《医疗器械临床试验规定》第十四条要求，医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义。因此，医疗器械临床试验中的统计学问题是至关重要的，主要体现在以下几个方面：

（一）试验的数据管理

为了保证临床试验的质量，申办者应指派有经验的监查员对临床试验的全过程进行监控。监查员在研究者和数据管理员之间起着桥梁作用。为了保证数据的可溯源性，应做好以下几点工作：

1、对每一临床试验的所有受试者，均应建立原始观察记录表（如病历）和一式三联、无碳复写的病例报告表（CRF）。

2、在试验实施过程中的每次随访后，研究者要及时、准确、完整、无误清晰地填写病例报告表。试验结束后，病例报告表的原件应由监查员送交数据管理员，其余两份复印件分别由研究者和申办者各执一份，以便在试验监查及数据管理发现错误时对CRF进行及时、有效的修改和更正。

3、数据管理员应根据病例报告表建立数据库，并保证数据库运行的正确性。

对于研究时间很长、随访次数很多的临床试验，为了早日发现临床试验实施及CRF填写中的问题、缩短数据管理和统计分析的时间，可以采取每完成一次随访送一次CRF到数据管理和统计分析机构的做法。

4、数据管理员还应对每一份病例报告表进行初步审核（目视检查）。初步审核通过后，由两名计算机数据录入人员分别独立地将病例报告表输入数据库中（两遍录入），并用软件对两遍录入的结果进行比较（两遍核对的原则）。如果两个数据库中数据不一致，需对照原始病例报告表查出原因，进行范围和逻辑检查。

只有在试验的全过程进行了严格的质量控制，才能建立高质量数据库，完成试验计划并达到最初的目的。

5、临床统计学专家应根据临床试验方案和病历报告表，采用国内外公认的标准统计方法和统计分析软件对数据进行分析，并写出统计分析报告，以便提供给研究者作为撰写临床试验报告的依据。

（二）样本量的计算

临床试验的目的是在目标人群的样本中收集有关医疗器械安全性和有效性的证据，然后用统计分析将试验结论推广到真实世界中与试验人群具有相同特征的全部人群。因此，必须选择有代表性的样本进行临床试验，才能保证得到科学、有效的结论。

通常，为了评价试验器械的有效性和安全性，应分别基于主要疗效评价指标或安全指标计算样本量，取其大者作为临床试验样本量。

但是，基于安全性评价指标计算得出的样本量往往很大，对于目前国内厂家实力，临床试验难以实施。因此，目前国内医疗器械临床试验的样本量计算往往基于主要疗效评价指标。 样本量计算时，首先应基于研究目的建立研究假设。研究假设分为零假设（或无效假设）和备择假设。例如，如果研究问题是“对于某个疾病，用试验器械治疗后，试验器械组疗效

优于对照组吗”? 针对该问题的两个假设是：

1、零假设H0。治疗组疗效不如对照组疗效。

2、备择假设H1。治疗组疗效优于对照组疗效。

实施者和研究者的目的就是要否定零假设，接受备择假设，即治疗组疗优于对照组疗效，并将从样本得出的结论推断到总体。

在上述统计推断过程中，可能会犯两类决策错误，分别是Ⅰ类错误（也称为α错误或假阳性错误）和Ⅱ类错误(也称为β错误或假阴性错误)。我们通常将α叫做显著性水平，把1-β定义为检验效能，或把握度。

一般而言，临床试验中对Ⅰ类错误和Ⅱ类错误的大小是有明确规定的。通常情况下，α不得超过5%（0.05），β不应大于20%(把握度不得低于80%)。

在用于假设检验的样本量计算中，不但要用到上述两个错误概率，还应考虑检验的类型(有效、非劣效或等效)，进行非劣效或等效试验时必须指明有临床意义的治疗组与对照组疗效的差值，即：由临床专家确定的具有显著临床意义的结果变量间的差别。

总而言之，样本的大小通常按照受试产品具体的特性、主要疗效评价指标及其参数来确定。应将样本量及其计算依据写在临床试验方案中。一般来说，进行样本量计算时，统计量应参照对照组已公开发表的国内外文献资料、国际标准、行业标准、部标或待测产品预试验的结果来估算。

（三）偏倚的控制

偏倚又称偏性，指在临床试验方案设计、实施及统计分析评价结果时，有关影响因素所致的系统误差，使得器械疗效或安全性的评价偏离真值。偏倚干扰得出正确的结论，在临床试验的全过程中均需防范其发生。有以下两个重要的控制措施：

1、随机化

多中心临床试验中，应采用中心随机的方法，即保证各研究中心内的治疗组与对照组是均衡可比的。随机分配表应由统计学专业人员使用国内外公用的统计分析软件产生，且具有可重现性。随机分配表是用文件形式写出的对受试者的处理安排，即处理的顺序表。

2、盲法

临床试验的盲法根据设盲的程度不同分为双盲、单盲和非盲（开放）。所需要的设盲程度取决于潜在偏性的强度和严重性。单盲设计使病人不知道自己进入的是治疗组还是对照组；双盲设计使病人和研究者都不知道那一组是治疗组。

医疗器械临床试验由于伦理、可操作性或器械的特殊性，经常无法进行盲法试验，此时可进行非盲的临床试验。但是，无论是单盲或非盲的临床试验，均应制定相应的控制试验偏倚的措施，使可能的偏倚达到最小。

（四）统计分析方法

临床试验中数据分析所采用的统计分析方法和统计分析软件是国内外公认的，统计分析应建立在正确、完整的数据基础上，应根据研究目的、试验方案和观察指标选择正确的统计方法。一般可概括为以下几个方面：

1、描述性统计：一般多用于人口统计学资料、基线资料和安全性资料，包括对主要指标和次要指标的统计描述。如：指出均数、标准差、最大值、最小值、中位数、百分率等。

2、计量资料：采用T检验、秩和检验等方法进行。

3、计数资料：采用卡方检验、校正卡方检验、Fisher精确检验等。

（五）统计分析报告

临床试验结束后，为了给研究者撰写临床试验总结报告提供依据，应将收集临床试验数据的病例报告表送交专业的数据管理和统计分析机构，以便对研究结果进行统计分析。专业的数据管理和统计分析机构除对各分中心数据进行统计分析外（国家药监局5号令要求），还应将所有各中心的数据合并在一起进行统计分析，并写出总结统计分析报告。统计分析报告中主要包括描述统计分析结果的表格和图形。

对器械进行有效性评价时，应给出每个观察时间点（随访点）的描述性统计分析结果。列出检验统计量、P值。例如，两治疗组t检验结果中应包含每组人数、均值、标准差、中位数、最小值、最大值、两组比较的t值和P值。对于多中心临床试验，疗效评价时应调整中心效应和基线效应（如果基线变量组间不均衡）。

器械的安全性评价，主要以描述性统计分析为主，包括使用器械情况（使用器械持续时间等）、不良事件发生率及不良事件的具体描述（包括不良事件的类型、严重程度、发生及持续时间、与试验器械的关系等）；试验前后实验室化验值的变化情况，特别是试验前正常、试验后异常且有临床意义的情况；异常改变及其与试验用器械的关系及随访结果等。必要时可进行组间差异的显著性检验。

 

第二篇：器械临床试验概述

? 医疗器械临床试验概述

国际上对医疗器械临床试验非常重视，1SO专门制定了医疗器械临床试验标准(ISOI4I 55 1和2)。美国FDA在19xx年发布了GCP指南，欧共体在20xx年发布了医疗器械临睐数据评价：制造商和授权机构(NB】指南(MEDDEV．2 7 1)．在这些标准或指南中，对医疗器械临床试验方案及数据处理进行统计学分析有原则要求。同时在ISO的具体产品标准中，也耐临睐试验有详尽要求。例如，在人工晶体系列标准(ISO11979)中，专门制定了“第7部 临床试验”(ISO1 1979．7—20xx有关接触眼镜和接触镜护理产品，专门制定丁“临床试验指南”标准(15011980-1997)；在心脏起搏器系列标准中， 专门制定了“第2部分：通用脉冲发生器或电极的临床试验报告

(1505841 2-20xx)。另外在工心脏瓣噗、人工血管、人工关节的标准中电对临束试验有详细要求。 我国的行业标准YY／T 0297等同采用国际标准ISO 14155-20xx。由于lSO 14155旨在用于世界范围内医疗器械临床试验，用以满足不同国家、地区以及国际管理法规中的技术层面的基本要求．而日前不同国家和地区的法律法规还存在很大差异，因此ISO 14155中不包括法律法规性的要求．相应的YY／T 0297也是如此。因此要 面深刻地了解我国的医疗器械临床试验情况．还应该深入学习和贯彻我国的《临床试验管理规定》。

1概述

医疗器械临床试验，是指获得医疗器械临床试验资格的医疗机构对申请注册的医疗器械正常临床使用条件下的安全性和有效性按照规定进行试用或验证的过程， 目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性 分为医疗器械临床试用和医疗器械临床验证。

医疗器械临床试用是指通过临床使用来验证该医疗器械理论原理、基本结构、性能等要素能否保证安全有效性。医疗器械临床试用的范围：市场上尚未出现过安全性和有效性有待确认的医疗器械。临床试验方案应当证明受试产品的理论原理、基本结构、’性能等要素的基本情况以及受试产品的安全有效性。医疗器械临床验证是指通过临床使用来验证该医疗器械与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性相同， 是否具有安全性和有效性。医疗器械临床验证的范围： 同类产品已上市，其安全性 有效性需要进一步确认的医疗器械。例如，新开发的人工晶体， 人工心脏瓣等。临床验证方案应当证明受试产品与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同．是否具有同样的安全性和有效性。

2临床试验方案设计的原则或特点

由于医疗器械种类繁多．使用方式千差万别，其风险程度也不一样， 因此任设计医疗器械试验方案时．其运用医学统计学原理基本是相同的，但是具体方案上会有很大区别。综合现有标准和文献，在设计医疗器械临床试验方案时，我们应考虑以下原则或特点。

(1)在研制产品标准时，就应考虑制定其临床试验要求：医疗器械的使用范围很广，医疗器械种类差别很大有光机电类医疗器械，材料类医疗器械，诊断试剂类医疗器械。就材料类医疗器械来说，有长期植人体内的器械，也有介入或暂短与人体接触的器械，因此其临床试验方案会有很大差别，需要根据情况单独设计。我们可按照ISO的产品标准制定原则，对于介入或植 入体内或风险大的器械，应由生产企业、临床医生和统计学专家共同研究制定相应的临床试验方

案，并写入标准内。

(2)医疗器械临床试验的对照：在药品临床试验中，一般采用双盲法来进行对照试验，用以确定疗效。但由于医疗器械一般是对损害的组织或器官进行修复或置换，因此无法采用双盲法，而是采用对照试验。对照试验往往是在不同患者身上进行，是与当前临床上已公认或确认的治疗方法进行对比，以确定新医疗器械的疗效。这样，在试验方案设计时，一定要考虑个体 差异，结果要进行统计学处理。

(3)全新医疗器械试验方案：对于一种无同类医疗器械，设计和用途全新的医疗器械，在其临床试验方案设计时一般要求较严格，特别要分析使用该器械的利弊关系，其疗效要优于通用的治疗方法。例如研究冠脉支架时，应将冠脉支架介入治疗和冠脉搭桥手术进行对比，或者和已上市的冠脉支架进行对比。

(4)有同类产品，材质或结构发生变化的医疗器械临床试验方案：如果已有一种或一类医疗器械产品可以治疗某种疾病，并取得了较好疗效， 现要对这种或这类医疗器械进行改进，并在材质或结构上发生大的变化，这时在临床研究方案设计时会要求更加严格。例如人工晶体，在上世纪xx年代已开发出聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)人工晶体，并成功地应用于治疗白内障患者；而在上世纪xx年代进一步研发聚丙烯酸酯类软性人工晶体时，在其临床试验方案中要求做390例临床，随访至少一年，并要求其评价指标不低于PMMA人工晶体(ISO11929．7—20xx)。再如人工关节，若要采用新的材料制备人工髋关节或膝关节，要对这种材料制备的人工关节进行不少于500例临床，并随访至少五年，才能最后决定是否符合要求(ISO21534·20xx)。

(5)有同类产品，只进行形状设计或材质表面少量变化的医疗器械或仿制的医疗器械临床试验方案：对于已有的一种或一类医疗器械产品已在临床应用，并取得了较好疗效，若对材质和结构不做变化， 只在形状设计和质材表面有一定变化时，其临床试验方案相对较松，其临床例数和随访时间可根据具体情况进行适当降低。例如在涤纶人工血管内表面进行涂层，其临床

例数要求不变，随访时间可由一年降为半年。对于一般仿制的医疗器械，在其临床试验方案中，临床例数和随诊时间也会视具体情况而适当降低。

3临床试验方案中统计学的应用

医疗器械临床试验的主要目标是寻找是否存在其风险／效益比可接受的、使用安全有效的器械，同时还要确定该器械可能受益的特定人群及使用适应症(美国食品药品监督管理局定义)。一个好的医疗器械临床试验应能够提供医疗器械最客观的安全性和有效性评价。因此，医疗器械临床试验设计必须应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排，并最大限度地控制试验误差，提高试验质量，并对试验结果进行科学合理的分析，在保证试验结果科学、准确、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。因此，生物统计学原则应贯穿在医疗器械临床试验的全过程(包括研究方案设计、试验实施、数据管理及数据统计分析)中。应由具有生物统计学资质的、专业的生物统计学人员，采用国内外公认的标准统计分析方法和统计分析软件对医疗器械临床试验中数据进行统计分析。

首先，应有一个详尽的临床试验研究方案，在每一个临床试验中，与该临床研究有关的所有设计、实施及拟采用的统计分析方法等细节均应在试验开始前的临床试验方案中予以明确说明。在该研究方案得到伦理委员会批准后，即进入具体实施阶段。为了保证数据的可溯源性，对每一

临床试验的所有受试者，均应建立原始观察记录(病历)和一式三联、无碳复写的病例报告表(Case Report Form，CRF)。在试验实施过程中，研究者(Investigator)要及时、准确、无误、完整、清晰地将试验数据载入病例报告表中。为了保证临床试验的质量，监查员(Monitor)要对临床试验的全过程进行监控。数据管理员应根据病例报告表和统计分析计划书要求建立数据库，并保证数据库运行的正确性。统计分析人员应根据研究方案和病例报告表，撰写统计分析计划书。所有统计分析应建立在正确、完整的数据基础上，并采用国内外公认的标准统计分析方法和统计分析软件。最后，生物统计学专业人员根据统计结果写出统计分析报告，提供给主要研究者作为撰写临床试验总结报告的依据。临床试验过程中的所有文件均应妥善保存以备核查。

4举例

我国的((医疗器械临床管理规定》目前仍然在不断修正和改进，为了使大家更好的理解医疗器械临床试验方案的设计和要求， 我们特将人工心脏瓣膜和人工血管标准中有关临床试验部分列出。(一)人工心脏瓣膜标准(ISO584~1996)临床试验部分．

9临床评价(见A-4原理)

9．1原理

在正常使用条件下为获得有关人工心脏瓣膜安全性和有效性的数据，副作用和相关的植入风险，应进行临床评价。

9．2原则

对于新型瓣膜，应进行临床评价。对改进型瓣膜，应考虑是否进行临床评价；不论是否进行评价都应说明原理并备案。对不符合本节规定的任何情况都应说明原理。临床研究应根据IS014155进行。

9．3机构数量

临床评价机构应不少于5个。每个机构用于植入的一种类型人工心脏瓣膜数量应不少于20个。

注：每种类型(例如，主动脉瓣，二尖瓣)应尽可能选取不同组织环面直径大小的心瓣。 94病人数量

进行单独的主动脉人工心脏瓣膜或二尖瓣人工心脏瓣膜评价的病人至少分别达到150例，如果某种人工心脏瓣膜只用在一个部位，则在此位置进行评价的人工心脏瓣膜应不少于150例。 注：“单独的”指每个接受者只植入一种人工心脏瓣膜。

9．5研究时间

从植入最后一个人工心脏瓣膜开始至少持续一年时间。

9．6临床数据要求

9．6．1原则

参考9-3的规定， 按照9．6．2和9．6．5的规定， 应报告所有接受人工心脏瓣膜病人的临床数据。对于只进行手术和术后评价、血液研究和血液动力学评价的，参与评价的机构应使用相同的试验方法和方案。

9．6．2确认资料

下列确认资料应收集：

(a)病人性别，出生日期和种族(随意)；

(b)研究者姓名：

(c)研究机构名称。

9．6-3手术前资料

下列手术前资料应收集：

(a)诊断和并发疾病；

(b)纽约心脏协会心功能分级；

(c)以前做过心血管手术：

(d)血液动力学评价(有创性的和／或无创性的)；

(e)血液研究，包括凝血试验和溶血试验；

(f)身表面积。

9．6．4手术资料

下列手术数据应收集：

(a)诊断；

(b)手术操作；

(C)手术时间；

(d)瓣膜型号，类型，尺寸和序列号；

(e)瓣膜组织环直径；

(f)缝合方法；

(g)人工心瓣在组织环上的位置(例如，环上的，环下的）

(h)心脏瓣膜瓣叶取向；

(i)并发症，包括手术死亡。

9．6．5随访资料

人工心脏瓣膜植入3个月应收集相应的数据，除了9．6，5C中规定的项目外，每年进行评价研究(见9．5)。注：在植后的早些年，可能不产生结构退化和功

能障碍；所以推荐每年或两年一次收集长期资料。下列随访资料应收集：

(a)资料和收集方法(例如，电话，信件或随访)；

(b)纽约心脏协会心功能分级；

(c)用多谱勒超声心动扫描仪评价血液动力学(见A．5原理)或其它有效方法评价； (d)血液研究，包括凝血试验和溶血试验；

(e)开始时使用抗凝剂和终止使用抗凝剂和／或抗血小板治疗情况(应说明治疗类型)； (f)全身性血栓和心瓣血栓性功能障碍发生率；

(g)并发症，包括植入人工心脏瓣膜心内膜炎，结构退化，非结构性功能障碍，瓣周漏和溶血，心内血栓，与抗凝剂有关的大出血，全身性血栓，血栓性心瓣功能障碍；

(h)如果进行心电图检查，胸透和使用心导管检查应书面报告；

(i)再手术报告：

(j)如果可能取出植入物分析；

(k)死亡日期和原因；

(1)如可能提供尸检报告。

9．7临床评价报告(见A．6原理)

9．7．1原则

按9．6规定收集的数据应列表并应包括下列内容：

(a)研究者的姓名和单位；

(b)病人分析包括年龄，性别和种族(随选)；

(c)术前和术后比较；

(d)术前心瓣和相关疾病的诊断，术中诊断，手术过程

包括缝合技术，手术并发症；

(e)人工心脏瓣膜组织环直径，尺寸，型号，类型；

(f)植入后的月数和随访形式；

(g)血液动力学评价结果(见9．6．5C)；

(h)血液研究和治疗结果(见(9．6．5D和9．6．5E)；

(i)并发症分析(见9，6，41)；

(j)再手术报告的分析，取出植入物的结果，死亡日期和原因，尸检报告；

9．7．2方法

报告的方法应符合“心瓣手术后的发病率和死亡

率报告指南” 的规定并应包括下列内容：

(a)用统计方法分析成活率和无并发症率；

(b)用适当的分析方法分析所有死亡数和并发症数，并说明所用分析方法的原理；

(C)结果依照下列要求列出：

① 所有成活数；

② 没有并发症的成活数；

③ 成活并没有特殊的并发症，包括但不局限于瓣叶血栓，全身性栓塞，与抗凝有关的 出血，人工心脏瓣膜心内膜炎，心脏瓣膜结构性退化，非结构性功能障

碍和再手术。

(二)人工血管标准(ISO7198—1998)临床试验部分：

6．2临床评价

临床评价是指人工血管在临床应用后，对其安全性和有效性进行的短期(少于1年)评价。本测试并不能说明人工血管的长期品质变化。应该根据ISO14155或其它等效标准的原理，在产 品推向市场前，对每种新型人工血管或在临床上有新应用的人工血管进行调查。当其性能均可以满足本标准4、5及6．1项规定时，才能进行临床试验。

注1：在实际上用于直腹主动脉的人工血管，在临床试验时，可植入胸主动脉的位置。 临床评价机构应不少于3个。每个机构用于植入的同一种类型人工血管数量应不少于10个。对同一型号的人工血管来讲，在临床试验上选用的试验样品应包括直径最小的血管以及在实际应用中使用最广泛的尺寸的血管(参照注)。对不经常使用的人工血管来讲，临床评价的病例

数可以适当减少，但临床评价机构应不少于3个。而且还需提供选取的病例数的合理性分析。 注2：当一个已经推上市场的人工血管开发出新的规格时，即使它仍然用于人体相同的部位，但还必须进行进一步临床评价。

注3：对混合型人工血管而言，当其由一可吸收的生物材料层和一通用材料(如编织物、机织物等)基底层组成时，其同一型号的人工血管中直径最小的血管可不用选人临床评价试验中，而以相同直径的基底层材料组成的人工血管代替。每例病人的临床试验需不少于12个月。在试验过程中，如果某个病人的血管性能有下降，本动物并不需要被排除出试验组，依然可以用于评价血管的功能。

标准检测

所有试验组及对照组病例，包括最终分析时没有计入的病例，均需记录并报告。 注4：建议临床试验至少维持24个月。

注5：当将一可吸收的生物材料组分加入到一市场上已应用的人工血管中制成一种新的混合型人工血管时，或者一市场上已应用的人工血管的基底层有变化时，建议进一步的临床试验应为6个月。

临床试验应提供关于人工血管的安全性和有效性的客观数据。所有数据的收集和分析，必须采用现今被广泛应用的数理统计方法。必须提供试验组、测试方法、所采用统计分析方法的合理性证明。根据9．2的规定，收集、分析并记录人工血管临床试验的数据，也可采用由制造商提供的有效的替代试验方法。临床评价试验设计必须经过合理性分析，包括试验数量、试验协议、测试方法及数据分析、统计方法等。应对其充分的考虑。