一般情况下,1台设备做一个方案、出1份报告。
清洁的目的
1、清洁验证要达到的目的是:确认清洁方法和程序能够足以使污染物降低到“可接受”的水平。
有人认为清洁验证只是要对产品的残留进行评估,这不全面,清洁验证必须对所有污染物的残留进行评估。
2、污染物的种类
(1)物理性物质(可通过挑拣简单去除,不在验证讨论范围)
(2)化学性物质
(3)微生物
化学性物质又可分为:
①上批产品的残留物,包括主药和辅料。
②清洗液残留物。
③空气中和灰尘和微粒。
④润滑剂
⑤消毒剂
⑥清洗过程发生的分解产物(产品、清洁剂)
清洁验证主要围绕化学性污染物和微生物污染物进行。
验证方案
验证方案的内容应包括:
1.验证的目的
2.执行人和职责
3.使用设备的描述
4.生产结束、清洁开始、清洁结束,生产再开始的时间间隔(要考虑设备在使用后到清洁前放置的最长时间,和清洁后到再次使用前的最长时间)
5.清洁SOP
6.监测设备
7.取样程序、方法和原理
8.取样位置
9.连续执行的清洁循环的次数
10.回收率研究的数据
11.分析方法(包括检测的限度和定量的限度)
12.可接受标准和确定的理由
13.QA的参与和领导层的批准
验证记录的报告
验证记录必须完整的清洁操作记录和具体操作者的签名,应该由生产管理人员检查并由QA人员审核。
验证记录必须由完整的检测结果的原始数据。
验证报告必须有结论
而且结论必须达到:所有的检测结果都符合可接受的标准
检查要点
1.验证人员:检查执行验证方案的人员是否具备足够资格和经验,是否经过培训(清洁方法。清洁SOP、检测方法等诸方面的培训),如果缺乏资格、缺乏经验、缺乏培训,则可以认为所做的验证是无效的。
手工清洁难以验证,但可以检查其熟练程度,可以检查其是否受过良好的培训(通过检查人员的清洁培训记录)
人员的清洁培训记录应该存档,验证报告中应该反映人员的培训情况以便查阅。
2.取样方法
通常的取样方法是擦拭法和淋洗液取样法,也有使用空白批法的
应检查企业是否将擦拭法和淋洗液取样法结合使用。
擦拭取样法:是直接取样法
优点:可对已经干燥的或不溶的残留物取样
缺点:一般来说最难清洁的地方也是最难擦到的地方,而设备通常总是有些地方无法擦到。而且只能假定污染物是在表面均匀分布(实际上不是这样)。另外就是必须用取样面积推算整个面积。
淋洗取样法:是间接取样法
优点:可对大面积、难达到的系统(如管路)或不能拆卸的部分进行取样。
缺点:可能会有残留物或污染物不溶解,或者虽然溶解了但残留在设备内(不能彻底排出)。
3.取样程序和取样位置
简单询问取样程序,了解企业是怎样确定最难清洁位置的。询问和检查取样位置(验证方案应该明确确定取样的具体位置)。
4.分析方法
检查分析方法是否能经过验证,或者有证据说明本方法是恰当适用的。
应检查方法的重现性或者回收率的一致性。
5.限度(即“可接受”标准)的设定
应检查企业限度的设定依据,企业设备的限度必须能够达到和能证实,必须符合逻辑基础
逻辑基础
1.产品的属性
2.成分的多样性
3.成分的剂量
4.成分的生物活性(或效力)
5.成分的毒性
6.成分的溶解度
应检查企业是否是选择难溶解的、低剂量、高活性、强毒性、难检测的成分设定限度的。 对高致敏性、高活性的物料,可能被要求使用最灵敏的方法也不能被要检出。 限度的通常三个标准:
1.目测清洁
2.在另一产品中含量小于10mg/kg
3.小于治疗剂量的0.1%
目测清洁总是第一标准
10mg/kg是药典中对重金属的限度标准
采用这个标准,是假定:残留物与重金属一样对人(畜)有害。但对有高活性的物料可能标准太宽。
企业要自己研究最差状况,确定清洁限度。
国家不会为具体产品设定限度标准。
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