(1) 清洁验证的一般要求

清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，它的目的是确保产品不会受到来自 于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染。

为了证明清洁程序的有效性，在清洁验证中应至少执行连续三个成功的清洁循环。 对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及 潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考査降解产物。

对于没有与药物成分接触的设备（如加工辅料用的流化床或包衣片所使用的包装设 备），清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等 因素。

清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间： ?

设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”）；

?

设备清洁后至下一次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”）。

(2) 清洁验证的前提条件

进行清洁验证的前提条件是:

?

清洁程序已批准，其中包括关键清洁程序的参数范围；

?

完成风险评估（对于关键操作、设备、物料包括活性成分、中间体、试剂、辅 料、清洁剂、以及其他可能影响到清洁效果的参数）；

?

分析方法经过验证；

?

取样方法已经批准，其中包括取样规程和取样点；

?

验证方案已经批准，其中包括接受标准（根据不同设备制定）。

(3) 测试项目

清洁验证中涉及的测试项目应根据产品的类型通过风险分析而定，通常需考虑以下 内容：

參 目 测 检 查 ；

?

活性成分残留；

?

清洁剂残留；

?

微生物污染；

?

难清洁并可能对后续产品造成不良影响的辅料（如色素或香料）。

( 4 ) 取样

清洁验证中应用的取样方法应详细规定并且经过批准，选择取样方法时应考虑残留物 和生产设备的特性。

3 产品质量实现的要素

化学成分残留取样：

应根据残留物的性质以及生产设备的特点选择取样和测试方法。常用的取样方法包括 擦拭法和淋洗法。由于残留物在设备表面并不是均勻分布的，因此，选择取样点时应考虑 “最差条件” ，例如最难清洗的材质或位置。

?

擦拭法是通过使用棉签等取样工具蘸取适当的溶剂对规定面积的设备表面进行擦 拭的取样方法。

?

淋洗法是通过使用适当溶剂对设备表面淋洗之后收集淋洗液的取样方法。其中包 括收集清洁程序的最终淋洗水或清洁后使用额外溶剂淋洗的方式。

备注：收集最终淋洗水的方法适用于淋洗水能够接触到全部设备表面的清洁方法，如 在位清洁（Cleaning In Place，C IP )方法。采用额外溶剂淋洗的方法因较难控制取样面积， 不推荐作为首选的取样方法（尽量选择擦拭法）。

微生物污染取样

根据生产设备和环境条件，可采用擦拭法（使用无菌棉签）、接触平皿法或淋洗法进 行微生物取样。取样点中应包括最差条件，如最难清洁的位置或最难干燥的位置。

(5) 接受标准

国内外的法规中都未对清洁验证的接受标准进行明确规定，企业可以根据产品、剂型 等实际情况制定清洁验证的接受标准，一般有以下的方式：

參目测标准

设备清洁后无可见残留（包括所有类别的外来物质：如水、试剂、溶剂、化学物质 等)。

?

活性成分残留水平

针对制剂产品

活性成分的接受标准应根据前一产品的药理活性、毒性以及其他的潜在污染因素确

定。常用的方法有以下3 种：一般标准、基于日治疗量的计算标准、基于毒性数据的计算 标准。其中一般标准和基于日治疗量的计算标准较为常用，也可以采取从其中选择最严格 的限度。

? 一般标准

通常，待清除产品（前一产品）活性成分在后续产品中出现应不超过10mg/kg ( = 10mg/kg)。

?

基于日治疗量的计算标准

如果后一产品以及待清除的活性成分的日剂量已知，则最大允许携带量（Maximum Allowable ( Acceptable/Allowed) Carryover，MACO) 可以通过前一■产品的最小单剂量 (Minimum Single Dose, M SD )与后一产品的最大日服用量（Maximum Daily Dose，MDD) 根据下列公式计算。如后一产品为Y ，前一产品为X ，则：

_ MSP (X) x 1000000

MDD (Y) xSF

MACO

[mg/kg] 最大允许携带量

MSD ( X ) [ 活性成分mg]

MDD (Y)

[m g],最大日服用量，如每日服用的总片重

a

质 量 管 理 体 系

1000000 mg与 kg的换算因子

S F 安全因子

应根据后续生产的产品类型和应用方式（如口服、外用或注射用）确定安全因子。作 为推荐，制剂的安全因子可设为1000。

当SF = 1000时，可接受的最大允许携带量为后一产品日最大剂量中前一产品最小单 剂量的1/1000。

辅料

通常针对辅料的清洁限度使用目测标准即可（见上文）

可接受的微生物限度

企业制定清洁验证的微生物限度时可以考虑产品、剂型、清洁方法的特点以及环境级 别等因素。如果没有其他特殊考虑因素，建议根据生产区域的洁净级别选用中国GMP A

质 量 管 理 体 系

(2010版）附录1 中的表面微生物限度（表 3-30)。

表 3 - 3 0 中国GMP (2010版）附录1 中的表面微生物限度

表面微生输

接 碟 <<p55o?) efii/碟

A

<1

B

5

C

25

D

50

(6) 测试和结果的评估

清洁验证中应采用验证过的分析方法对残留物或污染物进行测试，接受限度应根据所 涉及的产品的特性而定。

应使用专属性的分析方法（如色谱法）对残留物进行测试。

如果使用非专属性的测试方法如总有机碳法、电导率法或紫外吸收法，应证明结果与 专属方法的测试结果等效或者采用最差条件对结果进行评估（例如：使用总有机碳法测量 淋洗液中活性成分残留含量时，无法区分测试到的碳来自前一产品活性成分、辅料还是清 洁剂。这种情况下，最差条件意味着，测试出的总有机碳全部认为来自于前一产品的活性 成分）。

计算单位面积上污染物的残留量时，设备的总面积应为后一产品生产所涉及到的所有 设备面积之和。

因为受到设备表面的类型和特性（材料、粗糖程度）、取 样 （包括取样方法和取样材 料）和分析方法等的影响，残留物的测量值通常低于真实值。因此应通过真实值与测量值 之间的比例关系计算出真实值，从而将计算结果修正到更接近真实值的水平（对结果进行

补偿）。这个比例关系被称作回收因子（Recovery Factor，RF)。

回收因子为污染物（活性成分或清洁剂）残留量的实际值与残留量的测量值之间的比 值 （回收因子总&1)。

n r 残留量的实际值

_残留量的测量值

回收因子应通过分析方法验证而得到，在方法验证时应针对不同的取样方法以及不同 的表面材质分别测试回收因子。如果测得的回收因子>2，通常应考虑选择其他更合适的 取样和分析方法。

分析方法验证内容详见“质量控制系统指南”。

残留 量 [mg/m2] 应按照下列公式进行修正计算：

RP x RF

X = ^ F ~

X

残留 量 （修正值）

AP

取样面积

RP

样品中检出的残留量（测量值）

RF

回收因子

( 7 ) 分组概念（Bracketing Concept)

3 产品质量实现的要素

同一个清洁程序可能会应用在不同的产品、工艺和设备上。在清洁验证时不必针对每

个独立的因素分别进行测试，而可以选择一个“最差的条件” （例如，最难清洁的产品或 最难清洁的设备），通过只对“最差条件”进行测试进而推断清洁方法对于其他条件同样 有效。这样的操作方式称为“分组”。

分组时可以考虑以下因素，但不局限于：

?

剂型

?

活性成分的含量（例如配方相同但活性成分含量不同的产品）

?

生产设备（如将相同或相似的设备进行分组）

?

清洁方法（如对使用相同清洁方法的几个相似产品进行分组）

最差条件的选择包括但不局限于：

?

待清除物质的溶解性（如最难清除的活性成分）

?

待清除物质的毒性

?

设备尺寸和结构（如最大的接触面积或最难清洁的表面）

(8) 文件

清洁验证方案应经过质量部门正式批准。清洁验证方案中应规定清洁程序验证的细

节，其中应包括：

?

验证的目的；

?

执行和批准验证的人员职责；

參对所使用的设备的描述；

?

生产结束至开始清洁的时间间隔（待清洁放置时间）；

?

每个产品、每个生产系统或每个设备所使用的清洁规程；

拳需连续执行的清洁循环的数量；

?

常规监测的要求；

參 取 样 规 程 ，包括选择特定取样方法所依据的原则；

?

明确规定取样位置；

參计算结果时所用的回收因子；

?

分析方法，包括检测限度和定量限度；

參 接 受 标 准 ，包括设定标准的原则；

參根据分组原则，验证可以涵盖的其他产品、工艺或设备

參再验证的时间。

清洁验证报告

验证之后应起草最终的清洁验证报告，其中应包括清洁程序是否通过验证的明确结 论。应在报告中确定对于验证过的清洁程序的使用限制。报告应经过质量部门的批准。

(9) 再验证

已验证过的清洁程序通过变更管理进行控制。当下列情况发生时，需进行清洁程序的 再验证：

?

当清洁程序发生变更并可能影响清洁效果时（如清洁剂的配方发生变化或引人新 清洁剂或清洁程序参数发生改变时）;

?

当设备发生变更并可能影响到清洁效果时；

质 量 管 理 体 系

?

当分组或最差条件发生变化并可能影响到验证结论时（如引入新产品或新设备而 形成了新的“最差条件” 时）；

?

当日常监测中发现异常结果时；

參定期再验证：每个清洁程序应定期进行再验证，验证的频率由企业根据实际情况 制定。对日常清洁程序监测结果的回顾可以作为周期性再验证。与在位清洁系统 相比，手工清洁方法应采取更高频率的再评估。

?

结果计算

生产设备主要包含2 种材质—

不锈钢和塑料（共 5 个主要部件），在设备的不锈钢

材质表面选择一个取样点，塑料表面选择2 个取样点，通过擦拭法取样测试。 用擦拭法测试A 物质在不锈钢表面和塑料表面的残留量，其回收因子分别为

 

第二篇：清洁验证规程

第 1 页 共5页

清洁验证规程

1 适用范围

本标准适用于公司药品生产中所有与产品接触的设备、容器具清洗效果的验证。包括化学和微生物两项指标。

2 清洁验证的目的

通过对制定的清洁SOP进行验证，考察清洁过程是否能始终如一地符合预定标准，降低交叉污染的风险。

3 职责

生产技术部：负责清洁验证方案的起草及验证的实施。

质量部QC：负责按计划完成清洁验证中的相关检验任务，确保检验结论正确可靠。

QA验证管理员：负责验证工作的管理，协助清洁验证方案的起草，组织协调验证工作，

并总结验证结果，起草验证报告。

质量部经理：负责清洁验证方案及报告的审核。

质量总监：负责清洁验证方案及报告的批准。

4 内容

4.1 清洁验证小组成员

生产技术部技术人员、QC主管、QC检验员、设备管理员、QA验证管理员。

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4.2 清洁验证范围的确定

所有与产品直接接触的生产设备、容器、工具。

4.3 清洁验证前应明确：

4.3.1 制造产品的类型和数目。

4.3.2 产品处方/材料的特性。

4.3.3 设备的特性。

4.3.4 设备在生产过程中的作用。

4.3.5 评价清洗过程的潜在问题。

4.4 清洁验证的前提条件

4.4.1 检查是否起草清洁SOP，清洁SOP应包括以下内容：

4.4.1.1 SOP名称

4.4.1.2 SOP适用范围

4.4.1.3职责（本SOP涉及的责任部门或责任人）

4.4.1.4 SOP的操作步骤或程序

4.4.1.5清洁的范围或对象

4.4.1.6清洁实施的条件及频次

4.4.1.7进行清洁的地点

4.4.1.8清洁用的设备及设施

4.4.1.9清洁所用的清洁剂及其配制方法

4.4.1.10清洁方法及清洁用水

4.4.1.11清洁设备及器具的干燥与存放

4.4.1.12消毒剂及其配制

4.4.1.13消毒频次及方法

4.4.1.14清洁（及消毒）效果的评价

4.4.2清洁SOP的执行检查

4.4.2.1对照SOP检查是否有效执行。

4.4.2.2保证对所有关键步骤进行监控。

4.4.2.3通过不同操作人员进行对照确认。

4.4.2.4修订SOP并培训所有操作人员。

4.5清洁验证步骤

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4.5.1制定验证计划（因清洁验证一般与工艺验证同时进行，故可在工艺验证计划中体现。）

4.5.2起草验证方案（应包括验证对象、验证方法、接受标准等。）

4.5.3验证具体实施（相关部门验证责任人执行验证方案，提供相关结果和记录。）

4.5.4验证报告（QA验证管理员组织对验证结果的讨论和分析，并负责起草验证报告。）

清洁验证报告应包括：

4.5.4.1清洁验证过程简介，并应包括验证批次、批号

4.5.4.2清洁验证检验记录

4.5.4.3明确的清洁验证结论

4.5.4.4附上经验证的清洁SOP或编码

4.5.4.5 评价分析

4.6验证产品的确定

4.6.1进行产品分组

列出待进行清洁验证的设备所生产的产品

具有类似的毒性、类似的处方、类似的管理方法和危险水平，在类似的设备上生产，并采用相同的清洗规程的产品，划为一组。

4.6.2在已确定的产品分组中，选择一种最不易清洗的产品作为验证产品。

4.7验证方法

以正确的取样方法及测试方法测定验证对象清洗程度，为确定清洗效果的稳定性和重现性，验证至少须连续三次。

4.8取样方法

4.8.1洗液法：取清洗过程中最终洗出液作为被检样品的方法，适用于储罐、提取罐、混料机、

搅拌釜、包衣锅等内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规定洗液量。

4.8.2棉签取样：用清洁或含有乙醇的棉签等擦拭指定的区域面积，适用于各种机械表面残留

物的测试，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易被固体残留物、液体沾污的地方作为清洗验证的关键点。

4.9接受标准确定

4.9.1化学验证及可接受标准（针对换品种时）

4.9.1.1所选择的验证产品生产结束后，按规定的清洗程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。

4.9.1.2冲洗溶剂取样法

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目的：评价活性成分在整个设备内表面（或与产品接触部位）的潜在残留量。应采用

对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶剂。

取样位置：设备出料口。

检验方法：HPLC或效果类似的方法。

洗液法最大允许残留物浓度

10ppm×下一品种批量*×50%*÷收集洗液体积

*为了使得验证结果符合产品分组中的任一种情况，批量选择产品分组中最小批量。 *50%即冲洗取样效率。

4.9.1.3最难清洗部位棉签取样。

目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签用合适的溶剂润湿。

取样位置：选择设备最难清洗的部位。

检验方法：HPLC或效果类似的方法。

每一取样棉签最大允许残留量=10ppm×50%*×下一品种批量×取样面积÷与产品接触的表面积

*50%即取样效率。

4.9.1.4最终冲洗水取样

目的：评价水溶性成分（包括清洗剂）的潜在残留量，同时以冲洗用水为空白对照。 取样位置：设备出料口。

检验方法：紫外分析≤0.05abs；波长范围：210-360nm

4.9.2微生物验证及可接受标准

4.9.2.1微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成

取样过程的污染。

4.9.2.2最难清洗部位棉签法取样。

目的：评价最难清洗部位微生物污染情况，取样前无菌棉签须预先在无菌生理盐水中

润湿。

取样方法：用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，在验证对象的规定大小内表面上擦拭

后，放入灭菌试管内备用。

检验方法：菌落计数法（CFU）或其它方法。

可接受标准：口服固体制剂≤100CFU/10cm2； 口服液体制剂≤20CFU/10cm2。

4.9.2.3最终冲洗水取样

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目的：评价整个设备表面微生物污染情况，同时以冲洗用水为空白作对照，排除生产

用水的微生物污染。

取样方法：凡以水作清洗剂的可直接收取最后一次清洗水约100ml作试样。

检验方法：菌落计数法（CFU）。

可接受标准：≤100CFU/ml

4.10清洗程序的再验证

如果存在下列情形之一时，须进行设备清洗程序的再验证：

4.10.1清洗程序有重要修改。

4.10.2生产的产品有所改变。

4.10.3设备形状有重大变更。

4.10.4规定的验证周期。我公司定期的再验证周期一般为一年，可根据首次验证情况在验证报告中予以规定。

4.11验证文件格式、验证组织、实施详见《验证管理程序》。

5相关文件

《验证管理程序》 1205·001

《物料取样SOP》 1302·001