世界卫生组织20xx年全球结核病报告（摘编）

时间:2015-04-14

a.加强政治承诺，保证充足的和可持续的资金投入。

b.采用有质量保证细菌学方法，确保患者的早期发现和诊断。

c.提供标准的治疗，开展督导管理,并获得患者配合。

d.保证有效的药物供应和管理。

e.对实施过程和效果进行监控与评价。

2.强化TB/HIV, MDR-TB和其他脆弱人群结核病防治

a.扩展结核病和艾滋病防治联合行动。

b.扩展耐多药结核病预防和管理。

c.解决结核病密切接触者、贫困和脆弱人群结核病防治的需求。

3.以初级卫生保健为基础，为卫生系统加强做出贡献

a.帮助改善卫生政策、人力资源发展、经费、后勤供应、服务提供和信息系统。 b.加强卫生服务机构、人员集聚场所和家庭住宅感染控制。

c.加强实验室网络建设，。：将结核病关怀与呼吸系统保健相结合（PAL）。 d. 吸纳其他领域的成功的经验和方法，促进社会卫生活动开展。

4.吸纳所有的卫生服务提供者参与结核病控制

a.通过公立-私立医疗机构合作模式，动员公立、志愿者和私立机构参与结核病控制工作。

b.促进应用国际结核病关怀标准。

5.动员病人和社区的力量

a. 倡导、交流和社会动员。

b. 促进社区参与结核病关怀、预防和健康促进。

c．促进使用患者关怀宪章

6.促进和开展科学研究

a.开展为结核病防治规划服务的应用性研究。

b.倡导和参与研发新型诊断方法、药物和疫苗。

1. 政府负责管理和问责，同时进行监测和评价

2. 与民间社会组织和社区建立强大的联盟

3. 保护和促进人权、伦理和公平

4. 全球协力，在国家层面调整应用战略和目标

支柱与要素

1. 以患者为中心的综合治疗和预防

A 早期诊断结核病包括开展药物敏感试验，系统筛查接触者和高危人群

B 对包括耐药结核病在内的所有结核病患者进行治疗，同时提供患者支持

C 开展结核病/艾滋病毒联合活动，并管理合并症

D 为高危人群提供预防性治疗；以及接种抗结核病疫苗

2. 强有力的政策和支持性系统

A 具有充分资源用于结核病治疗和预防的政治承诺

B 社区、民间社会组织以及公立和私立卫生保健提供者的参与

C 实现全民健康覆盖

D 社会保护、缓解贫穷以及针对结核病其它决定因素的行动

3. 强化研究和创新

A 开发、研制和迅速利用新的工具、干预措施和战略 B 开展研究以优化实施和影响，并促进创新

第二章 结核病疫情现况

一、发病

（一）概况

20xx年WHO年报估算全球共有900万结核病新发病例，平均发病率为126/10万。其中东南亚区和西太区的发病数分别为340万和160万，发病率分别为183/10万和87/10万, 两个区域的发病数占总发病数的56%；非洲区的发病数为260万，占总病例数的29%, 发病率为280/10万；东地中海区发病数占8%，欧洲区发病数占4%，美洲区发病数占3%。高收入的发达国家如西欧、加拿大、美国、日本、澳大利亚和新西兰，发病率均低于10/10万；美洲区的绝大部分国家发病率低于50/10万；非洲区的莫桑比克、南非和津巴布韦的发病率最高，均高于500/10万。

全球22个结核病高负担国家估算的发病总数为740万，占总发病数的82%，22个高负担国家的平均发病率为165/10万。其中报告发病数居前六位的国家分别是印度（210万）、中国（98万）、尼日尼亚（59万）、巴基斯坦（50万）、印度尼西亚（46万）和南非（45万）

金砖五国（BRICS）包括：巴西、俄罗斯、印度、中国和南非，估算的发病总数为375万，占总病例数的42%。五个国家的发病率分别为巴西46/10万、俄罗斯89/10万、印度171/10万、中国70/10万、南非860/10万。

印度和中国估算的发病数分别居全球的第一位和第二位，分别为210万（占24%）和98万（占11%）。

中国是全球22个高负担国家之一，估算的发病数为98万，占全球的11%，占西太区发病总数的61.3%，占22个高负担国家的13.2%居22个高负担国家的第二位。估算的发病率为70/10万, 占全球22个高负担国家的21位.

表3 20xx年WHO估算中国年结核病发病情况

区域

中国

金砖五国

22个高负担国家

西太区 发病率 （1/10万) 70 124 165 87 发病数 (万) 98 375 740 160

全球 126 900

2010-20xx年，全球结核病的发病呈缓慢下降的趋势，发病率的年递降率为

1.5%。20xx年千年发展目标（遏制和逆转结核病发病率上升势头）已在WHO的六大区域和22个高负担国家的绝大部分国家实现。

（2）疫情特点

1.东南亚区和西太区的发病数超过了50%，非洲区的发病数几乎占1/4, 非洲区结核病的发病率最高，为280/10万，约为全球平均水平的2倍。

2.印度和中国的发病数最多，分别占全球发病数的24%和11%。

3.男性的发病数约占60%。儿童和妇女的发病数分别为55万（6%）和330万（37%）。

4.结核病发病呈缓慢下降趋势。

（二）患病

WHO估算全球共有1100万结核病患病病例，平均患病率为159/10万，与19xx年比，患病率下降了41%。预计，截止到20xx年达到STOP TB partnership的目标可以达到。美洲区在20xx年已达到患病率下降50%的目标，西太区在20xx年达到目标。东南亚区可能能够达到，非洲区、欧洲区和东地中海区完成该目标可能还存在一定的难度。

估算患病率最高的国家是非洲区的南非（715/10万）和亚洲的柬埔寨（715/10万）。

（三）死亡

20xx年WHO估算全球共有150万人因结核病死亡，死亡率为15/10万。其中合并HIV感染死亡36万，因MDR死亡为21万。估算儿童结核病的死亡数为8万（5%），妇女结核病的死亡数为51万（34%）。

绝大部分西欧国家、加拿大、美国、澳大利亚和新西兰死亡率在1/10万以下；而非洲区的绝大部分国家、5个22个高负担国家（孟加拉、柬埔寨、缅甸、阿富汗和巴基斯坦）的死亡率均高于40/10万。估算中国结核病死亡率为3/10万，死亡数为4.1万。

（1/10万) (万)

中国 3 4.1 金砖五国 10.8 32.7 22个高负担国家 21 96

西太区 5.8 11

区域

区划 中国 22个高负担国家 西太区 发病率 发病率发病率

发病数 发病数发病数

(1/10(1/10(1/10

(万) (万) (万)

万) 万) 万) 97 130 78 100 75 100 177 106 760 190 166 93 720 170 163 92 710 170 发病率

发病数

(1/10

(万)

万) 73 100 159 87 700 160 发病率

发病数

(1/10

(万)

万) 70 98 165 87 740 160

20xx年，全球结核病患病率与19xx年比，下降了41%；要实现20xx年下降50%的目标，还需要付出更多努力。WHO的美洲区和西太区已经达到该目标，东南亚区可能会达到该目标。10个高负担国家（柬埔寨、中国、菲律宾、越南、巴西、俄塞俄比亚、印度、乌干达、坦桑尼亚）已完成该目标，缅甸接近完成该目标。

二、患者发现和治疗完成情况

（一） 病人发现

20xx年，全球发现和登记的结核病患者数为570万，估算的结核病发病数为900万，患者发现率为64%。欧洲区、西太区和美洲区的患者发现率较高（77-83%），其他三个区的患者发现率较低，尤其是非洲区，患者发现率仅为52%。

22个高负担国家中的绝大部分国家的患者发现率均较高，患者发现率较低的国家有：阿富汗、孟加拉、民主刚果、莫桑比克、尼日尼亚和在赞比亚。

患者发现缺口的74%主要来源于10个国家：印度（27%）、尼日利亚（15%）、巴基斯坦（7%）、孟加拉（5%）、南非（4%）、印尼（4%）、中国（4%）、民主刚果（3%）、埃塞俄比亚（3%）、莫桑比克（2%）。

（二） 患者治疗完成情况

20xx年全球登记新患者的治疗成功率为86%。东地中海、东南亚和西太区登记的新患者治疗成功率多年来一直维持在85%水平以上。非洲区的治疗成功率为81%，欧洲区的治疗成功率为75%。

16个结核病高负担国家的治疗成功率多年来一直保持在85%以上，但是巴西、俄罗斯、南非、泰国、乌干达和赞比亚的治疗成功率需要进一步提高。

三、TB/HIV和MDR目标完成情况

（一） TB/HIV

20xx年，全球结核病人接受HIV 检测比例为48%，TB/HIV双重感染者接受抗病毒的比例为70%，与2011-20xx年的目标（均要求100%）还存在较大差距。但是非洲区TB/HIV防治工作取得了令人瞩目的成就，76%的结核病患者接受了HIV检测，79%的TB/HIV双重感染患者接受了抗病毒治疗。

欧洲区和美洲区结核病人接受HIV检测比较较高，分别是59%和69%，东南亚区TB/HIV双重感染者接受抗病毒的比例较高，为81%，而东地中海区较低，为38%，其他区介于54%-69%。

22个高负担国家中，非洲区国家的结核病人接受HIV检测比例和TB/HIV接受抗病毒治疗的比例均较高。非洲区以外的其他结核病高负担国家，结核病人接受HIV检测比例较低（但泰国和柬埔寨除外），TB/HIV接受抗病毒治疗的比例介入21%-100%。，

（二） MDR

20xx年，全球MDR防治工作不是令人特别满意。登记发现的MDR病人仅占估算MDR患者数的45%。20xx年耐多药患者的治疗队列分析，耐多药患者的治疗成功率仅为48%，与75%的目标还存在较多差距。

指标

结核病 发病率 发病率下降 已达标

已达标 已达标 已达标 已达标 已达标 已达标

不可能达标 已达标 已达标 不可能达标 不可能达标 已达标 已达标 已达标 已达标 已达标 不可能达标 不可能达标 已达标 不可能达标 已达标 已达标 已达标 已达标

结核病 患病率 20xx年与19xx年相比下降50% 不可能达标

不可能达标 已达标 不可能达标 不可能达标 可能达标 已达标

不可能达标 已达标 不可能达标 不可能达标 不可能达标 不可能达标 已达标 已达标 不可能达标 已达标 不可能达标 不可能达标 不可能达标 不可能达标 已达标 正在重新评价 可能达标 不可能达标 已达标

结核病 死亡率 20xx年与19xx年相比下降51% 不可能达标

不可能达标 已达标 不可能达标 不可能达标 已达标 已达标

不可能达标 已达标 不可能达标 不可能达标 不可能达标 不可能达标 已达标 已达标 不可能达标 已达标 不可能达标 不可能达标 不可能达标 不可能达标 可能达标

病人发现率（%）

疗成功率（%）

目标

全球 区域 非洲区 美洲区 东地中海区 欧洲区 东南亚区 西太区

22个高负担国家

民主刚果 埃塞俄比亚 肯尼亚 莫桑比克

非洲区 尼日利亚

南非 乌干达 坦桑尼亚 津巴布韦

美洲区 巴西

阿富汗 东地中

海区 巴基斯坦 欧洲区 俄罗斯

孟加拉 印度

东南亚

印尼

区

缅甸 泰国

西太区 柬埔寨

64（61-66） 86

52（46-57） 81 77 (73–80) 76 58 (49–71) 87 80 (77–84) 75 62 (59–65) 88 83 (79–88) 92 51 (47–56) 88 62 (51–74) 91 75 (74–77) 86 37 (30–47) 87 16 (11–28) 86 69 (60–76) 77 73 (63–81) 77 79 (77–83) 90 42 (36–49) 81 82 (72–92) 72 53 (47–60) 88 58 (44–78) 91 83 (74–91) 69 53 (47–59) 92 58 (54–61) 88 71 (63–80) 86

已达标 68 (61–74) 89 不可能达标 80 (71–89) 81 已达标 62 (56–68) 94

中国 菲律宾 已达标 已达标 已达标 已达标 已达标 已达标 87 (79–93) 80 (71–90) 95 88

TB/HIV:20xx年全球行动目标 结核病人检查HIV

TB/HIV接受ARV治疗

100% 70

69 65 38 54 81 60

48 68 84 72 67 66 65 73 77 100 88 21 74 59 89 67

61

指标

目标 100% 全球 48 区域 非洲区 76 美洲区 69 东地中海区 11 欧洲区 59 东南亚区 43 西太区 35 22个高负担国家

民主刚果 44 埃塞俄比亚 71 肯尼亚 94 莫桑比克 91

非洲区 尼日利亚 88

南非 90 乌干达 91 坦桑尼亚 83 津巴布韦 92

美洲区 巴西 65

阿富汗 26 东地中

海区 巴基斯坦 2.8 欧洲区 俄罗斯

孟加拉 1.1 印度 63

东南亚

印尼 2.3

区

缅甸 12 泰国 83 柬埔寨 82 中国 39

西太区

菲律宾 2.1 越南 70

标

确诊MDR

登记患者占

TB/HIV接患者的治

估算患者比

受IPT治疗 疗成功率

例（%）

（%）

50% 45 48 74 47 47 56 22 64 61 46 45 54 16 52 9 59 40 72 6 70 19 31 18 63 100+ 45 12 77 10 75 53 81 39 56 6 29 20 70 33 37 22 68 57 50 13 60 22 71 12 24 86 8 50 47 41 24 72

第四章 肺结核患者登记和治疗管理

一、患者发现

（一）登记报告

1．全球结核病患者登记报告情况

20xx年,全球登记并报告结核病患者610万例,其中新发结核病患者570万例,复治患者（已经被诊断为结核病，但是治疗方案被改为复治方案）40万例。新发结核病病例中有540万例患者为第一次被诊断为结核病，30万例为复发患者（曾接受过抗结核治疗，且最近疗程结束时被宣布为―治愈‖或―完成治疗‖，但现在又被诊断为结核病复发）。540万新发结核病患者中有260万为细菌学确诊为肺结核病例，200万为临床确诊肺结核病例，80万为肺外结核病例。

2．不同地区结核病患者登记报告情况

印度和中国登记报告的新发结核病患者数占全球的37%（印度22%，中国15%），东南亚地区和西太平洋地区占全球的61%，非洲地区国家占23%，其中南非新发结核病患者总数占非洲地区的四分之一；中东地区、欧洲地区和美洲地区新发结核病患者总数占全球的16%（中东地区7.6%，欧洲地区4.6%，美洲地区3.8%）；22个结核病高负担国家登记报告的新发结核病患者总数占全球新发患者总数的81%。

在22个结核病高负担国家中，细菌学确诊病例所占比例最高的为刚果民主共和国（83%）。相对较低的为中国（37%）、缅甸（38%）、菲律宾（45%）、俄罗斯（47%）、南非（43%）和津巴布韦（45%）。

金砖五国中，印度登记新发结核病患者所占比例最高，达50%（124万例），中国占34%（85万例），南非占13%（31万例），巴西占3%（8万例）。

国家

巴西

俄罗斯

印度

中国

南非 数 706 13521 35385 4183 26023 MDR数 717 20372 20763 2184 10663 （%） 102 151 59 52 41 治疗成功率（%） 56 37 50 50 45

来源：WHO的2014全球结核病报告

第六章 实验室检测

结核病的细菌学确认和耐药性的确定是确保患者正确诊断并开展最有效治疗的关键。新的快速诊断方法应用到有质量保证实验室网络中，结合有效的转诊追踪系统，是组成国家结核病规划的基本要素。作为2015后全球结核病防治策略的第一部分，患者关怀和预防，早期诊断必须被强调，药物敏感性试验(DST)目前被认为是患者（心理和复治）关怀的普遍需求。

在一些资源缺乏的国家，近几十年来，痰涂片镜检是最初的发现结核病和监测治疗效果的手段。因为痰涂片镜检成本低廉，且对生物安全的要求最低，虽然它不是一种敏感度高的检测手段，特别是对于HIV携带者和儿童而言：它不能区分死菌和活菌，不能确定药物敏感性，不能区分结核分枝杆菌复合群和非结核分枝杆菌。虽然基于培养的诊断方法是诊断的参考标准，但是需要数周才能获得结果，且对实验室的装备和人员有较高要求，还需要一个有效的运输系统，以确保痰标本的活性。培养是监测耐药结核病患者治疗效果的关键。

在过去的十年里，结核病诊断研发方面有重大的投资，使更多快速和更敏感的诊断方法可以更换或补充到已有的常规检测中。然而，在20xx年的490万的肺结核，只有280万(58%)进行了细菌学确诊（如痰涂片、培养阳性，WHO推荐的快速诊断技术如美国赛沛公司的Xpert MTB/RIF检测阳性等）。剩下的42%

尚未进行细菌学确诊的患者是根据临床诊断确诊的（如体征、胸部X光结果异常等）。结核病的一般症状以及X射线检查可能会产生错误的诊断，没有结核病的人可能被纳入结核病治疗。此外，结核病实验室确诊率低反映了真正的结核病病例可能没有被诊断出来，这是造成20xx年全球报告(570万)与估算(900万)的结核病病例数存在差距的原因之一。

结核病的发现，如果没有进行药物耐药性的研究，可能会导致无效的治疗，甚至发展并衍生为耐药菌株，并增加病人的痛苦和治疗成本。正如第五章的描述，新发和复治患者中进行DST的比例正稳步提高，但仍低于全球目标。全球来说，20xx年里8. 5%的新发细菌学确诊TB病例和17%的复治TB病例进行了DST。考虑到未确诊的耐药结核病(DR-TB)的巨大负担，加强DST能力是国家结核病规划(NTPs)的首要问题之一。

本章第一部分总结了WHO指南在2013-20xx年间TB诊断和实验室能力建设的关键发展。第二部分在20xx年各个地区和国家向WHO报告的数据基础上，提供了全球实验室能力的现状资料。其重点是36个国家（包括22个高负担国家和27个MDR-TB高负担国家）以及EXPAND-TB项目在27个国家参比实验室的能力建设中取得的成就。第三部分描述了最近的加强结核病实验室能力建设的活动，包括参比实验室、基层实验室以及世卫组织／全球实验室行动组织(GLI)跨国参比实验室(SRL)的质量保证工作。

（一）2013-20xx年WHO建议强化结核病诊断，增强实验室能力

随着结核病诊断技术不断的发展，多种新技术处在产品开发的不同阶段。一旦新的诊断方法有足够的可靠数据支持，世界卫生组织就会根据政策形成的系统程序，包括通过系统评价得到的有效数据，Meta分析，以及由外部专家小组使用等级方法对证据进行评估，开发宣传成员国和其他利益相关者的政策。每隔3-5年，政策文件就会进行评估，并当新的证据可用时，政策文件就会在必要的时候进行修订。

世界卫生组织关于Xpert MTB/RIF使用的第一个政策指南是在20xx年12月发布的。其建议是：XpertMTB/RIF作为初始诊断工具，应使用于MDR-TB和HIV/TB双重感染高危人群的初始诊断中（强烈建议），XpertMTB/RIF是所有人群进行痰涂片镜检的一个后续检测，特别是针对于涂片阴性的标本（条件性建议，受主要资源的影响）。20xx年对XpertMTB/RIF的使用建议是只适用于痰标本，因为当时的数据显示了它对肺外标本的诊断效能是有限的。其建议从成人的数据外推到儿童结核病诊断。

20xx年初，由于Xpert MTB/RIF技术的快速推广使用，产生了大量的新证据。包含了该技术对肺外结核病、儿童结核病的诊断效能，以及更多关于可承受性和成本效益的证据。因此，世界卫生组织开始对其政策进行修改。三个系统评价委员会对XpertMTB/RIF在儿童和成人的肺结核、肺外结核和利福平耐药结核病(RR-TB)的敏感性和特异性进行评估，同时出版了一个研究XpertMTB/RIF可承受性和成本效益的描述。

根据GRADE程序，20xx年5月由世卫组织的一个专家小组对扩充证据进行了修订。基于修订结果和专家组的建议，在WHO结核病策略和技术咨询小组(STAG-TB)的支持下，新的WHO政策在20xx年10月发布。新的政策中提出扩大了推荐使用Xpert MTB/RIF的范围，包括儿童结核病的诊断和选择标本进行肺外结核的诊断。该指引还包括推荐使用Xpert MTB/RIF作为所有疑似肺结核的初始诊断测试。

Xpert MTB/RIF实施手册和WHO的政策更新在20xx年4月发布。该手册在以下方面做了更新：目标患者群体的选择，仪器的市场定位，检测结果的解释，如何提高预算数据，更新关键部件的清单等。手册还包含了肺外结核病标本处理的标准操作程序。

一个对已有的WHO政策文件的综合清单，包括显微镜、培养、药敏试验和非商业性的和分子诊断方法可以在以下网址查找：www.who.int/tb/laboratory/pol icy_statement。

1.全球推出Xpert MTB/RIF

世界卫生组织最初的推荐意见发表在20xx年12月，Xpert MTB/RIF迅速的成为很多国家快速检测结核病和利福平耐药结核病的有效工具，而且能够检测低水平的TB和DR-TB。到201 4年6月底，145个国家中的1 08个以优惠的价格采购了3269台GeneXpert仪器，包括1 5846个模块。在201 3年7月-20xx年6月期间，每个季度的采购超过1 00万个试剂盒。其中，南非采购的试剂盒(4.2 million out of 7.5 million)占了560，全球26%的模块是在201 0年1 2月至201 4年6月底间进行采购的，尽管其他国家正在扩大其使用。其他主要的试剂盒采购国分别是印度（38万个）、巴西(29万个)和中国（24万个）。由全球基金、PEPFAR、UNITAID、TB REACH和无国界医生组织提供的大量资金和技术支持，使得卫生行政部门迅速建立起了使用Xpert MTB/RIF的能力。

20xx年，世卫组织强烈建议应该使用Xpert MTB/RIF作为最初的诊断测试，用于疑似耐MDR-TB和HIV/TB双感的患者的检测。许多国家已经把这个项目列入到他们的国家政策，并在不同阶段实施具体方案来达到具体目标。全球61%的国家和27个MDR-TB高负担国家中的24个(89%)报告，201 3年的国家政策中已规定使用Xpert MTB/RIF应该作为耐药结核病高危人群的最初诊断测试。鉴于其在对艾滋病毒感染人群中，相对于显微镜检查具有更高的敏感性，全球56%的国家在国家政策中规定Xpert MTB/RIF应该作为艾滋病毒携带者的最初诊断测试。世卫组织非洲区域有71%的国家采纳了这一建议。

Xpert MT8/RIF广泛的使用，使得许多国家需要电子记录和报告系统来可以集中监控仪器使用、仪器性能，并高效管理产生的相关数据。开放软件包括GXAlert．(Abt Associates，Cambridge USA)和XpertSMS (lnteractive Health Solutions, Karachi Pakistan),已经被开发为解决方案，具有以下功能：

1)．中心收集的数据将会提供一个实时情况报告，用于显示机器的误差，以及通过网站来帮助防止试剂盒缺货或到期；

2)．通过短信或电子邮件自动生成和发送给临床医生，通知他们测试结果和有关病人有效的报告：

3)．提供实时测试结果，如果在注解栏中指出，则会分类许多变量原因，包括年龄、性别和测试理由：

4)．根据卫生行政部门的要求，会把数据存储在外部服务器（比如GxAlert或XpertSMS股务器）或国家服务器；

5)．电子记录和报告系统的成本不同，包括调制解调器、连接、安装和数据托管成本。

2. 20xx年10月世界卫生组织对Xpert MTB/RIF的推荐意见：

20xx年世界卫生组织更新Xpert MTB/RIF建议如下：

1) Xpert MTB/RIF应该作为成人和儿童疑似MDR-TB和HIV/TB双感的最初的诊断测试，而不是用传统的显徽镜，细菌培养和DST等检测方法。

2)Xpert MTB/RIF应该作为所有成人和儿童疑似结核病的最初的诊断测试，而不是用传统的显微镜，细菌培养等检测方法。

3)Xpert MTB/RIF可以被用作成人疑似结核病但不存在MDR-TB和HIV/TB双感患者的后续测试，尤其是对涂阴标本进行进一步测试。

4)Xpert MTB/RIF应该作为疑似结核脑膜炎额脑脊液(CSF)患者的最初的诊断测试，而不是用传统的显微镜，细菌培养等检测方法。

5)Xpert MTB/RIF可能替代常规的检测方法（传统的显微镜，细菌培养和组织病理学），用于检测特定的非呼吸道标本（淋巴结和其他组织）的肺外结核病疑似病例（有条件的推荐）。

（二）全球、区域性实验室状况

在大多数低收入和中等收入国家，涂片镜检仍然是结核病最主要的诊断方法，尽管其灵敏度相对较低，且无法区分耐药和药物敏感菌株。显微镜镜检仍然是对药物敏感的结核病患者进行治疗监测所必须的，覆盖足够的人口的显微镜网络和高质量的检测水平是至关重要的。全球遏制结核病计划（2011 - 20xx年）包括了以下目标：每个国家要保证1 0万人内至少要有一个涂片镜检中心。全球目标目前已经达到，在20xx年，平均毒1 0万人口中就有1.1的涂片镜检中心，但该数据存在地域性和国家性的差异（表6.1）。例如，201 3年，西太平洋和东地中海区域每1 0万人口中，尚未有一个涂片镜检中心。20xx年后，这一目标会进行修改，这是由于增加了Xpert MTB/RIF作为最初的诊断测试，尤其是在HIV和MDR-TB高发负担地区。此外，在一个国家内，需要考虑城乡之间的差异来设立结核病镜检中心的数量及位置。

对于所有实验室网络来说，显微镜检测的质量保证是至关重要的。一个全面的外部质量评估(EQA)项目应该被实施，包括现场评估、盲法复检和批量测试。20xx年，报告数据的133个国家和地区的涂片镜检中心接受了EQA，只有41%按计划覆盖所有中心，7%覆盖至少95%的中心。在22个结核病高负担国家中，只有盂加拉国和印度有计划要覆盖全国，还有柬埔寨、缅甸、巴基斯坦和越南4个国家计划覆盖不少于95%的中心。

3.落实质量管理体系和加强显微镜网络的工作。

荧光二极管（LED）显微镜对比传统的萋尼民染色镜检具有更高的敏感性，而且能进一步定性，具有操作和成本优势。在20xx年，WHO推荐LED显微镜镜检替代Z-N镜检。全球来说，正在逐渐推行LED显微镜镜检的替换；20xx年，只有6%的镜检中心进行了替换。尽管如此，某些国家的进步是明显的。在全球基金的支持下，中国使用LED显微镜的镜检中心的比例在中国的比例从20xx年的2%增加到20xx年的330h。在高负担国家中，其他LED显微镜的覆盖率如下：南非（1000A，201 3年），莫桑比克(1%)，坦桑尼亚联合共和国(17%)，孟加拉国(17%)．尼日利亚(14%)，缅甸(13%)，埃塞俄比亚(13%)和柬埔寨(13%)。一些国家采用了LED显微镜但覆盖率仍然很低，包括阿富汗(0%)，印度尼西亚(0%)，巴西(<1%)，津巴布韦(<1%)，刚果民主共和国(1%)，印度(2%)，巴基斯坦(2%)和越南(2%)。

当前，全球遏制结核病计划(2011-20xx年)在培养和药敏（至少对利福平和异烟肼）能力方面的目标是每个实验室对应500万人口。20xx年，27个MDR-TB高负担国家中的1 2个仍没有达到该目标，几个累积了大量结核病病例的国家完全缺乏进行表型DST的能力。20xx年，以下11个国家报告了超过1000例结核病病例，但却没有能力执行表型DST：阿富汗，布基纳法索、乍得、刚果、加

蓬、几内亚比绍、巴布亚新几内亚、塞拉利昂、索马里、苏丹南部和东帝汶、厄立特里亚和利比里亚都报告说他们在20xx年获得了初步能力。

耐多药结核病患者需要进行二线药物的药物敏感性试验来优化治疗方案。一些只有少量MDR-TB病例的国家，合理选择依靠合作伙伴实验室（包括WHO/GLI超国家参比实验室）来进行相关测试，而不是建设国内的实验室能力。然而，22个报道耐多药结核病例的国家指出，他们既没有国内能力也没有依靠合作伙伴实验室进行二线药物的DST，这些国家包括：阿尔巴尼亚、布基纳法索、柬埔寨、中非共和国、科特迪瓦、厄立特里亚、加纳、约旦、肯尼亚、科威特、莱索托、利比里亚、马达加斯加、马拉维、马里、圣多关和普林西比，南苏丹，苏丹、斯威士兰、叙利亚、多哥和也门。拥有相当多的TB和MDR-TB病例的国家，应该在国内优先建立可持续的DST能力，以保证耐药结核病的及时诊断。

作为一种在中央和地方水平应用的高通量分子工具，线性探针分析(LPA)已经被许多国家采用作为痰检阳性标本的一线药物（利福平和异烟肼）DST快速检测方法。84个国家和地区申，201 3年报告至少有一个设备能够进行LPA检测。在27个MDR-TB高负担国家中，1 3个国家报告每500万人口就有一个能够进行LPAs的实验室。201 1年，只有8个MDR-TB高负担国家国家报告有如此的覆盖率，该比例的提高，部分原因是EXPAND-TB项目中技术的建立。到目前为止，作为最大的加强结核病参比实验室能力的支持力量，EXPAND-TB项目在27个低收入和中等收入国家中建立了快速DST的能力，大大增加了全球耐多药结核病例的发现力度。

在未来，通过XpertMTB／RIF和LPA技术，越来越多的耐药结核病病例将被发现，而各国的培养和表型DST能力将需要进行调整。XpertMTB／RIF和LPAs的引入，减少了作为初始诊断方法的培养的需求，但持续增长的耐药结核病痛例需要进行培养来检测治疗效果，也需要其他抗结核药物的DST，来指导临床治疗的方案调整。同时，各个国家逐渐提高的诊断耐药结核病的能力，必须和能够提供适当治疗给所有确诊病例的治疗能力相匹配。

有质量保证的DST是至关重要的，以确保准确的检测耐药性来进行后续的有效治疗，避免错误的诊断。20xx年，在报告了DST实验室EQA覆盖率(33)的TB和MDR-TB高负担国家(36)中，27个(82%)报告有覆盖所有DST实验室的计划。在全球112个报告DST实验室EQA覆盖率的国家中，81个(72%)报告有覆盖所有DST实验室的计划，79%报告至少有95%以上的实验室（经过测试的实验室）的质量是可以接受的。对于不同水平的实验室网络而言，保证质量仍然是一个关键的需要，如以下部分所述，目前已经开发出了工具，能够指导国家结核控制规划(NTPs)在参比实验室和其他实验室加强质量保证。

（三）加强全球、区域和国家结核病实验室建设

加强结核痛实验室建设不仅需要引进不同层次的现代诊断技术，而且还需要一个系统性的质量控制体系，确保诊断过程中的每一个步骤，包括样本收集、实验样本的接收和登记、样品测试以及测试结果的记录和报告都需要有一个良好的质量控制。全球遏制结核病计划中的目标包括：到20xx年，超过一半的国家结核病参比实验室都要有一个质量管理体系。

20xx年，―全球实验室倡议逐步结核病实验室认证工具‖启用，该工具是在美国国际开发署(USAID)资助下，由皇家热带研究所(KIT) 主导，由英联盟、美国疾病控制和预防中心以及世卫组织联合开发的。该工具主要是推荐给国家结核病参比实验室，指导他们实现质量管理体系符合国际认证标准。作为补充工具，

WHO-AFRO

还向非洲地区提供了一个清单来评估质量体系的实现过程

(SLIPTA)。20xx年、159个国家中的104个国家和地区(65%)表示支持，并至少有一个符合实验室认证标准的治疗管理体系在国家参比实验室首先开始实行。

使用一个结构化的评估工具来对国家显微镜镜检网络进行评估，至少可以对具有网络综合监管系统的结核实验室的组成进行评估，并提供一个工作模型，可以为特殊病种项目整合奠定基础。为了帮助各国充分管理他们的显微镜镜检网络，结核病显微镜镜检网络认证在20xx年10月由GLI颁布。该认证是由英联邦、美国疾病控制和预防、KNCV结核病基金会，KIT，巴基斯坦国家结核控制规划开发的，并获得美国国际开发署的资助。该工具为世卫组织的建议与显微镜的支持和监控网络实施提供指导意见，以及如何验证是否达到标准显微镜实验室。

WHO/GLI SRL网络由33个实验室组成，在合作框架下提供长期技术支持。网络开发于19xx年，最初是为了确保耐药性调查的顾量：到20xx年已经20年周年。随着需求增加，SRL目前提供了一个广泛的技术援助，帮助全球加强国家和中心实验室的水平。152个国家和地区，于201 3年与SRL建立了正式的联系。

在过去的一年中，巴基斯坦阿加汗大学和丹麦的史坦顿血清研究所正式加入SRL，同时，先前几个没有从SRL得到支持的国家也已经形成联系。此外，SRL网络中建立了一个专门区分高收入国家、中等收入国家和低收入国家与地区中的优秀（国家或地区）结核病实验室的目录。SRL网络中的这些―国家优秀示范中心‖(SRI-CE)与参比实验室具有类似的地位，可以对SRL网络中的实验室行使参比职能，但在国内主要关注点是加强实验室建设和能力。

SRL-CEs在建设和维持高质量服务来支持NTPs和其他合作伙伴在扩大耐药结核病项目管理方面具有特殊价值，包括通过与技术支持的合作、提供监控与监管、提供实验室人员培训（包括耐药诊断测试和MDR--TB患者治疗监控）。为了达到这个目标，SRL-CE致力于提供最低的服务要求，如与国内至少两个中等水平的实验室进行联系，至少每年到每个实验室进行技术援助访问。SRL-CE需要由NTP提名到世卫组织国家办公室，与一个现有SRL建立合作协议，并接受世界卫生组织的实验室评估，并积极落实质量管理体系认证。SRL网络在20xx年7月的情况如下图所示。

第七章 TB/HIV双重感染防控

一、全球TB/HIV疫情概况

20xx年估计全球900万结核病人中有110万（13%）是HIV阳性，其中78%分布在非洲区。

自20xx年以来，HIV相关的结核病死亡病例数持续下降。但是，20xx年全球仍有36万例HIV相关的结核病死亡，占当年结核病死亡数的25%，也占当年估计艾滋病死亡数（150万）的25%。

非洲区的结核病人HIV感染率最高。20xx年44个国家110万结核病人有HIV检测结果，41%是HIV阳性。在TB/HIV高负担的国家，感染率最低的国家是马里7%，最高的事兰索托和斯威士兰74%。

20xx年全球48%的登记结核病人有HIV检测结果，非洲区达到76%。在41个TB/HIV高负担国家，16个国家的结核病人HIV检测率超过90%。20xx年和20xx年结核病人HIV检测率的增幅放缓。

HIV阳性结核病人接受复方新诺明预防性治疗（CPT）的比例维持在高水平，20xx年全球增长到85%，非洲区增长到87%。

20xx年和20xx年，全球HIV阳性结核病人接受抗病毒治疗（ART）的比例上升明显，从60%升到70%，但是距离100%的目标还有差距。

前些年，大部分开展异烟肼预防性治疗（IPT）的HIV感染者分布在南非。尽管非洲一些国家也陆续开展了IPT，但20xx年全球只有21%的国家、41个TB/HIV高负担国家中的14个国家向HIV/AIDS提供了IPT。

为了降低HIV/AIDS患者的结核病死亡率，要在HIV/AIDS患者中加大结核病预防、诊断和治疗的力度，HIV/AIDS患者及早开始抗病毒治疗可以预防结核病发病。结核病防治机构和艾滋病防治机构要进一步加强合作，推广筛查和治疗工作。

二、世界卫生组织TB/HIV防控政策

（一）TB/HIV防治联合行动的目标和目的

结核病防治规划与艾滋病防治规划联合行动的目标是降低受艾滋病或结核病危害或威胁的人群双重感染的负担。具体目的包括：

1、建立和加强结核病防治机构和艾滋病防治机构的合作机制，共同提供整合的结核病和艾滋病防治服务，尽量让患者在同一时间和同一地点接受这两种服务；

2、通过向TB/HIV双重感染患者提供3个‖I‖的服务和按照WHO指南及早开展ART，降低HIV感染者及其家人、社区的结核病负担；

3、通过提供艾滋病的预防、诊断和治疗服务，降低确诊或疑似结核病患者及其家人、社区的艾滋病负担。

（二）推荐的TB/HIV防治联合行动内容

世界卫生组织在20xx年《结核病防治规划与艾滋病防治规划联合行动暂行政策》的基础上，20xx年正式发布了《结核菌/艾滋病病毒双重感染防治政策指南》，提出了由3方面12条措施组成的TB/HIV防控政策。

表16 推荐的TB/HIV防治联合行动内容

A. 建立和加强合作机制，提供整合的结核病和艾滋病防治服务

A1各级成立结核病与艾滋病的协调小组，建立例会制度

20xx年36个结核病高负担和耐多药高负担国家经费投入情况详见表1。不同国家门诊费用在总费用中所占的比例有差异。对于敏感结核病，20xx年门诊治疗费用比例从菲律宾的1%到爱沙尼亚的97%，在22个高负担国家，比例在30-60%，治疗日期在5-56天。对于耐多药结核病，20xx年门诊治疗费用比例从菲律宾的1%到孟加拉国、爱沙尼亚、格鲁吉亚、南非和坦桑尼亚的超过95%（门诊治疗日期60-180天）。在其他高负担国家，耐多药肺结核住院率费用占60%，约5-240天。

国家财政专项经费投入在结核病防治规划中是最大的门诊和住院诊疗经费筹资渠道，见图2。在中等和高收入国家，几乎所有（96%）的经费均来源于国家财政经费投入。因此，20xx年63亿美元中有89%都来源于国家财政经费投入。20xx年以来，国际经费支持持续增长到20xx年达到7亿美元。

同样值得注意的是，国家财政专项经费投入为主集中在3个集团：金砖国家、中高收入国家和非洲亚洲之外的国家。国际经费支持为主集中在除金砖国家外的17个结核病高负担国家和低收入国家。在中低收入国家，国家财政投入由20xx年的3亿美元增长到20xx年的5亿美元，而国际经费支持在20xx年达到与国家财政专项经费投入同等重要，主要来源于全球基金项目。仅有巴西、中国、印度、肯尼亚、俄罗斯联邦、南非和泰国报告国家财政专项经费投入超过国际经费支持的贡献。在部分国家，90%以上的经费来源于国际经费支持。

图3 2006-20xx年结核病防控和诊疗筹资来源分析

三、2006-2014国家结核病防治经费缺口分析

尽管经费投入持续增长，许多国家仍然无法有效落实实施结核病防治规划的必要经费。经费缺口持续增加可能是由于规划在规模和速度上的扩展。20xx年报告的经费缺口达到总额9亿美元。见图3。

其中，低收入国家经费缺口5亿元，占主要部分，其中印度尼西亚、尼日利亚、巴基斯坦、菲律宾和越南5个国家经费渠口达到3亿美元。这些国家有很大的增加国家财政专项经费投入的潜力，以印度为例，2013-20xx年经费投入大幅提高无经费缺口，这也解释了亚洲国家财政专项经费投入增加的原因。经费缺口在中高收入国家一直下降，主要是由于俄罗斯联邦和哈萨克斯坦20xx年报告无经费缺口。在低收入国家，报告的经费缺口持续增加，20xx年达到3亿美元。非洲和西太区占全部经费缺口的70%。在西太区，经费缺口主要集中在中国、菲律宾和越南，20xx年经费缺口达到2亿美元。

9亿美元缺口中，7.7亿美元来源于敏感结核病防控，1.5亿美元来源于耐多药结核病防控。和经费需求相比，敏感结核病防控经费缺口不断加大。与敏感结核病防控相比，国家财政专项经费对耐多药结核病防控的比例要更高，主要是由于耐多药高负担国家主要集中在中高收入国家，而且其中14个国家在欧洲地区。

2014-20xx年，测算完全满足实施结核病防治规划的80亿美元需求和20xx年63亿美元的落实经费相比，缺口为17亿美元。

图4 2014-20xx年不同收入国家和地区结核病防控筹资缺口

图5 2014-20xx年不同收入国家和地区敏感和耐多药结核病防控筹资缺口

四、20xx年患者治疗例均费用分析

在122个国家测算敏感和耐多药肺结核患者的治疗例均费用，包括34个结核病和耐多药结核病高负担国家。敏感肺结核患者的例均诊疗费用普遍在100美元至1000美元。值得注意的是，孟加拉国仅有74美元，部分前苏联国家例均费用较高。低收入国家平均诊疗费用例均458美元，中高收入国家平均诊疗费用

例均5006美元。对于耐多药肺结核，患者例均诊疗费用从低收入国家的9235美元到高收入国家的48553美元。

在22个高负担国家，测算20xx年敏感肺结核患者的例均诊疗费用从孟加拉国的74美元到俄罗斯联邦的7810美元。大约80%由国家规划经费支出，剩余部分由门诊和住院诊疗支出。耐多药肺结核患者的例均诊疗费用从肯尼亚的2571美元到俄罗斯联邦的31962美元。一线抗结核药品的例均费用为46美元，二线抗结核药的例均费用为5240美元。

在22个高负担国家，敏感肺结核患者的例均诊疗费用低于人均GDP水平（如中国、印度、印度尼西亚和巴基斯坦）。人均GDP水平对结核病诊疗费用有明显影响，同时患者总数也是重要因素。

在前苏联国家，肺结核患者的例均诊疗费用普遍较高，敏感患者例均1788美元至13828美元，耐多药患者例均5593美元至49256美元。较长的住院治疗是导致花费高的主要原因，敏感患者平均住院治疗75天，耐多药患者平均住院治疗180天，分别占例均费用的40%和60%。然而，有证据显示在部分国家住院治疗在逐渐减少并更多的转为门诊治疗，如格鲁吉亚、哈萨克斯坦、乌克兰和乌兹别克斯坦。在乌兹别克斯坦，住院时间由20xx年的270天减少至20xx年的95天。

第九章 研究与发展

20xx年后的全球结核病策略的目标是终止全球结核病的流行。尽管自二十世纪九十年代中期以来，在结核病预防、诊断和治疗方面已取得了极大进展，但要实现这一目标仍需要技术研发的突破。关键的技术包括三类：经济上可负担的、短期、有效且可耐受的结核治疗（包括潜伏感染、药物敏感结核病和耐药结核病等各种形式的结核病），可对最重要的抗结核药物耐药性进行即时检测的诊断技术，有效的结核疫苗。

一、新诊断技术

（一）新诊断技术的研发进展状况

WHO对评价结核病新诊断技术的5个阶段提出了明确的证据需求，在这一诊断技术的研发计划中，仍缺乏包括儿童结核病诊断、新化疗方案中所包含的药物的敏感性评价、预测潜伏感染进展为活动性结核病、患者治疗监测中痰培养的替代方法等技术。

截止20xx年8月，全球的结核病新诊断技术整体研发和应用进展，可分为以下几类：

1. WHO推荐的新技术

（1）分子检测技术：包括两种技术，为可以检测肺结核、肺外结核和儿童结核的Xpert MTB/RIF技术，和可以检测结核分枝杆菌和利福平耐药的线性探针技术。

（2）显微镜检查技术：包括光学和半导体发光二极管显微镜检查技术、当日诊断技术。

（3）以培养为基础的技术：包括商业化的液体培养系统和、非商业化的培养和DST技术（MODS、NRA和CRI）。

2. WHO已评估、但尚未推荐的新技术

包括两类：血清学诊断技术、检测活动性结核病的γ-干扰素释放试验。

3. 已上市、但WHO未进行评估的新技术

主要是分子技术，包括iCubate 系统（美国）、TB 耐药检测（Capital博奥 生物公司，中国）、EasyNAT TB诊断试剂盒（优思达 中国）和Truelab/Truenat MTB （印度）。

4. 20xx年WHO将进行评价的诊断技术

（1）分子技术：

1）TB-LAMP（Eiken，日本）技术：采用分子技术在痰标本中检测TB的DNA，以替代痰涂片镜检。

2）分子DST方法（Hain Lifescience MTBDR sl）: 检测氟喹诺酮类和二线注射剂的耐药性，以替代传统药敏试验。

3）线性探针技术

（2）非分子技术

主要是Urinary LAM（Alere，美国）技术，在免疫系统严重受损人群中检测活动性结核。

5. 处于早期研发阶段的新技术

主要覆盖以下领域：与有机化合物相关的技术、分子技术、以培养基基础的技术、以及其他新的研发技术。

（二）新的诊断技术需求

诊断工具生产厂商需要掌握其产品的市场需求和市场规模，因此，确定目标产品框架（TPPs）是将终端用户的市场需求与产品研发者目标进行综合考虑的重要步骤。目标产品框架包括以下内容：

1. 可检测所有类型结核病的非痰标本即时诊断技术

目前最急需的检测技术之一是采用非痰标本（如：尿、血液、口腔黏膜分泌物、唾液、呼出的气体）检测肺结核、肺外结核，并可确定是否可启动治疗或当天即可明确诊断。

2. 即时类选检测技术

需要一种简单的、低成本的检测技术，区分结核病患者和尚未患病但需进行进一步诊断的人群，这样可减少需进行结核病检测的人数并降低成本。

3. 可替代显微镜检查、基于痰标本的结核分枝杆菌快速检测技术需要一种快速、敏感、易操作的痰标本检测技术来替代显微镜涂片检查，以提高患者发现和治疗水平、减少传播，同时可实现早期诊断、降低病死率。

4. 可在镜检中心进行新一代DST

至少应可检测利福平、氟喹诺酮（包括莫西沙星）、异烟肼和吡嗪酰胺、二线注射剂（氨基糖甙类和卷曲霉素）的耐药状况。

二、抗结核药品

目前在抗结核治疗中应用的药物已问世40余年，一线药物治疗疗程为6个月，耐多药肺结核疗程更长（绝大部分患者需要采用二线抗结核药物治疗至少20个月），这与严重的副反应和低治愈率有关。在抗结核药品领域，目前需要缩短疗程和简化治疗的新药、改善MDR-TB治疗的有效性和耐受性的新药、改善TB/HIV双感患者治疗的新药。

总体上，截止20xx年8月底，10种新药或重组药物处于Ⅱ或Ⅲ期临床试验，1种药物（利福喷汀）同时处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中。

1. 对敏感结核病的治疗

（1）化疗方案中包含氟喹诺酮的2个临床试验：均采用4个月疗程，于20xx年完成了Ⅲ期临床试验。

1）OFLOTUB：采用加替沙星（400mg/天，每日服药）替代乙胺丁醇，组成化疗方案（2RHGZ/2GRH），在5个非洲国家随机选择1836例患者进行临床试验，观察终点是不良的结局，包括治疗失败、复发、死亡和退出。

结论：该方案并不优于WHO推荐的标准化疗方案。

2）ReMOX：采用莫西沙星替代乙胺丁醇或异烟肼，组成两个化疗方案，即：17周的利福平、异烟肼和莫西沙星，前8周增加吡嗪酰胺；17周的利福平和莫西沙星，前8周增加吡嗪酰胺和乙胺丁醇。以26周的利福平和异烟肼（前8周增加乙胺丁醇和吡嗪酰胺）方案作为对照，在9个国家共50个研究地区中随机抽取的1931例患者中进行非劣效性比较。

结论：对照组的治疗结局优于新方案组，不良反应方面无差异。

（2）既往的2个评估普通结核患者化疗方案的临床试验结果显示，在强化期用莫西沙星替代异烟肼或在继续期采用利福喷汀，这些方案的耐受性较好；在强化期采用利福喷汀每周1次（1200mg）和莫西沙星的6个月方案并不劣于目前推荐的6个月方案，但是，强化期每周2次利福喷汀（900mg）和莫西沙星的4个月方案疗效明显劣于目前推荐的6个月方案。

（3）结论：

综合关于莫西沙星的临床试验结果，可得到如下结论：不推荐在非复杂性的涂阳肺结核患者中使用含莫西沙星的4个月方案，采用第三代的氟喹诺酮替代乙胺丁醇或异烟肼并不能将疗程缩短2个月。

2. 关于利福喷汀的研究

对利福喷汀的研究，由于其研究目的的不同，目前同时在进行Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。

（1）评价利福喷汀是否可缩短药物敏感性结核病的疗程

1）TBTC Study 29：在涂阳患者中以标准化疗方案作为对照，评价利福平10mg/kg或利福喷汀10mg/kg（均为每周5天给药）两种方案（均不给予膳食指导）治疗2个月后的痰培养阴转情况，目前仍处于Ⅱ期临床试验阶段。

初步结论：这两个方案不能显著提高阴转率，但安全性和耐受性较好。

2）TBTC Study 29X：于20xx年和20xx年纳入334例涂阳肺结核患者，评价异烟肼、丙嗪酰胺、乙胺丁醇分别与利福平10mg/kg或利福喷汀10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg（均为每周7天给药）组成的化疗方案。

结论：安全性和耐受性较好，利福喷汀每日用药是否可缩短疗程，还需进一步开展研究。

（2）研究高剂量利福喷汀每日用药是否可提高药物浓度

? A5311：由NIH/ACTG进行的Ⅰ期研究。纳入44名健康志愿者，评价利福喷汀20mg/kg每日1次给药方案、利福喷汀10mg/kg每日2次给药且补充1个鸡蛋或低脂早餐对患者体内药物浓度的影响。结果显示两次给药和给予鸡蛋壳显著提高药物浓度。

（3）利福喷汀每日用药治疗活动性结核病的疗效

这两个Ⅱ期临床试验均20xx年完成，均采用中度剂量的利福喷汀

（7.5-10mg/kg）。

1）RioMAR：该临床试验在巴西进行，分别由NIAID和TBTC支持。该试验纳入121例成年涂阳肺结核患者，随机分配至两个化疗方案组，一组为利福喷汀7.5mg/kg/天+莫西沙星400mg/天+异烟肼+丙嗪酰胺（PMHZ），另一组为利

福平10mg/kg/天+乙胺丁醇+异烟肼+丙嗪酰胺（REHZ）。结果显示：前一方案具有安全性和可耐受性，且在强化期末的痰培养阴转率显著高于后一方案。

2）另一临床试验在南非开普敦进行，评价了在强化期采用利福喷汀450mg/天或利福喷汀600mg/天或利福平600mg/天治疗涂片阳性且药物敏感的结核病成年患者的效果和安全性。结果显示：利福喷汀在这一剂量上具有安全性和可耐受性，600mg剂量比450mg剂量具有更好的效果。

（4）TBTC Study 31：这一试验还未启动，计划于20xx年上半年开始纳入，样本量为2400例患者。将比较两个利福喷汀每日给药的4个月方案对于药物敏感性结核病患者的治疗效果。这两个方案为：在强化期，采用异烟肼、丙嗪酰胺、乙胺丁醇联合利福喷汀20mg/kg，或异烟肼、丙嗪酰胺、莫西沙星联合利福喷汀20mg/kg，两个方案均为每周7天给药，并联合膳食干预；在继续期，前一方案为异烟肼+利福喷汀，后一方案为异烟肼+莫西沙星+利福喷汀

3. 儿童结核的治疗

STEP-TB项目：由结核病药物发展全球联盟、WHO全球结核病项目和药物与健康产品部发起，由UNITAID资助，目的是加速儿童结核的治疗工作和终止儿童的流行。

4. 治疗MDR-TB 的新药物

（1）贝达喹啉：

? 20xx年12月，美国FDA批准其用于MDR-TB治疗

? 20xx年6月，WHO出版关于贝达喹啉在MDR-TB治疗中的使用规范 ? 20xx年4月，欧洲（EMA）批准在成年MDR-TB患者中使用

? 评价其安全性和有效性的Ⅱ期临床试验已经完成，另一个评价其在MDR-TB治疗9个月方案和6个月方案中的安全性和有效性的Ⅲ期临床试验计划于20xx年底启动，这一临床试验将被包含在STREAM试验中进行。

（2）Delamanid（OPC-67683）：处于Ⅲ期临床试验阶段，20xx年已纳入500例患者，预计20xx年完成。这一试验是评价Delamanid +OBR 6个月给药的疗效。

（3）评价Delamanid +OBR对儿童MDR-TB的治疗效果

已开展了2个临床试验，预计将于20xx年完成。

1） PK 研究：评价Delamanid +OBR的药代动力学。

2） Trial 242-12-233：评价Delamanid +OBR6个月方案的安全性、可耐受性、药代动力学、有效性

5. 新的药物敏感和/或耐药结核化疗方案

均处于Ⅱ期临床试验，包括：

（1）NC-002：评估莫西沙星+吡嗪酰胺+PA-824（Pa-M-Z）方案的有效性、安全性和可耐受性。纳入新诊断的药物敏感性或涂片阳性的MDR-TB成年患者，采用两种剂量的PA-824（100mg和200mg）治疗8周，检测固体培养基上的CFU的改变率。结果显示：这一方案对药物敏感性结核和MDR-TB均有杀菌活性，且这一杀菌活性明显优于HRZE方案。

（2）NC-003：评估氯苯吩嗪、贝达喹啉、PA-824和吡嗪酰胺组成的化疗方案对药物敏感结核的疗效。这一试验纳入了105例新诊断的涂阳肺结核患者，对7个方案治疗后0-14天中不同时间的CFU进行了比较。采用的7种方案为：HRZE、单独用氯苯吩嗪、单独用丙嗪酰胺、贝达喹啉+PA-824+Z、贝达喹啉+PA-824+Z+氯苯吩嗪、贝达喹啉+PA-824+氯苯吩嗪、贝达喹啉+ Z+氯苯吩嗪。

结果显示：PA-824+贝达喹啉+ Z具有较强的杀菌活性，应进行更长时间的观察；氯苯吩嗪并未显示出杀菌活性。

（3）MAMS-TB-01：由EDCTP资助并由PanACEA实施，该试验评估由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星和SQ-109组成的3个月的化疗方案的疗效，其评价终点是液体培养的阴转率。这一试验于20xx年5月启动，20xx年3月由IDMC进行了安全性和有效性的评价，结果显示：没有足够的证据显示这些方案可以缩短疗程，但同时也没有证据显示这些方案劣于标准化疗方案。

6. 潜伏感染治疗

（1）Study 26：20xx年发布了研究结果，每周一次12个剂量单位的H/P组与对照组效果相似。同时，该试验的研究者也发布了结果，在2-18岁的儿童潜伏感染者和13岁以上没有接受抗病毒治疗的HIV感染者中，该方案的效果并不低于对照组。

（2）Trial A5279：20xx年5月启动，至20xx年7月，该试验纳入2075人（样本量为3000人），采用异烟肼300mg+利福喷汀600mg每日给药30天方案，与异烟肼300mg每日给药9个月方案向对比。

三、结核疫苗

全球结核病疫情的缓慢下降和MDR-TB疫情的增长，显示需要新的有效的结核疫苗。预防结核病的卡介苗（BCG）已经问世近100年，虽然对儿童严重结核具有保护作用，但对于成人肺结核的保护效力差异极大；BCG也不被推荐用于HIV感染的婴儿。基因技术的研发、免疫学和系统生物学研究的进展为新的结核疫苗的研发提供了机遇。

过去的十年中经历了结核疫苗研发的两个阶段，一是研发优于BCG的疫苗或BCG替代疫苗，二是采用初免-加强免疫策略，即在新生儿中使用BCG而在青少年和成人中使用另一种增强型的新疫苗。目前全球进入临床试验的候选疫苗比以往任何时期都多，包括重组BCG疫苗、结核分枝杆菌减毒株、病毒载体疫苗、蛋白/佐剂联合疫苗、结核分枝杆菌提取物。

15种候选疫苗处于临床试验中，大部分为预防性结核疫苗（预防感染或预防潜伏感染后进展为结核病），其中2个为BCG替代疫苗，1个免疫治疗疫苗。

（一）MVA85A

是牛津大学设计、表达结核分枝杆菌Ag85A的病毒载体减毒疫苗，是一种用于BCG初免婴儿的增强型疫苗，已于2009-20xx年在南非完成Ⅱb临床试验。将在塞内加尔和南非纳入650名接种BCG、HIV感染者中进行Ⅱ期临床试验，以评价其安全性和免疫原性。该试验结果将于20xx年初发布。

（二）M72+AS01e

是GSK研发的蛋白亚单位疫苗，是一种可提高免疫活性的新型佐剂。将由GSK和Areas在南非、肯尼亚和赞比亚等三个结核病高流行国家纳入3600名接种BCG、IGRA阳性且HIV阴性者进行Ⅱb临床试验阶段，以评价两种剂量的疫苗的保护率、安全性和免疫原性。

（三）Crucell Ad35/AERAS-402

是一种用于婴儿、青少年和成人的增强型腺病毒载体疫苗，处于Ⅱ临床试验阶段，以评价其安全性和免疫原性。

（四）蛋白亚单位佐剂疫苗

包括Hybrid 1:IC31、H56:IC31和H4:IC31等三种疫苗，由丹麦哥本哈根血清研究所研发。后两个疫苗正由Areas在非洲进行Ⅱ期临床试验阶段；同时，H4:IC31正在南非的IGRA和HIV均阴性的青少年中进行Ⅱ期研究，以评价其对预防结核分枝杆菌感染的效果。

（五）VPM 1002

是一种活的重组疫苗，最初由Max Planck生物学研究所研发，后续由Vakzine项目管理部门、TBVI和印度血清研究所研发。最近已在南非完成Ⅱa临床试验，评价其安全性和免疫原性的第二阶段Ⅱ期临床试验阶段将在HIV感染的新生儿中进行。

（六）RUTI

是一种用于免疫治疗的灭活疫苗，已在南非完成Ⅱ期临床试验，计划将开展Ⅲ期临床试验。

（七）M. vaccae

中国安徽的一家制药公司研发的疫苗，正在中国的PPD> 15mm的人群中进行Ⅲ期临床试验，以评价其安全性和有效性。VaccaeTM目前已在中国获得标准抗菌治疗佐剂的注册。

（八）处于Ⅰ期临床试验阶段的5种疫苗

1. MTBVAC：由萨拉戈萨大学、巴斯德研究所、BIOFABRI和TBVI共同研发，是第一个进入Ⅰ期临床试验的结核分枝杆菌减毒活疫苗。Ⅰ期临床试验以完成，计划将在新生儿中进行Ⅱ期研究，在青少年和成人中的评价也在考虑之中。

2.ID93+GLA-SE：是一种由新型佐剂GLA-SE构建的重组融合蛋白，由感染性疾病研究所（IDRI）联合Areas公司研发。最近在南非的成人中完成了安全性和免疫原性评价的Ⅰ期临床试验，目前正计划与Areas公司共同进行预防复发的临床试验。

3.Ad5 Ag85A：是一种表达Ag85 的腺病毒，由McMaster大学和一家位于中国天津的生物制品公司共同研发。已完成的Ⅰ期临床试验显示，没有发生与疫苗相关的不良反应，且其免疫原性更强。目前正计划进行安全性和免疫原性评价的Ⅰ期研究。

4.DAR 901：一种热灭活的M. obuense分枝杆菌，由达特茅斯大学和Areas公司共同研发。评价其安全性和免疫原性的Ⅰ期临床试验正在77名接种BCG、HIV感染且未感染结核分枝杆菌的美国人中进行。

5.TB/FLU-04L：是一种重组的流感病毒载体疫苗，由生物安全问题研究所和流感研究所共同研发，并获得国际专家的支持。这一疫苗被设计为可应用于婴儿、青少年和成人的粘膜增强型疫苗。最近已在接种BCG、QuantiFERON TB-Gold阴性的健康成年志愿者中完成了Ⅰ期临床试验，计划将开展Ⅱ期临床试验。

四、研究与发展在20xx年后结核病控制策略中的作用

要实现20xx年后结核病控制策略中降低死亡率和发病率的目标，需要新工具增强结核病诊断、预防和治疗工作，―增强研究与创新‖是20xx年后结核病控制策略中提出的三大基础支柱之一，这一内容被进一步分为两个部分，一是新工具、干预措施和策略的探索和发展，二是实施和影响评估的研究。

―研究支柱‖是实现20xx年后目标以及其他两个支柱所必需的，强调需覆盖所有的领域，包括：

（1） 基础研究：开发新的诊断工作、药物和疫苗

基础研究是研发新工具以改善结核病的治疗和控制，通过这些研究可以更好地了解结核分枝杆菌、细菌与宿主之间的交互作用，为将新技术转化为可应用的产品提供基础。

研究人员正在重新定义结核病、潜伏感染进展为结核病的过程，更好地了解结核分枝杆菌在宿主体内的表现，这些进展有助于更好地掌握病原学、证实与结核病诊断相关的生物标志，也有助于提出新的抗结核药品靶标以及保护免疫力、疫苗有效性和对治疗的反应的早期指标，这些将对新干预措施的选择和评估提供便利条件。

（2）实施性研究：在改善的卫生系统中推广新工具和新策略

需要在国家水平上开展更广泛的工作，进行更多和内容更宽泛的实施性研究来选择最好的措施和创新的工具，例如：获得结核病流行状况和卫生系统覆盖方面的数据。同样的，在国家水平上实施的措施与全球推荐的策略保持一致也是必要的。

附：我国20xx年耐多药肺结核疾病负担的计算

1．计算公式 M=

M：总的MDR的发生数；Pn：新患者中MDR率；Pr：复治患者中MDR率；

Cn：登记的新患者数；Cr：登记的复治患者数

2．计算方法

现以20xx年为例，估算全国的耐多药肺结核疫情。

根据WHO20xx年年报，细菌学确诊新发病例（新涂阳）275915例，临床诊断病例（新涂阴）512469例，肺外结核30767例，细菌学确诊复发病例（复治涂阳）28025例。因此，全国全年可以发现的耐多药数为：

M=新涂阳患者中MDR率×新涂阳患者数＋新涂阴患者中MDR率×新涂阴患者数＋肺外结核患者中MDR率×肺外结核患者数＋复治患者中MDR率×复治患者数

因为，暂无新涂阴患者和肺外结核患者中MDR率的资料，以新涂阳患者中MDR率暂时代替。

=5.71%×275915＋5.71%×512469＋5.71%×30767＋25.64%×28025=53959例，约5.4万例

也就是说，若20xx年对全国已登记的活动性肺结核患者进行筛查，大约可以发现53959例患者。