来说，反应所消耗的物料量与投入反应物料之比称为该组分的转化率。

收（产）率：某主要产物实际产量与投入原料计算的理论产量的比值。

选择性：各种产物、副产物中，主产物所占比率或者百分率。

【收率＝转化率×选择性】

6. 清洁生产：指将整体预防的环境策略持续应用于生产过程的产品中，以减少对人类和环境的风险的一种生产模式。

7. 第一类污染物：指能在环境或生物体内蓄积，对人体健康产生长远不良影响者。（ 《国家污水综合排放标准》中规定的此类污染物有13种：总汞，烷基汞，总镉，总铬，六价铬，总砷，总铅，总镍，苯并（a）芘，总铍，总银，总α放射性，总β放射性）

8. 对映体过量：指在两个对映体的混合物中，其中一个对映体相对于另一个而过量的百分数，表征对映体的光学纯度。

非对映体过量：指在两个非对映体的混合物中，其中一个非对映体相对于另一个而过量的百分数，表征非对映体的光学纯度。

二、问答题：

1. 当设计和选择了较为合理的药物合成路线后，怎样进行药物合成工艺的研究？如何得到适合的反应配料比？

答： 在药物合成路线的设计和选择完成后，还要进行最佳工艺条件的优化和选择，包括：1配料比、2溶剂、3催化剂、4反应温度与压力、5反应时间和反应终点的控制、6原料中间体的质量控制、7设备因素、8后处理、产品的纯化和检验、9安全和三废处理。

为了得到适合的反应配料比，通常从以下几个方面考虑：

1可逆反应，可增加反应物浓度，或不断除去生成物，以提高反应速率和增加收率。

2当反应物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配料比。一般采用较合理的配料比为1.0:4.5--5.0。

3若参与反应物不稳定，则需增加其用量。

4当参与主副反应的反应物不尽相同，应增加主反应物用量以加强主反应的竞争力。

5为了防止连续副反应的产生，有些反应物的配料比小于理论量，使反应进行到一定程度停下来。

2. 可采用哪些方法进行制药工艺中试放大的研究？中试的研究内容有哪些？

答：中试放大的方法：1逐级经验放大法；

2相似模拟放大法；

3数学模拟放大法。

中试的研究内容包括：1生产工艺路线的复审；

 2设备材质与型式的选择；

 3搅拌器型式与速度的考察；

 4反应条件的进一步研究；

 5工艺流程与操作方法的确定；

 6原辅材料和中间体的质量控制。

3. 制药工业需要清洁生产，防治污染的主要措施有哪些？

答：制药工业防治污染的主要措施有：

1采用绿色生产工艺，轻污染或无污染：更换原辅材料、改进操作方法、调整不合理配料比、采用新技术、调整化学反应的先后次序；

2循环套用：反应母液、溶剂、催化剂、活性炭、冷却水（闭路循环）；

3对污染物等资源进行综合利用、无害化处理；

4改进生产设备，加强生产管理。

4. 如何制备手性药物？

答：化学法制备： 1天然提取法； 2化学拆分法；

                 3色谱拆分法；4不对称合成法。

生物酶法制备：

1酶法拆分获得手性药物（关键：酶的活性、生产和应用中的稳定性）；

2酶催化合成手性化合物；

3有机相酶催化反应（前提：酶分子表面有一定量的“必需水”存在）

5. 化学合成药物工艺路线设计的常用方法有哪些？如何进行工艺路线的选择？

答：化学合成药物工艺路线设计的主要方法有：

1类型反应法

2逐步综合法 / 分部合成法（特殊情况：分子对称法）

3追溯求源法

4模拟类推法

5光学异构体的拆分法

依据以下几点对药物合成工艺路线进行选择：

1原辅材料的供应（基本要求是利用率高、价廉易得）；

 2反应类型的选择（相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型，有“平顶型”反应和“尖顶型”反应。在选择工艺路线时，一般选用平顶型反应）

3合成步骤、操作方法与收率（所选的工艺路线应当合成步骤少汇聚反应优于串联反应 操作工序简单，而且各步收率高 总收率是各步收率的连乘积）

4单元反应次序安排和合成步骤改变（经济原则：收率低的放前面，高的在后，最后由实验和生产验证）；

5技术条件与设备要求；

6 安全生产与环境保护。

6. 生产工艺规程的主要内容是什么？如何制定和修订生产工艺规程？

答：生产工艺规程的主要内容：

课本简化版答案：

1品名、剂型、处方；

2生产工艺的操作要求；

3原辅料与产品质量标准、控制及存储条件；

4物料衡算、成品容器与包装材料等。 

【PPT答案：1产品介绍；2化学反应过程；3生产工艺流程；4设备一览表；5设备流程和设备检修；6操作工时与生产周期；7原辅材料和中间体的质量标准；8生产工艺过程；9生产技术经济指标；10技术安全与防火、防爆；11主要设备的使用与安全注意事项；12成品、中间体、原料的质量标准和检验方法；13资源综合利用和三废处理；14附录】

如何制定和修订生产工艺规程：

1调研产品（熟悉产品的性能、用途、工艺过程与总体技术）；

2提出工艺路线（解决生产工艺路线的关键技术问题）；

3审查技术与设备（审查各步反应的操作技术、原辅料、设备等）；

4规定工序与划分岗位（规定设备流程和工艺流程、车间布置技术要求、产品及控制方法）；

5确定“三废”处理与安全技术措施；

6编写生产工艺规程。

7. 生化组分的分离制备设计大致上可分为哪几个基本阶段?

答：生化组分的分离制备设计大致上分为五个基本阶段：

1确定制备物的研究目的及建立相应的分析鉴定方法；

2制备物 理化性质稳定性的预备试验；

3材料处理及抽提方法的选择；

4分离纯化方法的摸索；

5产物均一性测定。

8. 以青霉素发酵生产为例，谈谈微生物发酵制药的基本过程是什么？各阶段的主要任务是什么？

答：青霉素的发酵生产分为孢子制备、发酵培养、提取精制三个过程。

由此微生物发酵制药的基本过程为：

1生产菌种选育和保存阶段：采用各种选育技术，获得高产、性能稳定、易培养的优良菌种，并进行有效的妥善保藏；

2发酵阶段：包括生产菌活化、种子制备、发酵培养，是生物加工工程过程；

3分离纯化阶段：包括发酵液预处理与过滤、分离提取、精制、成品检验、包装、出厂检验，是生物分离工程过程。

补充：青霉素的分离纯化工艺过程：1预处理与过滤；2萃取；3脱色；4结晶。

9. 药物制剂设计的目的是什么？

答：根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。

10. 药物制剂设计的基本原则是什么？

答：药物制剂设计的基本原则：

1安全性：通过剂型设计，降低药物的刺激性和毒副作用；

2有效性：生物有效性；

3可控性：制剂质量的可预知性和重现性；

4稳定性：化学、物理、生物学稳定性；

5顺应性：病人和医护人员对所使用药物的接受程度。

11. 药物制剂设计的处方前工作中，需了解或测定药物的哪些理化常数？

答：1溶解度和pKa、2分配系数、3熔点和晶型、4吸湿性、5粉体学性质.

朱老师部分要点补充：

一、名词解释：

生化需氧量（BOD）：是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量。

化学需氧量（COD）：是指在一定条件下用强氧化剂（K₂Cr₂O₇ 或 KMnO₄)使污染物氧化所消耗的氧量。

（COD与BOD均为水质指标。COD与BOD之差，表示未能被微生物降解的污染物含量。）

制药工艺：即药物生产技术，如何运用科学的方法和原材料来实现上市药品的工业和商业目标（经济效益最大化）。

制药工艺学：为了创立并设计技术上先进、经济上合理、生产上安全的药物生产工艺的学科。

生产工艺规程：基于生产工艺规程的各项内容归纳写成的一个或一套文件，包括起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、生产过程控制。

中试放大（scale-up）:把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，在中试车间进行的试验研究。

药物工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。

分子对称法：有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。

追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。

模拟类推法：在对化学结构复杂的药物合成工艺进行设计时，当文献资料中无现成的合成方法，或虽有但不适用于工业生产时，可仿照类似化合物的合成方法进行工艺路线的设计。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。

对映异构体：互为镜像的一对分子称为一对对映异构体。

外消旋体：2个对映异构体以1:1的比例混合，旋光性相互抵消，称为外消旋体。

生物制品：以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为起始原料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产品和成品质量制成的生物活性制剂。

细胞生长因子：在体内对动物生长有调节作用，并在靶细胞上有特异受体的一类物质。

组织制剂：将动物组织经加工处理后，制成符合药品标准并有一定疗效的制剂。

多价菌苗：用人工合成法将单价菌苗纯化后，再用化学方法相互连接起来，生成具有复合免疫功能的一类新制品。

类毒素：在细胞繁殖过程中产生的致病毒素，经甲醛处理，使失去致病作用，但保持原有的免疫原性的变性毒素。

退化：般把菌株的生活力，产孢子能力的衰退和特殊产物产量的下降，成为退化。

生物膜法：依靠生物膜吸附和氧化废水中的有机物并同废水进行物质交换，从而使废水得到净化的另一种好氧生物处理法。（根据处理方式与装置的不同，可分为生物滤池法、生物转盘法和流化床生物膜法等。 ）

催化毒物：对于催化剂的活性有抑制作用的物质。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。

催化剂的活性：就是催化剂的催化能力，在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。

催化剂：某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。

平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。

全合成——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。

半合成——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。

基元反应——凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。

非基元反应——凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应

简单反应——由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。

复杂反应——两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等

“平顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动对收率影响不大的反应。

“尖顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动，对收率的影响明显的反应。

水是提取生化物质的常用溶剂。

分离纯化步骤的好坏，主要从分辨能力和重现性两方面考虑。

二、问答题

12、生化活性物质提取的常用浓缩方法有哪些？

答：生化活性物质提取的常用浓缩方法有：

1盐析浓缩：硫酸铵沉淀蛋白质；

2有机溶剂沉淀浓缩（乙醇，丙酮等有机溶剂）；

3用葡聚糖凝胶（Sephadex）浓缩；

4用聚乙二醇透析浓缩；5超滤浓缩；6真空减压浓缩与薄膜浓缩.

13、传统生物药物制备过程

答：生物药物的制造主要包括以下工艺过程：

    1生物材料的选取与预处理；

    2从生物材料中提取有效活性物质；

    3有效成分的分离，纯化；

    4后处理及制剂。

14、物料衡算关注内容

答：物料衡算的定义：根据质量守恒定律，以生产过程或生产单元设备为研究对象，对其进出口进行定量计算，称为物料衡算。

   物料衡算的理论基础为质量守恒定律：

进入反应器物料量－流出反应器物料量－反应器转化量＝反应器积累量

物料衡算的基准：1以每批操作为基准：适用于间歇操作设备；

                    2以单位时间为基准：适用于连续操作设备；

                    3以每千克产品为基准：以确定原材料的消耗定额。

转化率、收率、选择性的定义及三者关系：

1转化率：对于某一组分来说，反应所消耗的物料量与投入反应物料之比称为该组分的转化率。

2收（产）率：某主要产物实际产量与投入原料计算的理论产量的比值。

3选择性：各种产物、副产物中，主产物所占比率或者百分率。

4收率＝转化率×选择性。（车间总收率是各工序收率的连乘积。）

物料计算的步骤：

  ①收集和计算所必需的基本数据。

  ②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。

  ③选择物料计算的基准。

  ④进行物料衡算

  ⑤列出物料平衡表

     输入与输出的物料平衡表

     三废排量表

     计算原辅材料消耗定额（kg）

15、防治污染的主要办法、主要措施有哪些？（参考第3题）

重点：废水处理（量最大，危害最严重）

废水的处理技术有很多，按照作用原理分，都有哪些？并举例说明。

答：废水处理的实质：利用各种技术手段，将废水中的污染物分离出来，或将其转化为无害物质，从而使废水得到净化。

废水处理技术按作用原理一般可分为物理法、化学法、物理化学法和生物法。

物理法是利用物理作用将废水中呈悬浮状态的污染物分离出来，在分离过程中不改变其化学性质，如沉降、气浮、过滤、离心、蒸发、浓缩等。

化学法是利用化学反应原理来分离、回收废水中各种形态的污染物，如中和、凝聚、氧化和还原等。

物理化学法是综合利用物理和化学作用除去废水中的污染物，如吸附法、离子交换法和膜分离法等。

生物法是利用微生物的代谢作用，使废水中呈溶解和胶体状态的有机污染物转化为稳定、无害的物质，如H₂O和CO₂等。

废水处理流程的组织一般遵循先易后难、先简后繁的规律。

废水处理的级数：

一级处理—预处理，用机械方法或简单化学方法使废水中悬浮物、泥沙、油类或胶态物质沉淀下来，以及调整废水的酸碱度。

      二级处理—生化处理法，适用于处理各种有机污染的废水。二级处理能大大改善水质，处理后的污水一般能达到排放的要求。

  三级处理—又称深度处理，只在有特殊要求时才使用。

废气可分为三类，即含尘(固体悬浮物)废气、含无机污染物废气和含有机污染物废气。

废气处理方法：根据所含污染物的物理性质和化学性质，通过冷凝法、吸收法、吸附法、燃烧法、生物法等方法进行无害化处理。

废渣的处理方法：1回收和综合利用；2化学法、焚烧法、热解法、填埋法。

废渣处理“三化”原则：减量化、无害化、资源化。

16、补充：噪声污染的控制方法有哪些？

答：1吸声：多孔性吸声材料或结构衬贴或悬挂（使声能转化成热能）；

2隔声：使用隔声材料或构件（将噪声传播途径阻断使其不进入受声区域）；

3消声：在进气口或排气口安装消声器（控制气流噪声的主要措施）；

4减震：避免刚性连接。

17、PPT思考题：如何判断反应的终点？

答：1化学方法：薄层色谱、气相色谱、液相色谱；

2物理方法：测定其显色、沉淀、酸碱度；

3也可根据化学反应现象、反应变化情况、以及反应生成物的物理性质（比重、溶解度、结晶形态等）来判定。

18、案例一：阿司匹林（生产工艺、注意事项、检查方法……）答：……

中药制剂部分

一、名词解释：

有效成分：天然药物中具有一定的生物学活性，能代表其功效的化学成分。

有效部位： 指从药材中提取的化学结构相似的或药效相同的各种有效成分组成的混合物，如：总苷、总生物碱、总挥发油等组分。

辅助成分：对有效成分有助溶作用或对有效成分的药效有增强作用的化学成分。

浸出过程：溶剂进入细胞组织，溶解有效成分，向细胞外扩散形成浸出液。

二、问答题

1、设计复方中药提取工艺时应考察哪些问题？

答：设计复方中药提取工艺时应考察：

1处方中哪些药味宜于浸提，应提取出什么成分；

2用什么溶剂；

3提取方法及工艺条件（用量、提取时间、次数）；

4提取液该如何处理，半成品的规格要求；

5整个工艺的先进性、生产可行性及效益估价等。

提取工艺应满足的要求：如何浸提能够将方中药物有效成分最大限度地提取出来，并保存好，尽可能地将无效物质除去以缩小体积，以及操作简便、成本低廉、符合下工序制剂要求。

2、药物浸出过程中，如何提高有效成分的扩散速度（根据Fick’s第一扩散公式及扩散系数D的公式来说明）？

答：有效成分的扩散速度用下式表示：

dM:扩散量   F：扩散面积   ：药材组织内外浓度梯度

1浸出浓度取决于浓度梯度 ，故保持浓度梯度最大；

2扩散系数 ，浸出液粘度η越小，有效成分粒子半径越小，D越大；温度T越高，D越大；

3搅拌，D增大。

3、当乙醇浓度在50%以下、50%-70%、90%以上时，分别适于浸提哪些类成分？当乙醇浓度达到20%以上或40%时，可分别起何作用？

答：

4、为了提高蒸发效果，缩短浓缩时间，应采取哪些措施？

答：蒸发是浓缩药液的重要手段，加快蒸发的方法有：

1采用蒸发面积大的容器，蒸发时，将蒸发液加以震荡或搅拌，加大液体的暴露面积，防止液面形成结膜；

2 减压，降低溶液的沸点，加快蒸发；

3采用通风设备；

4力求在沸腾下蒸发。

5、加速浸润、渗透过程的方法有哪些？

答：使浸润、渗透过程加速的方法：1加入表面活性剂；2加压或减压。

6、中药的突出问题之一是什么？如何解决该问题？

答：中药的突出问题之一是剂型问题，剂型落后影响着中医药事业的发展。

解决剂型落后的主要手段是中药制备工艺。

7、设计中药复方提取工艺时：

（1）可采用哪些参考指标？

（2）水为提取溶剂，影响提取效果的主要因素有哪些？

（3）乙醇为提取溶剂，影响提取效果的主要因素有哪些？

答：……

8、浸取中药时，药材是否粉碎得越细越好？为什么？

答：浸取中药时，药材不是粉碎得越细越好。有以下几个原因：

1过细的粉末，吸附作用增强，使扩散速度受到影响；

2过细的粉末，浸出杂质增加，粘度增大，扩散速度缓慢，滤过困难；

3过细的粉末，给操作带来困难（渗漉法）。

9、试述制备工艺研究的原则及目的。

答：研究原则：最大程度地保留有效成分，尽可能除去有害及无关成分。

研究目的：通过优化制备工艺，达到提高中药制剂的疗效，降低其毒性及减少用药剂量等目的。

10、中药提取液中的杂质可分为哪两类？每类杂质可采用哪些方法分离除去？

答：1固体杂质：沉降法、滤过

2可溶性杂质：水提醇沉法、醇提水沉法（有效成分损失）、大中树脂吸附法、硅胶柱层析。

11、在创制、改进、选择中药剂型时，应力求使药物剂型符合哪些要求？

答：三效——高效、速效、长效；

三小——剂量小、毒性小、不良反应小

五方便——服用、携带、生产、运输、储存

12、中药剂型选择的基本原则

答：1根据防治疾病的需要选择剂型：急症患者宜用速效制剂（如：注射剂、气雾剂、舌下片）；

2根据药物本身及其成分的性质选择剂型：含难溶性或水中不稳定成分的药物、主含挥发油或有异臭的药物不宜制成口服液等，分间易产生沉淀等配伍变化的组方，则不宜制成注射剂和口服液等剂型；

3根据应用及储运等要求选择剂型；

4根据生产实际条件选择剂型。