1           目的：建立清洁验证标准操作程序，对清洁验证的方式、内容、标准作一般性规定，使验证文件格式达到统一规范。

2           范围：适合清洁验证方案的验证标准制定和起草、实施。

3           责任：指导原则参见验证/确认的标准管理规程，具体职责见附件。

4           内容：

4.1  确认清洁SOP内容需包括一下几点：

a）  明确文件名称及编号。

b）  明确清洁的范围或对象。

c）  明确清洁频次。

d）  明确进行清洁的地点。

e）  明确清洁时限：包含设备与器具使用后至清洁最长存放时间、清洁后至使用前的最长存放时间。

f）  明确清洁剂种类及配制方法：应根据生产的产品特性选定清洁剂，如纯化水、注射用水、95%乙醇等适宜溶液，并确定其配制方法。

g）  明确清洁用的设备设施，如必要需写明设备设施的操作方法。

h）  明确清洁操作流程：应依据待清洁设备、器具的特点，在生产过程中的作用，制定详细的清洁流程，如有可拆卸部件，还需要规定各部件的拆卸与安装的顺序和方法，确保操作工人可以用重现的方法对设备器具进行清洁。

i）  明确清洁效果的评价标准。

4.2  选取参照物：

4.2.1  对比各产品的特性（毒性，溶解性等）、批量，选取参照物（最难清洁物质）。

4.2.2  明确清洁剂的特性确定清洁剂是否也选为参照物。

4.3  确定取样方法：

取样方法包含但不仅限于以下两种：

a）    棉签擦拭取样法：

目的：评价活性成分在整个设备内表面（或与产品接触部位）的残留量。

操作方法：应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶媒。将符合标准的棉签用溶媒润湿后在选定的区域选取面积为5×5=25cm²  或10×10=100cm² 进行擦拭，将药签头按在取样表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面，翻转药签，将药签的另一面也在取样表面上擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。如图所示：

擦拭完成后，将药签放入装有符合要求的溶剂中的三角瓶中，以浸泡液萃取液作为被检验样品。

b）    最终淋洗水取样：

目的：适用于评价擦拭法不易取样的水溶性成分在设备表面的残留量，如：配制系统、灌装机、储罐等包含较多且长的管路及密闭的液体制剂的生产设备。

操作方法：取清洗过程中最终洗出液作为被检样品。需根据检出的灵敏度规定洗液量。

4.4  确定取样点：

4.4.1  棉签擦拭取样点：结合设备与器具特点，选定最难清洁的最差区域为取样点。如机械设备的边角，焊接点等。

4.4.2  最终淋洗水取样：淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。

4.5  确定残留限度标准：

4.5.1．1残留物浓度限度L：下批产品中含上批产品活性物质的量应低于10ppm（1/100，000）。

设产品A为上批产品，产品B为下批产品。

计算公式：MC=

MC：取样区域最大允许残留物限量

R:10ppm=10mg/kg

S:产品B的最小批量（kg）

T:产品A与B生产中与产品接触的共用总表面积（cm²）

U:取样面积（cm²）

4.5.1．2在液体制剂中，最终淋洗水样品中残留物浓度限度简化为10ppm（10ug/ml）。

4.5.2残留量限度L：下批产品的最高日治疗量中含上批产品最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000。

计算公式：            L=  × ÷最大公共面积

上批产品最低日剂量MTDD＝每次给药片(粒)数×每片有效成分含量×每日最少给药次数

4.6  确定检验方法：

4.6.1  目视检测：

4.6.1．1设备、器具干燥后表面无可见残留物。

4.6.1．2接取淋洗水无可见异物。

4.6.2  残留限度检测：常用检测方法如色谱分析、TOC、PH、电导率、UV光谱、ELISA、比色法等。

4.6.3  如需要做微生物限度检测，直接取样部位可以采用接触碟直接采样，进行微生物检测；无法直接取样部位接取设备灭菌后冷凝水最为检测样品，进行微生物检测。

4.7  清洁验证实施：

4.7.1 成立验证小组：制造部、质量管理部、质量管理部检测中心及相关部门。

4.7.2制定验证计划：包括验证项目、责任部门、实施时间、完成时间、负责人等。

4.7.3制定验证方案：

4.7.3.1  统一格式的封面。

4.7.3.2  目录：本次验证大纲。

4.7.3.3  验证目的：本次验证的目的和主要内容。

4.7.3.4  验证范围：阐明本次清洁验证对象与清洁方法。

4.7.3.5  验证小组责任：参与本次清洁验证小组部门人员及其责任说明。

4.7.3.6  概述：包括本次验证的背景及必要的说明等。

4.7.3.7  方法制定依据及使用文件：验证中涉及到的法规及公司文件。

4.7.3.8  制定验证内容，一般应包括：

a）  参照物的选取。

b）  验证样品的制备。

c）  清洁方法：本次验证设计到的详细的清洁sop的内容。

d）  取样：确定取样方法、取样工具、取样点位置。

e）  确定检验项目的及判定标准。

f）  清洁验证为证明清洁sop的有效性，需做3次验证。

4.7.3.9  验证过程中偏差处理：如验证过程中发生偏差，按照《偏差的标准管理规程》执行，并需由验证实施部门负责人报请验证委员会重新进行验证。

4.7.3.10  验证结果及评定：确定清洁sop是否符合达到标准。

4.7.3.11  再验证：按照《验证/确认的标准管理规程》制定再验证周期。

4.7.3.12  附表：清洁验证所需要的附表。

4.7.4  验证实施：验证小组组长按照批准的验证方案组织实施验证，收集所需数据、资料及记录。

4.7.5  起草验证报告：

4.7.5.1  统一格式的封面。

4.7.5.2  目录。

4.7.5.3  清洁验证过程简介，并应包括验证批次、批号。

4.7.5.4  清洁验证检验记录。

4.7.5.5  明确的清洁验证结论。

4.7.5.6  附上经验证的清洁SOP或编码。

4.7.5.7  评价分析。

4.7.5.8  验证报告最终批准。

5  附件  清洁验证职责表

      6  文件的修订历史

7  相关记录  无

8  相关文件

   《验证/确认的标准管理规程》 

 

第二篇：004-01设备清洁验证管理规程

SMP-YZ-004/01 设备清洁验证管理规程 第1页共4页

设备清洁验证管理规程

SMP-YZ-004/01 设备清洁验证管理规程 第2页共4页

设备清洁验证管理规程

目的：规范清洗验证程序，有效防止药品污染；在另一方面通过验证检验设备清

洁操作规程是否能达到预期清洁效果。

范围：本规程适用于与产品直接接触设备清洗效果验证。包括化学和微生物两方

面内容。

职责：生产部、质量管理部、设备部。

内容：

1、清洗验证的目的：证明按规定的操作程序清洗的设备，在使用该设备生产药品

时，没有来自上批产品及清洗过程所带来的污染的风险，从而确保生产的药品是安全、纯净、有效的。它是防止混药混批的有效措施。

2、清洗验证的特殊规定：

2.1针对设备结构特点和生产产品固有特性制定设备清洁规程，在清洗规程的制定

时至少应明确规定清洗程序、清洗周期、清洁用工具、各部位清洗方法、以及选择的清洗剂、消毒剂种类等方面的内容。

2.2确定与药品直接接触设备的最难清洗部位，一般根据设备与物料接触的表面

积、生产经验、设备结构来确定；选择最难清洗产品种类，根据设备所生产药品的物理特性和实际经验选择1/3的难清洗品种分别测试。

2.3验证方法：尽可能选择一个能准确测定设备清洗后清洁程度的合理的取样方

法，为确保测试的重现性和清洗效果的稳定性，清洗验证应连续做同一品种三个批次的测试。

2.3.1取样方法和适用范围：

2.3.1.1洗液法：取清洗过程中最终淋洗水作为被检样品的方法，适用于储罐、管

道等人不便直接清洗到的窄小细长或人不便进入塔、罐等容器的设备清洗效果检测时使用。如输液溶配及药液输送系统用以检测药物残留物测试，注射用水系统清洗消毒后作微生物限度、不溶微粒检查等。在检测方面必须考虑检测灵敏度确定洗液量。

2.3.1.2擦拭法：用清洁或经乙醇消毒过的棉签等在指定的区域面积，适用于各种

机械表面残留物的测试，取样部位必须选择机械设备最难清洗部位，即为固

SMP-YZ-004/01 设备清洁验证管理规程 第3页共4页

体残留物、液体沾污的地方作为清洗关键点、检测的重点。

2.3.2检测方法：

2.3.2.1感观检测（目检、手感、鼻嗅等）：

2.3.2.2化学方法：

2.3.2.3仪器分析：

2.3.2.4微生物限度检测：

2.4可接受的限度范围：

2.4.1化学检验及可接受限度：

2.4.1.1经清洗后的设备目检无残留物痕迹、无残留气味等。

2.4.1.2允许残留含量：

检验方法：按其成品质量标准项下含量测定方法进行检测接受标准：≤10ppm即1/1000日剂量。

2.4.1.3最难清洗部位棉签取样。其目的是评价残留物浓度，取样前棉签用适当溶

剂润湿。取样位置应选择设备最难清洗部位。检验方法：按其成品质量标准项下含量测定方法进行检测接受标准：≤10ppm或1/1000日剂量。

2.4.1.4冲洗溶剂取样：其目的是评价成分在整个设备内表面（或与物料所接触部

位）潜在残留量。取样位置：储罐、管道等的清洗水出口。

2.4.1.5最终冲洗水取样：其目的是评价水溶性成分（包括清洁剂）的潜在残留量，

同时以冲洗水作空白对照。取样位置：储罐、管道清洗水出口。检验方法：紫外分析或其它合适方法。

2.4.2微生物检验及可接受标准：微生物取样应在化学检验取样之前进行，而且应

在另外一处类似难清洗部位取样。以避免造成取样过程的污染。

2.4.2.1最难清洗部位棉签法取样。

目的：评价最难清洗部位微生物污染情况，取样前无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。

取样位置：即用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，在验证对象上规定大小内表面上擦试后，放入灭菌试管内备用。

检验方法；菌落计数法（CFU）或其它方法。

可接标准：≤50CFU/棉签.

SMP-YZ-004/01 设备清洁验证管理规程 第4页共4页

2.4.2.2最终冲洗水取样。

目的：评价整个设备表面微生物污染情况，同时以冲洗用水作空白对照，排除生产用水的微生物污染。

取样位置：凡以水作为清洗剂质量管理部可直接收取最后一次清洗用水至少100 ml作试样。

检验方法：菌落计数法。

可接受标准：≤25CFU/ml或清洗水微生物限度标准。

3、清洁验证结论：

总结验证结果，整理验证报告由验证小组成员评价验证报告内容和结论。

4、验证文件：使用统一封面。

4．1清洁验证方案内容：目录、概述（本方案制定的原因及依据。实施计划，涉及到的程序）、目的、原理、执行的清洁程序、确定设备生产的一组产品、 选择产品的参数、取样位置（最好用图表）、检验方法、确定限度标准。 取样计划。

4.2验证的实施：观察记录进行分析检验。

4.3验证报告：对验证结果进行小结和评价，由验证小组审批。

5、设备清洁的再验证：

5．1如在下列任何一种情况需进行再验证。

5.1.1清洁程序作重大修改；

5.1.2生产的产品有所改变；

5.1.3设备大修后；

5.1.4产品质量出现问题时；

5．2设备清洗常规再验证的周期为三年。