浅谈地中海贫血症与人类健康

19xx年意大利首次报道了地中海贫血症，目前该病已在全世界范围散布。通俗地说：地中海贫血症是由于红细胞内的血红蛋白数量和质量的异常造成红细胞寿命缩短的一种先天性贫血疾病。其发病表现为：自幼开始的慢性进行性贫血，患者常常呆滞面容，肝脾肿大，血象呈小细胞低色素性贫血。患儿1岁后发育不良。常间歇低热; 生活中，地中海贫血患者因血红素带氧量不足而影响患者在体力上的差异，患者不适宜进行太激烈的运动，还需要打除铁针去除体内多余的铁质。另外亦因为血红素不足的关系，患者比较容易有头晕、头痛甚至腰痛的症状，B型的可能会死亡，至多只能活到10几岁的。

一般来说，轻度地中海贫血一般不影响正常生长发育。但是对于重症患者来说;1.可能形成结石，长期的溶血也令病人比一般人更容易患胆结石、2.脾脏肿大：在长期贫血和溶血的刺激下，不少重型和中型贫血病者都会出现脾脏发大的问题.

1.一般治疗 注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E；

2.输血法和去铁治疗法 ，此法在目前仍是重要治疗方法之一（输血法即指：反复进行红细胞输注治疗，少量输注法仅适用于中间型α和β地贫，不主张用于重型β地贫。对于重型β地贫应从早期开始给予中、高量输血，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。但本法容易导致含铁血黄素沉着症，故应同时配合铁鳌合剂(常用去铁胺)治疗。【1】）；3.基因疗法。

我们在国家“七五”攻关肾生髓理论现代研究中发现：补肾益精生血药对多种贫血动物模型都有明显的生血作用，能保护骨髓，促进造血，提高血红蛋白含量，在高发区现场治疗β－地贫6例，5例有效，取得了肯定的疗效。为用传统中医

药治疗β－地贫提供了理论和实践依据。因此，我们提出了中医肾藏精生髓的理论可能是中医治疗β－地贫理论核心的假说，在国家自然基金资助下，我们开展了“从中药治疗β－地贫机理探讨肾生髓的分子基础”的研究，进一步验证了这一理论的客观性。【2】

地中海贫血症患者往往需要靠定期输血来保持健康，据一个国际医疗小组日前报告来说，其开展的基因疗法治疗一名重度地中海患者取得初步成功。在基因疗法中研究人员先利用患者自身的骨髓造血干细胞培养出包括红细胞在内的血液细胞，然后使用病毒作载体，将无缺陷的基因引入这些细胞中，在利用化学手段出去多余细胞，只留下有用的红细胞，最后将这些红细胞移入患者体内【3】。

结果显示：患者体内红细胞逐渐恢复正常，在接受治疗一年后就不需要输血了。现在患者虽然仍有轻微贫血症状，但其已经有了一份全职厨师工作。在试验中使用的病毒带来了一定的副作用，有引发癌症的可能。但是总的来说，这次试验打开了基因疗法治疗地中海贫血症的大门，为许多患者带来了希望。此次试验初步取得成功。

20xx年10月14日FDA获美国食品药品监督管理局批准上市，用于治疗由于经常性输血所导致的体内铁超负荷的地贫。其主要用来治疗对当前螯合治疗反应不佳的重症患者。Ferriprox的安全性和有效性的验证给予包括236名既往螯合治疗无效的患者在内的12项临床实验，结果显示该药可使半数以上的患者体内血清铁蛋白的含量下降至少20%。

至此地贫治疗在我国取得重大进展。

日前，北京生命科学研究所、北京医院、广西妇幼保健院的研究人员利用iPS技术获取了β-地中海贫血症十几株诱导多能干细胞系，并对其中四株iPS细胞

系进行了多能性鉴定，这将有助于β-地中海贫血等遗传性疾病的临床治疗。研究人员以β-地中海贫血症为疾病模型，运用诱导多能干细胞技术从一位β-41/42纯合子贫血症病人的体细胞诱导获得了十几株诱导多能干细胞系，并对其中四株iPS细胞系进行了多能性鉴定。同时，根据该遗传病的基因突变，通过同源重组技术定点修复突变位点，得到了修复正常的iPS细胞系。

最后研究人员将病人特异的iPS细胞系和基因修复的iPS细胞系分别进行体外定向造血分化，并建立了体内移植的小鼠模型。与病人特异iPS细胞分化得到的造血祖细胞移植组小鼠相比，移植修复后iPS细胞来源的造血祖细胞的SCID小鼠在放射性照射后，其血红蛋白及红细胞水平能较快恢复到正常值，并产生出正常的人的β-珠蛋白。这项工作为最终利用iPS技术治愈β-地中海贫血等遗传性疾病奠定了基础。【5】

虽然我国还没能很有效的治疗地中海贫血症，但我们可以选择用预防的方式减少它的发病率。其中广泛有效地开展遗传咨询与产前诊断，为最有效的预防手段，尤其要在多发区普及预防宣传。 国产前诊断方法已达国际水平，应努力推广应用。HBH患者应避免使用氧化剂药物如磺胺类、非那西汀类药物。对于脾亢、白细胞减少者，应防止空气污染及交叉感染。

【1】 阮长耿 地中海贫血的研究进展【J】《.江苏医药》，1978，09（23-24）。

【2】吴志奎，张新华，方素萍， 蔡辉国，陈玉英，王蕾 中医肾生髓理论分子基础研究的临床实践补肾益髓法治疗β-地中海贫血症临床与分子机理研究【J】.《中西医结合心脑血管病杂志》，2003，10（43）.

【3】 莹莹 地中海贫血症基因疗法试验初获成功[J].《中国健康月刊》，2010，29（11）。

【5】 王译萱，郑陈光，蒋永华，张楫钦，陈嘉瑜，姚超，刘胜，赵庆国 β-地中海贫血症研究获进展【J】.《细胞研究》，2012，13（14）。

 

第二篇：地中海贫血症的治疗方法

地中海贫血症的治疗方法

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1.α球蛋白生成障碍性贫血 出生时即可贫血，临床表现为轻～中度的慢性贫血，伴有黄疸、肝脾肿大。继发感染、服用氧化剂药物可加重HbH的不稳定性而促发溶血。合并妊娠可加重贫血。患者的发育一般不受影响，骨骼改变也不明显。

2.纯合子(β0)球蛋白生成障碍性贫血 患儿出生时正常，出生数月后，HbF逐渐被HbA(α2β2)替代，患儿出现贫血，呈进行性加重，可有发热、纳差、腹泻、黄疸、肝、脾逐渐肿大。3～4

岁时，表现生长发育迟缓，精神萎靡，面无表情，体弱无力。骨髓造血代偿性增生使骨髓腔变宽骨皮质变薄，导致患儿额部、顶部隆起，头颅增大，面颊隆起，鼻梁塌陷，上颌及牙齿前突，形成特殊面容。患者发生下肢慢性溃疡。发病愈早，症状愈重。

3.杂合子(β)珠蛋白生成障碍性贫血 此类患者又称静止型或微型β珠蛋白生成障碍性贫血，因为大多数患者无贫血或其他症状，多在普查、家系调查或合并其他疾病进行检查时发现。查血或可发现少数靶形红细胞、红细胞渗透脆性轻度降低、HbA2轻度增多。少数患者可有贫血，尤其当合并妊娠或继发感染时，表现为轻度至中度贫血，可出现黄疸、轻度脾大。

2 用药治疗

1.α珠蛋白生成障碍性贫血 多数患者在病情稳定时不需要治疗，当贫血加重时，应注意排除诱发因素如感染、服用氧化剂药物(磺胺类、亚硝酸盐类、氯喹等)，必要时给予输浓缩红细胞。对严重贫血及巨脾、肝功能亢进者，可行脾切除术。因脾是本病红细胞破坏场所，故手术效果较好。

2.纯合子(β0)珠蛋白生成障碍性贫血 主要治疗措施是输红细胞、防止感染、防止继发性血色病及脾切除手术。这些治疗措施可以取得改善临床症状、提高生存质量、延长生命的效果，而不能根治本病。对有HLA(人类白细胞抗原)相合骨髓供者、难以

接受输血治疗的患者，可以施行异基因骨髓移植。诱导HbF合成增加及基因治疗目前尚处于临床试用或研究阶段。

输红细胞是治疗本病的主要措施，最好输入洗涤红细胞以避免输血反应。输红细胞使患儿血红蛋白维持在100g/L以上，保证其身心发育基本正常，避免幼年夭折。这种高输血疗法并不一定促使血色病提前发生，这是因为纠正贫血和组织缺氧后，从胃肠道吸收铁显著减少的缘故。然而长期反复输血终究会发生铁负荷过重引起血色病。应用铁螫合剂，如去铁胺(去铁敏，

deferoxanine)肌内注射或静脉滴注，可延缓血色病的发生。患儿贫血严重时易发生感染，应积极防治。当巨脾影响患者行动或胃肠功能时，特别是发生脾功能亢进时，可行脾切除术，但手术至少应等至6～7岁后进行。

3.杂合子(β)珠蛋白生成障碍性贫血 一般不需治疗，当有并发症加重贫血时，可予输血并控制并发症。若有脾功能亢进，可考虑脾切除手术治疗。

3 饮食保健

饮食宜清淡为主，注意卫生，合理搭配膳食。

4 预防护理

在婚配方面，应向患者提出医学建议防止下一代发生纯合子β0珠蛋白生成障碍性贫血。在夫妻均为杂合子β珠蛋白生成障碍性贫血，应对胎儿进行产前基因诊断，避免纯合子β0珠蛋白生成障碍性贫血患儿的出生。

鉴于本病缺少根治疗法，预后不良，故应提倡阳性家族史者进行婚前检查和胎儿产前基因诊断，避免纯合子β珠蛋白生成障碍性贫血患儿出生。

5 病理病因

1.α珠蛋白生成障碍性能超群贫血 正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因(αα/αα)，合成足够的α珠蛋白链。若自父母继承一个或一个以上有缺陷的α基因，则导致α珠蛋白生成障碍性贫血，临床表现的严重程度取决于异常α基因的数目。若一个基因异常(α-/αα)患者无血液学异常表现：若2个α基因异常(α-/α-或-/αα)，红细胞呈小细胞低色素性改变，无显著性溶血和贫血；若3个α基因异常(-/α-)，有代偿性溶血性贫血表现，如血红蛋白H病；若4个α基因异常，无α珠蛋白链生成，导致胎儿水肿综合征(Hb Barts)。

2.β珠蛋白生成障碍性贫血 正常人自父母双方各继承一个正常β珠蛋白基因，合成正常量的β珠蛋白链。若自父母继承了异常β基因，则导致本病。自父母一方继承一个异常β基因，从

另一方继承一个正常β基因，患者则为杂合子，即β珠蛋白生成障碍性贫血，有约半量β链合成，病情减轻。若自父母双方各继承一个异常β基因，则患者为纯合子，即β0珠蛋白生成障碍性贫血，没有或极少β链生成，病情严重。

6 疾病诊断

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7 检查方法

实验室检查：

1.α球蛋白生成障碍性贫血

(1)外周血：贫血多为轻～中度(Hb 50～100g/L)。红细胞呈低色素性，可见靶形红细胞。用煌焦油蓝染色，红细胞内HbH包涵体呈灰蓝色圆形颗粒状。

(2)51Cγ标记法测定红细胞半衰期显示红细胞寿命显著缩短。

(3)血清胆红素轻度增多：间接胆红素为主。

(4)骨髓象示红系显著增生：染色后可见红细胞内HbH包涵体。

(5)血红蛋白电泳分析HbH占5%～40%，HbA2减至1%～2%，HbF(包括微量：Hb Basts)＜3%，其余为HbA。

2.纯合子(β0)珠球蛋白生成障碍性贫血

(1)外周血：贫血多为重度(Hb＜50g/L)。红细胞大小不均、呈低色素性，可见靶形红细胞、嗜碱性点彩红细胞及异形红细胞。

(2)红细胞渗透脆性显著降低：当氯化钠浓度降至0.14%时，溶血尚不完全。有核红细胞、泪滴状红细胞及α链包涵体的红细胞，白细胞及血小板计数一般正常，

(3)外周红细胞和骨髓中幼红细胞经甲紫或煌焦油蓝染色后，可见呈颗粒状或粗糙不规则状的α链包涵体。

(4)骨髓象呈增生活跃状态：红系显著增多，铁染色显示含铁血黄素颗粒如铁粒幼细胞增多。

(5)血清间接胆红素、游离血红蛋白常增高：尿中尿胆原及尿胆素增多。

(6)红细胞半衰期测定显示寿命明显缩短。

血红蛋白电泳或碱变性实验见HbF显著增高，大多占血红蛋白的60%～90%，少数低于30%。HbA2可正常，减少或轻度增加。HbA缺如(纯合子)或少量(双杂合子)，β链与α链合成比率为0～0.3。

3.杂合子(β)珠蛋白生成障碍性贫血 贫血属低色素性，红细胞大小不等，嗜碱性点彩细胞增多，靶形红细胞多少不一。红细胞渗透脆性降低。骨髓象示红系增生显著，铁染色显示铁粒幼细胞增多。红细胞半衰期测定显示寿命正常或轻度缩短。放射性铁动力学研究可发现血浆铁转换率高，而循环血液中红细胞组合的放射性铁低，表明有骨髓内红细胞无效生成。血红蛋白电泳示HbA2增高(3%～8%)，HbF正常或轻度增高，一般不超过5%。 其他辅助检查：

纯合子(β0)珠球蛋白生成障碍性贫血，X线检查显示骨质疏松，骨皮质变薄，骨髓腔变宽，骨小梁条纹清晰呈辐射直立毛发样排列，可有病理性骨折。

8 并发症

巨脾可致功能亢进而引起继发感染和出血。易发生感染成为常见死亡原因。严重贫血需长期反复输血，势必引起继发性血色病，导致心肌损害以及性幼稚症、甲状腺功能减低、肾上腺功能不全、糖尿病等内分泌功能障碍。心肌损害为另一常见死亡原因。 9 预后

1.α珠球蛋白生成障碍性贫血 预后较好，患者多可生存至老年。

2.纯合子(β0)珠球蛋白生成障碍性贫血 若缺乏良好输血及其他治疗条件者，患儿因严重贫血、继发感染而幼年夭折。即使有输血及治疗条件，患者大都在15～25岁之间死亡。继发性血色病引起心力衰竭是死亡的主要原因。

10 发病机制

1.α珠蛋白生成障碍性贫血 引起本病的基因异常多数是基因缺失，α基因缺失数目多少与α珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行。但少数患者并无α基因缺失，而是由于α基因发生点突变或数个碱基缺失，影响了RNA加工、mRNA翻译或导致合成的α珠蛋白链不稳定，最终引起α珠蛋白链缺乏。当α珠蛋白链缺乏时，没有足够的α珠蛋白链与β链配对形成HbA，剩余的β链形成HbH(β4)，而β亲氧力过高，不宜运输氧，且不稳定，发生沉淀，形成包涵体，引起溶血。当α链完全缺如时，胎儿期无HbF(α2γ2)形成，仅有Hb Barts(γ4)，而γ4有极高亲氧力，不能向组织释放足够氧，以致胎儿缺氧而死。

胎儿水肿综合征：胎儿父母均为正常α基因和α0基因的杂合子，即父母双方均为(--/αα)，胎儿不幸继承了父母双方的α0基因，即4个α基因均缺失，无α链生成。正常胎儿HbF(α2γ2)

缺如，而γ链自行聚合形成Hb Barts(γ4)。Hb Barts的氧亲和力高，向组织释放氧很少，导致胎儿窒息死亡。本病胎儿大多在妊娠30～40周时成为死胎而流产。或早产后数小时而死亡。 血红蛋白H病：患者父母中一方是α0珠蛋白生成障碍性贫血性状(--/αα)，另一方是α珠蛋白生成障碍性贫血性状(αα/-α)，患者自父母双方继承了异常α基因(-/-α)导致了血红蛋白H病。本病患者仅能生成少量α珠蛋白链，α/β链合成比例约为0.3(正常比例应为1.0)。由于α链不足，无α链配对的β链自行聚合成β4四聚体，即HbH。HbH不仅氧亲和力高，向组织释放氧少，而且不稳定，易在红细胞内发生沉淀形成HbH包涵体，导致红细胞在脾内破坏。

2.β珠蛋白生成障碍性贫血 本病的分子病理相当复杂，已知有50种以上的β基因突变可导致本病。这些基因突变大致可划分为5类：①基因片段缺失，导致β链合成缺如；②转录突变，单一碱基的点突变发生在β基因转录调控区内，降低β基因的转录，导致β链合成不足；③加工突变，即点突变发生在影响mRNA加工形成的区域，导致β链合成缺如或不足；④终止密码突变，点突变发生在翻译终止密码上，形成异常mRNA，导致β链合成缺如；⑤移码突变，一个或数个(非3个或3的倍数)碱基的缺失或插入，使β基因碱基排列发生框架移位，导致β链合成缺如。由于β链的不足或缺失，未能与β链配对的α链是不稳定的，会

发生沉淀，在红细胞内形成α链包涵体，导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏。本病的HbA(α2β2)减少而HbF(α2γ2)、HbA2(α2δ2)增多。HbF增多的机制可能是会HbF的红细胞(称F细胞)寿命较长缘故，HbA2增多的机制一是HbA相对减少，二是β基因突变使相邻的δ基因表达增高缘故。