对乙酰氨基酚分散片的制备及质量检查

【摘 要】

目的：考察制备对乙酰氨基酚分散片的最佳处方及工艺并进行药物质量检查。

方法：通过单因素实验筛选对乙酰氨基酚最佳崩解剂，然后通过正交试验得到涉及黏合剂用量，崩解剂用量和加入方法的最佳制备工艺。

结果：最优崩解剂为交联羧甲纤维素钠（CCNa）,用量7%，采用内外加法；黏合剂为PVP，用量2%；硬度控制在2kg左右。

结论：用本法制备对乙酰氨基酚分散片可操作性强，但多数质量检查不符合要求。

【关键词】对乙酰氨基酚；分散片；正交试验

【前言】分散片指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。 分散片可以迅速释放药物从而提高药物的生物利用度，另外它具有易生产、便携等特点。一般需要对分散片进行崩解时限，混悬性或分散均匀度和溶出度的检查。国内外广泛用于分散片中的崩解剂主要有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲纤维素钠(CCNa)、低取代羧丙纤维素(L-HPC)等。分散片质量检查的项目是：崩解时限、溶出度检查、分散均匀性检查等。

对乙酰氨基酚(Acetaminophen)又名扑热息痛(paracetamolum APAP)，属苯胺类解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，适于对阿司匹林过敏的患者。对乙酰氨基酚目前已有片剂(胶囊型)、注射剂、胶囊、咀嚼片、混悬液、滴剂等多种剂型，其中片剂胶、囊剂为常用。由于该药物在水中溶解度较小且在水溶液存在稳定性问题,同时该药物吸收血药达峰时为10——60min。由对硝基酚钠经还原成对氨基酚，再酰化制得。本论文研究的对乙酰氨基酚分散片可以满足一些特殊用药需求，并为工业生产提供一定理论依据。

一 仪器与试药

1仪器：

乳钵，托盘天平，片剂四用检测仪；尼龙筛（16目），单冲压片机，RCZ-8A智能溶出仪，WFZ UV-2000紫外分光光度计，FT-2000A脆碎度检查仪，LB-2B崩解时限测定仪，LIBROR-1600TP分析天平，101-4AB电热鼓风干燥箱。

2试药：

对乙酰氨基酚原料药，可压性淀粉，硫脲，硬脂酸镁，羧甲基淀粉钠（CMS-Na），交联聚吡咯烷酮（PVPP），低取代羟丙级纤维素（L-HPC），交联羧甲基纤维素钠

（CCNa），聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。

二 方法与结果

1 .药物处方设计

根据文献选用以下处方：

对乙酰氨基酚 5.0g 待筛选崩解剂 适量 15% PVP醇溶液 9ml 微晶纤维素 13.2g 硬脂酸镁 0.22g

硫脲 适量（0.1%）

制成50片

2 .制片方法

采用湿法制粒。将研碎的主药、与稀释剂、崩解剂（若为内外加法加入一半）混匀，混入粘合剂（若为内外加法加入崩解剂另一半）制成软材后过16目尼龙筛。于50-60℃干燥约30min后整粒后于硬脂酸镁混合均匀，压片。

（1）崩解剂筛选

以崩解时限为指标筛选崩解剂，根据文献[5]备选CMS-Na，PVPP，L-HPC，CCNa做崩解剂分别制片，用量为1.1g。根据中国药典做崩解时限试验结果记入表1。

表1 对乙酰氨基酚分散片中崩解剂筛选结果

编号 1 2 3 4

CMS-Na（g） PVPP（g） L-HPC（g） CCNa（g） 分散均匀性 1.1

1.1

1.1

1.1

合格 合格 合格 合格

崩解时限（s） 20.0 50.0 48.3 18.0

由结果可知CCNa为最优崩解剂。

（2）制备工艺的优化

根据文献考察崩解剂用量和加入方式，黏合剂和崩解剂用量对制备工艺的影响。按照表2中三因素三水平进行正交设计。以崩解时限作为衡量标准，结果如

表3。

表2 对乙酰氨基酚分散片处方优化因素水平表

1 2 3

崩解剂用量（Ai,%） 黏合剂用量（Bi,%） 崩解剂加入方式（Ci）

3 5 7

1 3 5

内加法（C1） 内、外加法（C2） 外加法（C3）

表3 实验结果的直观分析

编号

崩解剂用量

（A）

1 2 3 4 5 6 7 8 9 K1 K2 K3 R

A1 A1 A1 A2 A2 A2 A3 A3 A3 58.29 49.55 66.62 17.07

黏合剂用量

（B） B1 B2 B3 B1 B2 B3 B1 B2 B3 49.13 57.95 68.01 18.88

崩解剂加入方式

（C）

C1 C2 C3 C2 C3 C1 C3 C1 C2 62.61 45.99 66.49 20.5

崩解时限 （min） 9.13 23.54 26.25 10.00 10.24 29.31 30.00 24.17 12.45

结果表明A2B1C2为最优工艺。因此采用制备成品。

3 .成品制备及质量检验

按照下面处方制备成品，对其进行质量检验。检查的项目包括硬度，分散均匀度，脆碎度，崩解时限与溶出度。

（1）经优化的分散片处方

对乙酰氨基酚 5.0

交联羧甲基纤维素纳 1.1g

聚乙烯吡咯烷酮 0.7g

微晶纤维素 15.5g

硫脲 0.02g(随黏合剂加入)

硬脂酸镁 0.2g

制成50片

（2）外观

取压好的分散片，用吹风机吹去粉末，观察其外观：完整光洁，色泽均匀，边缘整齐。

（3）硬度

用四用仪测定，结果为66N，硬度合格。

（4）分散均匀度

取分散片置250ml 锥形瓶中，加20℃±1℃的水100ml，振摇3 分钟，应全部崩解并通过二号筛。结果证明符合标准。

（5）脆碎度

将20片分散片用吹风机吹去粉末，用分析天平精密称重9.34g，置于脆碎度检查仪圆筒中，转4min（25r/min），分散片出现发生碎裂称重9.31g，减失重量=（9.34－9.31）÷9.34×100%=0.32%，故脆碎度合格。

（6）崩解时限

取分散片置崩解时限测定仪中，开动仪器测定分散片的崩解时限，之全部崩解过筛，记录时间超过12.32秒完全崩解，故崩解度合格。

（7）溶出度

取分散片20片，用分析天平精密称定，计算平均片重。将20片分散片置于研钵中研细，精密称取相当于平均片重的片粉置于1000ml容量瓶中，加0.1mol/l HCL溶液适量，振摇溶解，定容至1000ml，摇匀，取5ml过滤，初滤液弃去，

取续滤液1.5ml置于25ml容量瓶中，用0.4g/lNaOH溶液定容，摇匀，以溶剂做参比，用紫外分光光度计在257nm处测吸收度。

量取1000ml 0.1mol/l HCL溶液放入介质杯中，取6片分散片精密称定，分别投入六个转篮中，计时30min，分别取样5ml过滤，初滤液弃去，取续滤液1.5ml置于25ml容量瓶中，用0.4g/lNaOH溶液定容，摇匀，以溶剂做参比，用紫外分光光度计在257nm处测吸收度。结果见表5。

计算公式:溶出量%=[(A/W)/(A*/W平均)]×100%

表4溶出度测试结果

编号 对照 1 2 3 4 5 6

W（g） 0.46558 0.46616 0.45974 —— —— 0.45938 0.47376

A 0.413 0.432 0.393 —— —— 0.423 0.408

溶出度（%）

100 104.73 93.96 —— —— 101.06 100.53

实验结果 — 合格 合格 —— —— 合格 合格

平均溶出量=（104.73%+96.93%+101.06%+100.53%）/4=100.07%

药典中规定对乙酰氨基酚分散片剂的溶出度检查规定为30min内药物溶出限度为标示量的80%，实验中测得的平均溶出量为100.07%,，故对乙酰氨基酚分散片剂的溶出度检查合格。

4.讨论

实验本应由一人独立完成，但是由于各方面原因，实际需要大家配合完成。在这个过程中，每一个人对软材湿度，粒度大小，压片的硬度以及振摇的力度与速度等的判断与把握均不同，从而造成系统误差。该实验从崩解剂的选择、处方的优化、质量检查等多方面对对乙酰氨基酚片剂的制备进行优化，最终选择出最优方案制备出分散片的分散均匀性、硬度、脆碎度、外观均较好。

正交实验设计中有两组实验失败没有得到实验结果，所以正交试验所得到的结论不太准确。是由于人员操作不当，没有得到实验结果。另外也可能是所取的

片剂不合格，过滤时滤膜安装不紧密或有破损直接导致实验的失败。

5.结论

通过单因素实验选出CCNa为最佳崩解剂；通过正交实验筛选出最佳制备工艺为崩解剂用量5%，黏合剂用量1%，崩解剂宜用内外加法加入；且质量检查项目基本符合药典标准。

参考文献

[1]崔福德，药剂学[M]，第六版，2008.

[2]郑虎，药物化学[M]，第六版，2009.

[3]王玉玲，分散片中的崩解剂[J].食品与药品，2005,7(3A).

[4]陆锦芳，戴叶军，刘晓华，等，对乙酰氨基酚分散片的研制[J]．上海医科大学学报，1999，26(1).

[5]姚新成,杨矿,王晓风,等,用析因实验考察对乙酰氨基酚分散片的处方[J].石河子大学学报(自然科学版)2007,25(1):72-74.

[6]凌春生，药剂学实验讲义[M]，2007.12.

[7]姚新成,许玉华,韩汝春,李静。对乙酰氨基酚分散片的处方考察。石河子大学药学院，2007,684-686.

[8]中国药典委员会，中华人民共和国药典20xx年版[M]，2010.

 

第二篇：对乙酰氨基酚分散片的制备及质量检查论文

河南大学 药学院 2008级药剂学实验报告

对乙酰氨基酚分散片的制备及质量检查

论文作者姓名： 杨宪文

作 者 学 号： ********

所 在 学 院： 药学院

所 学 专 业： 药物制剂

指 导 老 师： 程铁峰

20xx年 06月06日

河南大学 药学院 2008级药剂学实验报告

对乙酰氨基酚分散片的制备及质量检查

杨宪文

（河南大学药学院，河南，开封，475004）

【摘 要】 目的：考察制备对乙酰氨基酚分散片的最佳处方及工艺并进行药物质量检查。方法：通过单因素实验筛选对乙酰氨基酚最佳崩解剂，然后通过正交试验得到涉及黏合剂用量，崩解剂用量和加入方法的最佳制备工艺。结果：最优崩解剂为交联聚维酮（PVPP）,用量7%，采用内外加法；黏合剂为PVP，用量2%；硬度控制在2kg左右。结论：用本法制备对乙酰氨基酚分散片可操作性强，但多数质量检查不符合要求。

【关键词】对乙酰氨基酚；分散片；正交试验

Preparation and Quality Examination of Acetaminophen Dispersible

Tablets

YANG Xian-wen

（Pharmaceutical College of Henan University, Kaifeng, Henan 475004,China）

【Abstract】 Object: To determine the optimum prescription and preparation process of Acetaminophen dispersible tablets. Methods: Optimum disintegrating agent is determined by single experiment. Optimum preparation process mainly concerning dosage of adhesive and, dosage and adding method of disintegrating agent is optimized by orthogonal experimental design. Results: The optimum disintegrant is PPVP, dosage of which is 7%, using inside-outside method; adhesive is PVP,dosage of which is 2%; hardness is controlled around 2kg. Conclusions: This method has the advantages of applicability, but cannot meet most quality demands.

【Key words:】Acetaminophen; dispersible tablets; orthogonal experimental design

分散片指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂（在21℃±1℃下水中3分钟即可崩解分散，并通过180μm孔径的筛网）。[1]分散片可以迅速释放药物从而提高药物的生物利用度，另外它具有易生产、便携等特点。一般需要对分散片进行崩解时限，混悬性或分散均匀度和溶出度的检查。国内外广泛用于分散片中的崩解剂主要有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲纤维素钠(CMC-Na)、低取代羧丙纤维素(L-HPC)等。分散片质量检查的项目是：崩解时限、溶出度检查、分散均匀性检查等。

对乙酰氨基酚(Acetaminophen)又名扑热息痛(paracetamolum APAP)，属苯胺类解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，适于对阿司匹林过敏的患者。对乙酰氨基酚目前已有片剂(胶囊型)、注射剂、胶囊、咀嚼片、混悬液、滴剂等多种剂型，其中片剂胶、囊剂为常用[2]。由于该药物在水中

河南大学 药学院 2008级药剂学实验报告

溶解度较小且在水溶液存在稳定性问题,同时该药物吸收血药达峰时为10——60min。由对硝基酚钠经还原成对氨基酚，再酰化制得。本论文研究的对乙酰氨基酚分散片可以满足一些特殊用药需求，并为工业生产提供一定理论依据。

1 仪器与试药

1．1仪器：

乳钵，托盘天平，片剂四用检测仪；尼龙筛（十六目），单冲压片机，RCZ-8A智能溶出仪（天津大学精密仪器厂），WFZ UV-2000紫外分光光度计（龙尼柯上海仪器有限公司），FT-2000A脆碎度检查仪（天津大学无线电厂），LB-2B崩解时限测定仪（上海黄海药检仪器厂），LIBROR-1600TP分析天平，101-4AB电热鼓风干燥箱（北京中兴伟业仪器有限公司）。

1.2试药：

对乙酰氨基酚原料药，可压性淀粉，硫脲，硬脂酸镁，羧甲基淀粉钠（CMS-Na），交联聚吡咯烷酮（PVPP），低取代羟丙级纤维素（L-HPC），交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na），聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。

2 方法与结果

2.1 处方与工艺

2.1.1 药物处方设计

根据文献[3][4]选用以下处方：

对乙酰氨基酚 5.0g

待筛选崩解剂 适量

15% PVP醇溶液 2ml

可压性淀粉 13.2g

硬脂酸镁 适量（0.5%）

硫脲 适量（0.1%）

制成50片

注释：固定主药用量60%，稀释剂用量34%，崩解剂用量为3%，15%PVP醇溶液用量5ml，硬脂酸镁用量0.5%，硫脲用量0.1%事先加在粘合剂中，片重固定为0.4g，制成50片。

河南大学 药学院 2008级药剂学实验报告

2.1.2 制片方法

采用湿法制粒。将研碎的主药、与稀释剂、崩解剂（若为内外加法加入一半）混匀，混入粘合剂（若为内外加法加入崩解剂另一半）制成软材后过16目尼龙筛。于50-60℃干燥约 40min后整粒后于硬脂酸镁混合均匀，压片。控制片重0.4g,硬度控制5——7kg。

2.2崩解剂筛选

以崩解时限为指标筛选崩解剂，根据文献[5]备选CMS-Na，PVPP，L-HPC，CMC-Na做崩解剂分别制片，用量为0.6g。根据中国药典做崩解时限试验结果记入表1。

表1 对乙酰氨基酚分散片中崩解剂筛选结果

编号 1 2 3 4

CMS-Na（g） PVPP（g） L-HPC（g） CMC-Na（g） 分散均匀性 0.6

0.6

0.6

0.6

合格 合格 合格 合格

崩解时限（s） 282 173 212 190

由结果可知PVPP为最优崩解剂，因此选用它做接下来的工艺优化。

2.3制备工艺的优化

根据文献[5][6]考察崩解剂用量和加入方式，黏合剂用量对制备工艺的影响。按照表2中三因素三水平采用L9（34）进行正交设计。以崩解时限作为衡量标准，结果如表3以及表4。

表2 对乙酰氨基酚分散片处方优化因素水平表

1 2 3

崩解剂用量（Ai,%） 黏合剂用量（Bi,%） 崩解剂加入方式（Ci）

3 5 7

1 3 5

内加法（C1） 内、外加法（C2） 外加法（C3）

表3 实验结果的直观分析

编号

崩解剂用量

黏合剂用量

崩解剂加入方式

崩解时限

河南大学 药学院 2008级药剂学实验报告（A）

1 2 3 4 5 6 7 8 9 K1 K2 K3 R

A1 A1 A1 A2 A2 A2 A3 A3 A3 2.900 3.000 2.500 0.500

（B） B1 B2 B3 B1 B2 B3 B1 B2 B3 2.167 3.333 2.900 1.166

表4 实验结果的方差分析

因素 崩解剂用量 黏合剂用量 崩解剂加入方式

误差

偏差平方和

0.420 2.087 1.887 4.39

自由度

2 2 2 6

F比 0.287 1.425 1.288

（min） 3.5 2.5 2.7 1.0 5.0 3.0 2.0 2.5 3.0

（C）

C1 C2 C3 C2 C3 C1 C3 C1 C2 3.000 2.167 3.233 1.066

F临界值

5.140 5.140 5.140

显著性

无 无 无

结果表明A3B1C2为最优工艺。因此采用制备成品。

河南大学 药学院 2008级药剂学实验报告

2.4 成品制备及质量检验

按照下面处方制备成品，对其进行质量检验[7]。检查的项目包括硬度，分散均匀度，脆碎度，崩解时限与溶出度。

2.4.1经优化的分散片处方

对乙酰氨基酚 5.0g

交联聚吡咯烷酮 1.4g

聚乙烯吡咯烷酮 0.2g(2ml)

可压性淀粉 13.2g

硫脲 0.02g(随黏合剂加入)

硬脂酸镁 0.2g

制成50片

2.4.2外观

取压好的分散片，用吹风机吹去粉末，观察其外观：完整光洁，色泽均匀，边缘整齐。

2.4.3硬度

用四用仪测定，结果从7kg到8kg不等，硬度合格。

2.4.4分散均匀度

取分散片置250ml 锥形瓶中，加20℃±1℃的水100ml，振摇3 分钟，应全部崩解并通过二号筛。结果证明符合标准。

2.4.5脆碎度

将16片分散片用吹风机吹去粉末，用分析天平精密称重6.87g，置于脆碎度检查仪圆筒中，转4min（25r/min），分散片出现发生碎裂称重6.86g，减失重量=（6.87g－6.86g）÷6.87×100%=0.15%，故脆碎度合格。

2.4.6崩解时限

取分散片置崩解时限测定仪中，开动仪器测定分散片的崩解时限，之全部崩解过筛，记录时间超过4分28秒完全崩解，故崩解度不合格。

2.4.7溶出度

取分散片20片，用分析天平精密称定，计算平均片重。将20片分散片置于研钵中研细，精密称取相当于平均片重的片粉置于1000ml容量瓶中，加0.1mol/l HCL溶液适量，振摇溶解，定容至1000ml，摇匀，取5ml过滤，初滤液弃去，

河南大学 药学院 2008级药剂学实验报告

取续滤液1.5ml置于25ml容量瓶中，用0.4g/lNaOH溶液定容，摇匀，以溶剂做参比，用紫外分光光度计在257nm处测吸收度。

量取1000ml 0.1mol/l HCL溶液放入介质杯中，取6片分散片精密称定，分别投入六个转篮中，计时30min，分别取样5ml过滤，初滤液弃去，取续滤液1.5ml置于25ml容量瓶中，用0.4g/lNaOH溶液定容，摇匀，以溶剂做参比，用紫外分光光度计在257nm处测吸收度。结果见表5。

计算公式:溶出量%=[(A/W)/(A*/W平均)]×100%

表5 溶出度测试结果

编号 对照 1 2 3 4 5 6

W（g） 0.4567 0.4450 0.4499 0.4626 0.4539 0.4369 0.4455

A 0.456 0.472 0.503 0.487 0.459 0.430 0.441

溶出度（%）

100 106.23 111.97 105.43 101.28 98.57 99.14

实验结果 — 合格 合格 合格 合格 合格 合格

平均溶出量%=（106.23%+111.97%+105.43%+101.28%+98.57%+99.14%）/6=103.77%

3 讨论

3.1

实验本应由一人独立完成，但是由于各方面原因，实际需要大家配合完成。在这个过程中，每一个人对软材湿度，粒度大小，压片的硬度以及振摇的力度与速度等的判断与把握均不同，从而造成系统误差。

3.2 关于正交结果

正交实验设计不全面不充分：本实验中正交实验确定影响因素较少，只做了单因素崩解剂筛选，单因素实验对于相关因素筛选不够全面充分，故对于实验结果的影响性不够显著，而且最后实验设置的因素水平差距未拉开，使结果变化不大。

3.3 关于质量检查

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3.3.1崩解时间不合格原因讨论：

1.）粘合剂的粘性太强或用量太多，致使压片后形成的固体桥难以被溶解，而使崩解不合格。在实际生产中粘合剂的制备工艺多是定性的予以描述，因此操作人员的不同、所用物料的不同等均可造成粘合剂粘性的差异和用量的差异，而致使压出的片剂崩解不合格。2.）制软材时搅拌时间过长或搅拌机速度过高，会造成所制颗粒的硬度过硬过粗，从而降低了颗粒内的孔隙率使水难以透入，造成崩解不合格；同样制湿粒的过程也可视为一个软材再搅拌过程，它也会使所制颗粒过硬过粗。3.）总混时间不适宜：总混时间不足，可使疏水性的润滑剂分布、包裹不均匀，包裹润滑剂较多的颗粒由于疏水性增强而在压成片子后崩解不合格。4.）压片机压力太大，使压出片剂过于坚硬，减少了片剂内部的孔隙率和片子的表面积，从而使水分不易透入片子内部，使片剂的崩解不合格。

3.3.2 溶出度结果讨论：

溶出度数据之所以较大，是因为仪器操作失误：溶出时间未设定。属于操作人员操作不合理的问题。

其他项目检测正常无误，不做讨论。

4 结论

通过单因素实验选出PVPP为最佳崩解剂；通过正交实验筛选出最佳制备工艺为崩解剂用量7%，黏合剂用量1%，崩解剂宜用内外加法加入；且质量检查项目基本符合药典标准。

参考文献

[1]崔福德，药剂学[M]，第六版，2008.

[2]郑虎，药物化学[M]，第六版，2009.

[3]王玉玲，分散片中的崩解剂[J].食品与药品，2005,7(3A).

[4]陆锦芳，戴叶军，刘晓华，等，对乙酰氨基酚分散片的研制[J]．上海医科大学学报，1999，26(1).

[5]姚新成,杨矿,王晓风,等,用析因实验考察对乙酰氨基酚分散片的处方[J].石河子大学学报(自然科学版)2007,25(1):72-74.

[6]凌春生，药剂学实验讲义[M]，2007.12.

[7]姚新成,许玉华,韩汝春,李静。对乙酰氨基酚分散片的处方考察。石河子大学药学院，2007,684-686.

[8]中国药典委员会，中华人民共和国药典20xx年版[M]，2010.